CHƯƠNG 1: CƠ SỞ LÝ THUYẾT 1. THUỐC VÀ QUY TRÌNH PHÁT TRIỂN THUỐC 1. Quy trình phát triển thuốc (Drug development process) Nghiên cứu chế tạo thuốc (Drug discovery) là một quá trình nhằm xác định một phân tử tổng hợp nhỏ hoặc một phân tử sinh học lớn để đánh giá toàn diện xem đó có phải là một ứng cử viên thuốc tiềm năng hay không. Quy trình nghiên cứu chế tạo thuốc hiện đại bao gồm việc nhận dạng căn bệnh cần điều trị và nhu cầu y tế chưa được đáp ứng của nó, lựa chọn các phân tử mục tiêu có thể tạo thành thuốc và xác nhận nó, phát triển thử nghiệm trong phòng thí nghiệm nghiệm, phát triển các hợp chất trong ống nghiệm để thể hiện khả năng và tính hiệu quả trong các mô hình sinh học.
Sau đó, các hợp chất được tối ưu hóa hơn nữa để cải thiện hiệu quả và dược động học của chúng trước khi chúng tiến tới phát triển thuốc. [17] Quá trình phát triển thuốc (Drug development) có thể được tách biệt thành các giai đoạn phát triển tiền lâm sàng và lâm sàng. Trong quá trình phát triển tiền lâm sàng, các nghiên cứu dược lý học về độc tính và an toàn của ứng viên thuốc được thực hiện để thiết lập nồng độ an toàn tối đa ở động vật và xác định khả năng tác dụng phụ của thuốc đang phát triển. Ngoài ra, các nghiên cứu được thực hiện để hoàn thiện các quy trình hiệu quả về chi phí cần thiết để sản xuất thuốc cũng như quyết định công thức tốt nhất của nó.
Nếu ứng cử viên thuốc thể hiện đủ hiệu quả và an toàn trong đánh giá tiền lâm sàng, thì cơ quan quản lý dược phẩm sẽ xin phép để bắt đầu phát triển lâm sàng trong đó tính an toàn và hiệu quả của thuốc được đánh giá trong các nghiên cứu thí điểm và then chốt. [17] 12 Nghiên cứu tiền lâm sàng Giai đoạn thử nghiệm lâm sàng GĐ1: Xác định GĐ2: Xác định GĐ3: Chứng minh tính ưu việt của GĐ4: Kiểm soát sau khi đưa mức độ an toàn mức độ hiệu quả thuốc so với các phương pháp cơ bản vào sử dụng Hình 1.1 – Quy trình nghiên cứu thuốc [02] Việc khám phá và phát triển các loại thuốc cải tiến đòi hỏi nhiều thời gian và chi phí và hiện tại khoảng 12 năm và trung bình cần 1,8 tỷ đô la để tung ra một loại thuốc mới. [17] Quá trình phát triển thuốc ở giai đoạn lâm sàng chia ra thành bốn giai đoạn như bảng 1.1 sau: Giai đoạn Mục đích Quy mô Thời gian Giai đoạn I: Xác Kiểm tra tính an toàn của 20-80 người Vài tuần định mức độ an thuốc trên những người khỏe mạnh toàn khỏe mạnh Giai đoạn II – Xác Kiểm tra mức độ hiệu quả >= 100 người Vài tháng định mức độ hiệu của thuốc trên tập nhỏ bị bệnh quả những người bệnh Giai đoạn III – So sánh tính ưu việc của >= 1000 Một vài Chứng minh tính ưu thuốc mới so với các người bị năm việt của thuốc so phương pháp chăm sóc bệnh, chia với các điều kiện tiêu chuẩn hiện tại làm 2 nhóm 13 chăm sóc cơ bản Giai đoạn IV – Theo dõi hiệu quả và độ Phụ thuộc vào Phụ thuộc Kiểm soát sau khi an toàn của thuốc sau khi thực tế vào thực đưa vào sử dụng đưa vào sử dụng tế Bảng 1.1 – Các giai đoạn phát triển thuốc [2] 1. Tác dụng phụ của thuốc 1.
Định nghĩa Có rất nhiều định nghĩa về tác dụng phụ của thuốc khác nhau đã được đưa ra, nhưng trong luận văn này sử dụng định nghĩa của WHO về phản ứng có hại của thuốc, đã được sử dụng trong khoảng 30 năm, đó là “phản ứng tiêu cực và không theo ý muốn đối với một loại thuốc xảy ra ở liều lượng thường được sử dụng cho con người dùng để dự phòng, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh, hoặc sửa đổi chức năng sinh lý” [18] 1. Phân loại các tác dụng phụ của thuốc Các phản ứng có hại của thuốc được phân thành sáu loại: liên quan đến liều lượng (Augmented), không liên quan đến liều lượng (Bizarre), liên quan đến liều lượng và liên quan đến thời gian (Chronic), liên quan đến thời gian (Delayed), liên quan sau khi ngừng thuốc (End of use), và liên quan thất bại của liệu pháp (Failure). [13] Loại tác dụng phụ Đặc trưng Cách thức xử lý - Giảm liều hoặc Liên quan đến liều - Phổ biến dừng lại lượng (Augmented) - Liên quan đến tác dụng dược lý - Xem xét tác dụng của thuốc của liệu pháp đồng - Tỷ lệ tử vong thấp thời - Có thể dự đoán được - Dừng lại và không Không liên quan đến - Không phổ biến sử dụng trong tương liều lượng (Bizarre) - Không liên quan đến tác dụng lai dược lý của thuốc - Tỷ lệ tử vong cao - Không dự đoán được - Giảm liều hoặc Liên quan đến liều - Không phổ biến ngừng sử dụng lượng và liên quan đến - Liên quan tới sự tích lũy liều lượng - Việc dừng thuốc có thời gian (Chronic) thể kéo dài - Thường khó chữa Liên quan đến thời gian - Không phổ biến (Delayed) - Thường liên quan tới liều lượng 14 - Xảy ra hoặc trở nên rõ ràng một thời gian sau khi sử dụng thuốc - Dùng lại thuốc và Liên quan sau khi - Không phổ biến giảm dần ngừng thuốc (End of - Xảy ra sau quá trình sử dụng thuốc use) - Tăng liều lượng Liên quan thất bại của - Phổ biến - Xem xét các tác liệu pháp (Failure) - Liên quan tới liều lượng dụng phụ của liệu - Thường do tương tác thuốc pháp đồng thời Bảng 1.2 – Phân loại các tác dụng phụ khi sử dụng thuốc [13] 1. KHAI PHÁ DỮ LIỆU VÀ CÁC THUẬT NGỮ LIÊN QUAN 1.
Định nghĩa về khai phá dữ liệu Xác định một ngành khoa học luôn là một nhiệm vụ gây tranh cãi; các nhà nghiên cứu thường không đồng ý về phạm vi chính xác và giới hạn của lĩnh vực nghiên cứu của họ. Bởi vậy, có thể có những định nghĩa khác về khai phá dữ liệu, nhưng trong luận văn này sử dụng định nghĩa về khai phá dữ liệu như sau: Khai phá dữ liệu là việc phân tích các tập dữ liệu quan sát (thường lớn) để tìm ra các mối quan hệ chính xác và tóm tắt dữ liệu theo những cách mới một cách dễ hiểu và hữu ích cho người sở hữu dữ liệu. Các mối quan hệ và tóm tắt thu được từ một công việc khai phá dữ liệu thường được gọi là mô hình hoặc mẫu. Ví dụ như phương trình tuyến tính, quy tắc, cụm, đồ thị, cấu trúc cây và các mẫu lặp lại theo thời gian.
Định nghĩa trên đề cập đến “Dữ liệu quan sát” (Obserrvational data) trái ngược với “Dữ liệu thử nghiệm” (Experrimental data). Khai phá dữ liệu thường xử lý dữ liệu đã được thu thập cho một số mục đích khác ngoài phân tích khai phá dữ liệu (ví dụ như, đó là những dữ liệu được thu thập vì mục đích duy trì các hồ sơ về tất cả giao dịch ngân hàng luôn được cập nhật mới nhất) [10] 1. Bài toán phân lớp dữ liệu 1. Giới thiệu về bài toán phân lớp Bài toán phân lớp là một bài toán xuất hiện thường xuyên trong cuộc sống hàng ngày.
Về cơ bản bài toán phân lớp là một quá trình phân chia các đối tượng để mỗi đối tượng được gán vào trong một lớp, và không bao giờ có trường hợp nào một đối tượng được gán vào trong nhiều hơn một lớp.[9] Có nhiều bài toán phân lớp dữ liệu như 15 - Phân lớp nhị phân: Là bài toán gán nhãn dữ liệu cho đối tượng vào một trong hai lớp khác nhau. Ví dụ như bài toán phân lớp khách hàng muốn/không muốn mua một sản phẩm trong cửa hàng - Phân lớp đa lớp: Là bài toán phân lớp dữ liệu vào số lượng lớp lớn hơn 2. Ví dụ như bài toán phân lớp chủ thể trong bức ảnh vào các nhóm cây cối, ô tô, xe đạp,… 1. Quá trình xây dựng mô hình phân lớp dữ liệu Quá trình phân lớp dữ liệu bao gồm các bước sau: - Bước 1: Tạo tập dữ liệu huấn luyện và tập dữ liệu kiểm tra: Đây là một bước rất quan trọng ảnh hướng tới độ chính xác của thuật toán - Bước 2: Tiền xử lý dữ liệu và xác định các đặc trưng của dữ liệu sẽ được sử dụng trong mô hình phân lớp - Bước 3: Xây dựng mô hình phân lớp - Bước 4: Đánh giá mô hình và tối ưu hóa tham số của mô hình 1.
Học sâu và mạng nơ ron 1. Giới thiệu Trí tuệ nhân tạo (Artificial Intelligence - AI) đề cập đến trí thông minh do máy móc đạt được, trái ngược với trí thông minh tự nhiên của con người. Trí tuệ nhân tạo được con người thiết kế ra để giải quyết một số công việc cụ thể. Học máy (Machine Learning) là một tập con các phương thức bên trong AI, đặc biệt đề cập đến các thuật toán và mô hình số được thiết lập để phân tích dữ liệu và lấy hoặc học khả năng ra quyết định để đạt được một số nhiệm vụ nhất định.
Mục tiêu của nó là phát hiện ra các mô hình ẩn trong dữ liệu dưới các ràng buộc dữ liệu, ví dụ như kích thước dữ liệu và chất lượng, cho phép giải quyết được các vấn đề đang được quan tâm. Học sâu (Deep Learning - DL), được giới thiệu bởi Aizenberg và cộng sự (2000) [12] là một nhóm các phương thức trong học máy. Bởi vậy, mục đích của các phương pháp học sâu cũng tương tự như học máy. 16 Trí tuệ nhân tạo Học máy Học sâu Hình 1.2 – Mối quan hệ giữa trí tuệ nhân tạo, học máy, học sâu [01] Điểm khác biệt giữa học sâu và các phương pháp học máy khác là học sâu sử dụng mô hình phân cấp quy mô lớn với kiến trúc nhiều lớp để tự động tạo ra các biểu diễn toàn diện và tìm hiểu các mẫu phức tạp vốn có từ dữ liệu.
Ngược lại các phương pháp học máy cơ bản đều phải lựa chọn các đặc trưng được trích xuất thủ công từ dữ liệu làm đầu vào và dựa vào các mô hình tương đối đơn giản để biểu diễn các mẫu dữ liệu vốn có. Trong những năm gần đây, học sâu ngày càng trở lên phổ biến trong nghiên cứu và ứng dụng bởi vì tính khả thi với các thuật toán tiên tiến, sức mạnh tính toán cao và khả năng sẵn sàng với tập dữ liệu lớn, cũng như hiệu năng ấn tượng so với các thuật toán học máy truyền thống.
