Luận Văn Thạc Sĩ: Dự Đoán Tác Dụng Phụ Của Thuốc Từ Y Văn Sử Dụng Mô Hình Lai Dựa Trên Mạng Nơ Ron

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu dự đoán tác dụng phụ của thuốc từ y văn bằng mô hình lai dựa trên mạng nơ ron, mang lại giải pháp hiệu quả.

• Tác giả: Nguyễn Đức Đông
• Người hướng dẫn: TS. Đặng Thanh Hải
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Công nghệ thông tin
• Đề tài: Dự Đoán Tác Dụng Phụ Của Thuốc Bằng Mô Hình Lai Mạng Nơ Ron
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC HÌNH VẼ
• DANH MỤC BẢNG BIỂU
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: CƠ SỞ LÝ THUYẾT
• 1.1. THUỐC VÀ QUY TRÌNH PHÁT TRIỂN THUỐC
• 1.1.1. Quy trình phát triển thuốc (Drug development process)
• 1.1.2. Tác dụng phụ của thuốc
• 1.2. KHAI PHÁ DỮ LIỆU VÀ CÁC THUẬT NGỮ LIÊN QUAN
• 1.2.1. Định nghĩa về khai phá dữ liệu
• 1.2.2. Bài toán phân lớp dữ liệu
• 1.2.3. Học sâu và mạng nơ ron
• 1.2.4. Đánh giá mô hình phân lớp
• 2. CHƯƠNG 2: DỰ ĐOÁN TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC
• 2.1. Bài toán dự đoán tác dụng phụ của thuốc từ y văn
• 2.1.1. Bài toán nhận dạng thực thể bệnh lý và thực thể thuốc (Named Entity Recognition – NER) [11]
• 2.1.2. Bài toán trích xuất mối quan hệ bệnh lý do thuốc gây ra (Chemical- Induced Disease – CID)
• 2.2. Bộ dữ liệu BioCreative V CDR
• 2.2.1. Giới thiệu về Pubmed
• 2.2.2. Dữ liệu quan hệ thuốc và bệnh - BioCreative V CDR
• 2.2.3. Cấu trúc kho dữ liệu BioCreative V CDR
• 2.2.4. Cách thức xử lý dữ liệu BioCreative V CDR làm đầu vào cho bài toán trích xuất quan hệ thuốc và bệnh lý
• 2.3. Mô hình lai dựa trên mạng nơ ron
• 2.3.1. Mô hình lai dựa trên mạng nơ ron
• 2.3.2. Word relation embedding
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT LUẬN
• 3.1. Cài đặt thực nghiệm
• 3.1.1. Cách thức thực hiện
• 3.1.2. Các tham số thiết lập mô hình
• 3.1.3. Cấu hình phần cứng
• 3.2. Kết quả thực hiện khi cho mô hình học và kiểm tra trên tập dữ liệu test
• KẾT LUẬN VÀ HƯỚNG PHÁT TRIỂN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Dự Đoán Tác Dụng Phụ Của Thuốc

Dự đoán tác dụng phụ của thuốc là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong y học hiện đại. Việc sử dụng mô hình lai mạng nơ ron giúp cải thiện độ chính xác trong việc phát hiện các tác dụng phụ không mong muốn. Các nghiên cứu cho thấy rằng việc áp dụng công nghệ này có thể giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân và nâng cao hiệu quả điều trị.

1.1. Khái Niệm Về Tác Dụng Phụ Của Thuốc

Tác dụng phụ của thuốc được định nghĩa là những phản ứng không mong muốn xảy ra khi sử dụng thuốc. Những tác dụng này có thể gây hại cho sức khỏe người dùng và cần được theo dõi chặt chẽ.

1.2. Tầm Quan Trọng Của Dự Đoán Tác Dụng Phụ

Dự đoán chính xác tác dụng phụ giúp các nhà sản xuất thuốc cải thiện quy trình phát triển thuốc và bảo vệ sức khỏe người tiêu dùng. Điều này cũng giúp giảm thiểu chi phí y tế liên quan đến việc điều trị các tác dụng phụ.

II. Vấn Đề Trong Dự Đoán Tác Dụng Phụ Của Thuốc

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong công nghệ, việc dự đoán tác dụng phụ vẫn gặp nhiều thách thức. Các dữ liệu y tế thường không đầy đủ và khó khăn trong việc phân tích. Hơn nữa, sự đa dạng trong phản ứng của từng cá nhân cũng làm cho việc dự đoán trở nên phức tạp.

2.1. Khó Khăn Trong Việc Thu Thập Dữ Liệu

Việc thu thập dữ liệu y tế từ các nguồn khác nhau thường gặp khó khăn. Nhiều thông tin quan trọng có thể bị bỏ sót, dẫn đến việc dự đoán không chính xác.

2.2. Độ Chính Xác Của Mô Hình Dự Đoán

Độ chính xác của các mô hình dự đoán phụ thuộc vào chất lượng dữ liệu đầu vào. Nếu dữ liệu không đầy đủ hoặc không chính xác, kết quả dự đoán sẽ bị ảnh hưởng nghiêm trọng.

III. Phương Pháp Dự Đoán Tác Dụng Phụ Bằng Mô Hình Lai Mạng Nơ Ron

Mô hình lai mạng nơ ron kết hợp nhiều phương pháp học máy để tối ưu hóa quá trình dự đoán. Việc sử dụng các thuật toán học sâu giúp cải thiện khả năng nhận diện các mẫu phức tạp trong dữ liệu y tế.

3.1. Cấu Trúc Của Mô Hình Lai

Mô hình lai thường bao gồm các lớp tích chập và hồi quy, cho phép xử lý dữ liệu theo nhiều cách khác nhau. Điều này giúp tăng cường khả năng phân tích và dự đoán.

3.2. Quy Trình Huấn Luyện Mô Hình

Quy trình huấn luyện mô hình bao gồm việc chuẩn bị dữ liệu, xác định các tham số và đánh giá hiệu suất. Việc tối ưu hóa các tham số này là rất quan trọng để đạt được kết quả tốt nhất.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Mô Hình Dự Đoán Tác Dụng Phụ

Mô hình dự đoán tác dụng phụ đã được áp dụng trong nhiều lĩnh vực y tế, từ nghiên cứu lâm sàng đến phát triển thuốc. Các ứng dụng này không chỉ giúp cải thiện an toàn cho bệnh nhân mà còn nâng cao hiệu quả điều trị.

4.1. Nghiên Cứu Lâm Sàng

Trong nghiên cứu lâm sàng, mô hình dự đoán giúp xác định các tác dụng phụ tiềm ẩn trước khi thuốc được đưa ra thị trường. Điều này giúp bảo vệ sức khỏe người dùng.

4.2. Phát Triển Thuốc Mới

Việc áp dụng mô hình dự đoán trong phát triển thuốc mới giúp các nhà sản xuất nhận diện sớm các vấn đề liên quan đến tác dụng phụ, từ đó cải thiện quy trình phát triển.

V. Kết Luận Và Tương Lai Của Dự Đoán Tác Dụng Phụ

Dự đoán tác dụng phụ của thuốc bằng mô hình lai mạng nơ ron là một lĩnh vực đầy tiềm năng. Với sự phát triển của công nghệ, khả năng dự đoán sẽ ngày càng chính xác hơn, góp phần nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe.

5.1. Xu Hướng Phát Triển Trong Tương Lai

Trong tương lai, việc áp dụng trí tuệ nhân tạo và học sâu sẽ tiếp tục mở rộng, giúp cải thiện khả năng dự đoán và phát hiện tác dụng phụ của thuốc.

5.2. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu Liên Tục

Nghiên cứu liên tục trong lĩnh vực này là cần thiết để phát triển các phương pháp mới và cải thiện độ chính xác của các mô hình dự đoán.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Tác dụng phụ của thuốc (Adverse Drug Reactions - ADR) là một trong những thách thức nghiêm trọng hàng đầu đối với hệ thống y tế toàn cầu. Theo các thống kê dịch tễ học tại Châu Âu, các phản ứng có hại của thuốc là nguyên nhân trực tiếp dẫn đến khoảng 5% tổng số ca nhập viện, ảnh hưởng tiêu cực tới 5% bệnh nhân trong quá trình điều trị nội trú và gây ra khoảng 197.000 ca tử vong mỗi năm. Tại Hoa Kỳ, gánh nặng tài chính do tác dụng phụ của thuốc ước tính làm tiêu tốn hơn 77 tỷ USD ngân sách chăm sóc sức khỏe hàng năm. Bên cạnh đó, quy trình nghiên cứu và phát triển một loại thuốc mới kéo dài trung bình 12 năm với kinh phí đầu tư lên tới 1,8 tỷ USD, đòi hỏi các khâu kiểm soát an toàn nghiêm ngặt từ giai đoạn tiền lâm sàng đến giai đoạn hậu lưu hành.

Mặc dù các tài liệu hướng dẫn sử dụng luôn liệt kê các phản ứng không mong muốn đã được kiểm chứng, trong thực tế vẫn tồn tại rất nhiều tác dụng phụ tiềm ẩn chỉ được phát hiện sau khi thuốc được đưa ra thị trường và được công bố rải rác trong các nghiên cứu học thuật. Thư viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ (PubMed) hiện lưu trữ hơn 30 triệu bài báo y sinh và chỉ riêng trong năm 2020 đã có khoảng 1,6 triệu văn bản khoa học mới được xuất bản. Việc sàng lọc thủ công khối lượng y văn khổng lồ này đòi hỏi chi phí nhân lực rất lớn và khó bắt kịp tốc độ gia tăng thông tin.

Trước thực trạng đó, luận văn thạc sĩ chuyên ngành Hệ thống thông tin của tác giả Nguyễn Đức Đông tại Trường Đại học Công nghệ – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tập trung giải quyết bài toán: Dự đoán tác dụng phụ của thuốc từ y văn sử dụng mô hình lai dựa trên mạng nơ-ron. Mục tiêu cốt lõi của đề tài là xây dựng một kiến trúc học sâu kết hợp giữa mạng nơ-ron tích chập và mạng nơ-ron hồi quy hai chiều nhằm tự động trích xuất các mối quan hệ bệnh lý do thuốc gây ra (Chemical-Induced Disease - CID) ở cấp độ câu từ kho dữ liệu chuẩn BioCreative V CDR. Nghiên cứu mang ý nghĩa thực tiễn to lớn trong việc hỗ trợ các tổ chức y tế và doanh nghiệp dược phẩm tự động hóa quy trình giám sát an toàn thuốc, rút ngắn thời gian tổng hợp cảnh giác dược và nâng cao hiệu quả bảo vệ sức khỏe cộng đồng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng dựa trên nền tảng lý thuyết khai phá dữ liệu văn bản y sinh và các kiến trúc học sâu tiên tiến:

• Lý thuyết khai phá dữ liệu và phân lớp nhị phân: Khai phá dữ liệu văn bản y sinh tập trung trích xuất các tri thức ẩn từ nguồn ngữ liệu phi cấu trúc. Bài toán trích xuất quan hệ CID được mô hình hóa thành bài toán phân lớp nhị phân, trong đó mỗi cặp thực thể thuốc và bệnh lý xuất hiện trong cùng một câu được phân loại vào một trong hai nhóm: "Có quan hệ" (nhãn 1) hoặc "Không có quan hệ" (nhãn 0). Do dữ liệu thực tế có sự chênh lệch lớn khi số lượng cặp không có quan hệ vượt trội hoàn toàn, nghiên cứu tập trung tối ưu hóa các độ đo trên tập có quan hệ.
• Mô hình học sâu kết hợp: Kiến trúc tích hợp giữa mạng nơ-ron tích chập (Convolutional Neural Network - CNN) và mạng nơ-ron hồi quy hai chiều với bộ nhớ ngắn hạn (Bi-directional Long Short-Term Memory - Bi-LSTM). Mạng CNN đóng vai trò trích xuất các đặc trưng ngữ pháp và từ vựng cục bộ trong các cụm từ ngắn. Trong khi đó, mạng Bi-LSTM tiếp nhận thông tin theo cả chiều tiến và lùi của chuỗi văn bản, giúp nắm bắt ngữ cảnh phụ thuộc tầm xa trong những câu y khoa phức tạp có dung lượng lên đến hơn 150 từ.
• Biểu diễn véc-tơ đa đặc trưng: Mô hình tích hợp ba tầng nhúng thông tin ngữ nghĩa: nhúng từ (Word Embedding sử dụng thuật toán GloVe), nhúng vị trí (Position Embedding xác định khoảng cách tương đối của từng từ tới thực thể thuốc và thực thể bệnh lý), và nhúng quan hệ phụ thuộc (Word Relation Embedding dựa trên đồ thị đường dẫn phụ thuộc ngắn nhất - Shortest Dependency Path).

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu và cỡ mẫu nghiên cứu: Tác giả sử dụng tập ngữ liệu chuẩn quốc tế BioCreative V CDR gồm 1.500 bài tóm tắt và tiêu đề y văn từ cơ sở dữ liệu PubMed. Tập dữ liệu này đã được gán nhãn chuyên gia với 4.409 thực thể thuốc, 5.818 thực thể bệnh lý và 3.116 mối quan hệ CID đã được xác thực. Ngữ liệu được phân chia đồng đều thành 3 tập độc lập: Tập huấn luyện (Training set) gồm 500 bài báo với 1.038 quan hệ CID, tập phát triển (Development set) gồm 500 bài báo với 1.012 quan hệ CID, và tập kiểm tra (Test set) gồm 500 bài báo với 1.066 quan hệ CID.
• Phương pháp chọn mẫu và tiền xử lý: Quá trình tiền xử lý sử dụng định dạng văn bản PubTator, thực hiện tách câu tự động và xác định sự đồng xuất hiện của các cặp thực thể thuốc – bệnh lý trong từng câu đơn lẻ. Các câu chứa nhiều cặp thực thể được nhân bản thành các bản ghi riêng biệt kèm nhãn tương ứng.
• Lý do lựa chọn phương pháp phân tích: Phương pháp lai ghép CNN và Bi-LSTM kết hợp biểu diễn cú pháp SDP được lựa chọn vì nó khắc phục được hạn chế của các phương pháp học máy truyền thống như Support Vector Machine (SVM) hay Maximum Entropy vốn phụ thuộc nặng nề vào việc thiết kế đặc trưng thủ công. Hệ thống được lập trình trên ngôn ngữ Python, sử dụng các thư viện TensorFlow và Keras, vận hành trên cấu hình phần cứng CPU Intel Core i5-8300H tốc độ 2.3 đến 4.0 GHz cùng bộ nhớ RAM 12 GB chạy hệ điều hành Ubuntu 18.04.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình thực nghiệm và tinh chỉnh siêu tham số trên tập kiểm tra của bộ dữ liệu BioCreative V CDR đã mang lại những kết quả khoa học cụ thể:

• Xác lập bộ siêu tham số tối ưu: Qua quá trình rà soát và đánh giá lặp, bộ tham số mang lại hiệu năng cao nhất bao gồm kích thước lô (Batch size) là 128, số đơn vị ẩn của lớp CNN là 100, kích thước hạt nhân tích chập (Kernel size) bằng 5, kích thước véc-tơ vị trí là 50, hệ số loại bỏ ngẫu nhiên (Dropout rate) là 0.5, số đơn vị ẩn LSTM là 64 và tốc độ học (Learning rate) thiết lập ở mức 0.1.
• Hiệu năng phân lớp tổng thể: Với bộ tham số tối ưu, mô hình lai đạt độ chính xác (Precision) trung bình là 57.30%, độ phủ (Recall) đạt 58.73% và độ đo trung bình điều hòa F1-score đạt 57.20% sau 10 lần chạy thử nghiệm độc lập.
• Độ ổn định cao qua các lần lặp: Kết quả phân tích phân phối F1-score qua 10 lần chạy dao động trong khoảng từ 48.24% đến 60.15%. Đáng chú ý, có tới 8 trên 10 lần chạy (tương đương 80%) đạt F1-score từ 56.00% trở lên, trong đó có 5 lần đạt giá trị xuất sắc trong khoảng từ 58.00% đến 60.15%.
• Khả năng khái quát hóa tốt: Đồ thị theo dõi độ chính xác trong quá trình huấn luyện qua các epoch cho thấy đường đánh giá trên tập kiểm tra tiến triển song song và ổn định so với đường học của tập huấn luyện, chứng minh mô hình hoàn toàn không xảy ra hiện tượng quá khớp (overfitting).

Thảo luận kết quả

Khi đặt kết quả của mô hình lai trong tương quan so sánh với các nghiên cứu tiền nhiệm trên cùng tập dữ liệu BioCreative V CDR không sử dụng cơ sở tri thức bổ trợ (Knowledge Base):

• Mô hình đề xuất đạt F1-score 57.20%, vượt trội hơn đáng kể so với mô hình mạng LSTM đơn thuần của nhóm nghiên cứu Zhou và cộng sự (đạt F1-score 54.10%, tăng 3.10%).
• Hiệu năng của mô hình lai cũng cao hơn phương pháp Maximum Entropy của tác giả Gu và cộng sự (đạt F1-score 55.30%, tăng 1.90%).
• So với các mô hình SVM truyền thống được tối ưu hóa đặc trưng thủ công của Xu và cộng sự (đạt F1-score 59.40%), mô hình lai của luận văn đạt kết quả bám sát mà không cần xây dựng hệ thống luật ngôn ngữ phức tạp. Sự cân bằng giữa Precision (57.30%) và Recall (58.73%) giúp hạn chế tối đa việc bỏ sót các tác dụng phụ nguy hiểm.

Dữ liệu kết quả thực nghiệm có thể được trực quan hóa tối ưu thông qua hai dạng biểu diễn: Bảng tổng hợp so sánh các chỉ số P, R, F1 giữa các cấu trúc mạng khác nhau và Biểu đồ đường biểu diễn sự hội tụ của hàm mất mát cùng độ chính xác qua từng chu kỳ huấn luyện (epochs), giúp làm nổi bật tính ưu việt của việc kết hợp đường dẫn phụ thuộc tối thiểu SDP vào kiến trúc tích chập.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên những phát hiện từ thực nghiệm, tác giả đưa ra 4 nhóm giải pháp và khuyến nghị chiến lược nhằm hoàn thiện hệ thống dự đoán tác dụng phụ của thuốc:

• Tích hợp cơ sở tri thức y sinh chuyên biệt (Knowledge Base): Các nhóm nghiên cứu trí tuệ nhân tạo y tế cần tích hợp các ontology chuẩn hóa như MeSH, UMLS hoặc cơ sở dữ liệu dược học DrugBank vào tầng biểu diễn véc-tơ. Mục tiêu cụ thể là nâng cao độ đo F1-score từ 57.20% lên mức trên 65.00% trong lộ trình nghiên cứu từ 6 đến 12 tháng tới.
• Mở rộng phạm vi trích xuất quan hệ liên câu (Cross-sentence extraction): Các kỹ sư dữ liệu y sinh cần nâng cấp kiến trúc mạng đồ thị nơ-ron (Graph Neural Networks) để nhận dạng các mối quan hệ CID nằm trải dài qua nhiều câu hoặc xuyên suốt toàn bộ bài báo. Kế hoạch này cần hoàn thành trong vòng 9 tháng nhằm bao phủ 100% các quan hệ thuốc – bệnh lý trong tài liệu.
• Tự động hóa tối ưu hóa siêu tham số (AutoML): Bộ phận phát triển phần mềm cần áp dụng các thuật toán tối ưu hóa Bayes (Bayesian Optimization) hoặc tìm kiếm ngẫu nhiên có định hướng để thay thế phương pháp duyệt lưới thủ công, giúp rút ngắn khoảng 40% thời gian huấn luyện và tìm ra cấu hình mạng tối ưu trong vòng 3 tháng.
• Triển khai hệ thống cảnh giác dược tự động hóa theo thời gian thực: Cơ quan quản lý dược phẩm và các bệnh viện tuyến trung ương cần phối hợp xây dựng một pipeline tự động quét liên tục 1,6 triệu bài báo y khoa xuất bản hàng năm trên PubMed. Dự án cần được thiết lập trong thời gian 12 đến 18 tháng để tự động gửi báo cáo cảnh báo sớm về các phản ứng có hại mới của thuốc đến các bác sĩ lâm sàng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình nghiên cứu mang lại giá trị học thuật và ứng dụng thực tiễn cao cho 4 nhóm đối tượng chính:

• Học viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Công nghệ thông tin, Hệ thống thông tin và Khoa học dữ liệu: Tài liệu là nguồn tham khảo chi tiết về phương pháp kết hợp các kiến trúc học sâu CNN và Bi-LSTM, kỹ thuật trích xuất đặc trưng cú pháp qua đường dẫn phụ thuộc ngắn nhất (SDP) và phương pháp xử lý dữ liệu mất cân bằng nghiêm trọng trong phân lớp nhị phân.
• Kỹ sư xử lý ngôn ngữ tự nhiên (NLP) trong lĩnh vực Y tế (HealthTech): Cung cấp giải pháp kỹ thuật toàn diện từ khâu tiền xử lý định dạng dữ liệu y sinh phức tạp (PubTator, BioC) đến khâu thiết lập pipeline huấn luyện mô hình trích xuất quan hệ thực thể tự động mà không phụ thuộc vào cơ sở tri thức ngoài.
• Chuyên gia nghiên cứu Dược học và Cảnh giác Dược (Pharmacovigilance): Giúp các chuyên gia nắm bắt phương pháp tự động hóa việc rà soát tác dụng phụ từ hơn 1.500 tài liệu y văn, hỗ trợ cắt giảm chi phí nghiên cứu phát triển thuốc trị giá hàng tỷ USD và rút ngắn thời gian cập nhật nhãn cảnh báo an toàn thuốc.
• Nhà quản lý y tế và các tổ chức y tế công cộng: Cung cấp cơ sở khoa học để xây dựng các công cụ giám sát dịch tễ học và quản lý rủi ro sử dụng thuốc, góp phần giảm thiểu tỷ lệ 5% ca nhập viện và hạn chế tối đa các biến cố tử vong do phản ứng có hại của thuốc gây ra.

Câu hỏi thường gặp

Mô hình lai giữa CNN và Bi-LSTM mang lại ưu thế kỹ thuật gì so với các mô hình đơn lẻ? Mô hình lai tận dụng triệt để thế mạnh bổ trợ của cả hai kiến trúc: CNN hoạt động hiệu quả trong việc nắm bắt các đặc trưng từ vựng và cú pháp cục bộ trong phạm vi cửa sổ trượt hẹp, trong khi Bi-LSTM xuất sắc trong việc học các mối liên hệ ngữ cảnh dài và phức tạp theo hai chiều của câu. Sự kết hợp này giúp F1-score đạt 57.20%, tăng 3.10% so với việc chỉ sử dụng LSTM đơn lẻ.

Tại sao nghiên cứu lại sử dụng đặc trưng đường dẫn phụ thuộc ngắn nhất (SDP)? Trong các văn bản y khoa chuyên ngành, nhiều câu có cấu trúc đa mệnh đề phức tạp kéo dài hơn 150 từ. Đường dẫn phụ thuộc ngắn nhất (SDP) trên cây cú pháp giúp loại bỏ các từ phụ không cần thiết, chỉ giữ lại chuỗi từ ngắn nhất nối trực tiếp giữa thực thể thuốc và bệnh lý, từ đó làm nổi bật bản chất tương tác sinh học giữa hai thực thể.

Bộ dữ liệu BioCreative V CDR có vai trò quan trọng như thế nào trong nghiên cứu? BioCreative V CDR là bộ dữ liệu chuẩn quốc tế gồm 1.500 bài báo PubMed được các chuyên gia y sinh gán nhãn thủ công với 4.409 loại thuốc, 5.818 bệnh lý và 3.116 mối quan hệ CID. Việc sử dụng bộ dữ liệu này đảm bảo tính khách quan khoa học và tạo điều kiện so sánh trực tiếp, công bằng với các nghiên cứu quốc tế khác.

Vì sao nghiên cứu chỉ tập trung đánh giá hiệu năng trên lớp "Có quan hệ"? Trong bài toán phân lớp quan hệ thuốc – bệnh lý, số lượng cặp thực thể không có quan hệ chiếm tỷ lệ áp đảo. Trong thực tiễn y khoa, mục tiêu cốt lõi là phát hiện chính xác các tác dụng phụ thực sự xảy ra (nhãn có quan hệ). Do đó, các chỉ số Precision, Recall và F1-score tính toán trên lớp có quan hệ phản ánh chính xác nhất giá trị ứng dụng của hệ thống.

Làm cách nào tác giả kiểm soát và ngăn chặn hiện tượng quá khớp (overfitting)? Nghiên cứu áp dụng đồng thời nhiều giải pháp kỹ thuật: thiết lập tỷ lệ loại bỏ ngẫu nhiên Dropout ở mức 0.5, sử dụng lớp gộp toàn cục (Global Max-pooling) để giảm số chiều không gian đặc trưng, và thực hiện kiểm thử lặp lại trên 10 lần độc lập. Đồ thị hàm mất mát trên tập kiểm tra luôn bám sát tập huấn luyện và không bị phân kỳ.

Kết luận

• Hoàn thiện mô hình lai nơ-ron tiên tiến: Xây dựng thành công kiến trúc học sâu kết hợp Bi-LSTM và 2 nhánh CNN cùng tầng nhúng đa đặc trưng (Word Embedding, Position Embedding, SDP Relation Embedding) để tự động dự đoán tác dụng phụ của thuốc.
• Chứng minh hiệu quả thực nghiệm: Đạt F1-score trung bình 57.20%, Precision 57.30% và Recall 58.73% trên 500 bài báo kiểm tra của tập dữ liệu chuẩn BioCreative V CDR sau 10 lần thử nghiệm độc lập.
• Khẳng định tính ổn định và tính mở: 80% số lần chạy đạt F1-score trên 56.00% và mô hình có khả năng trích xuất quan hệ chính xác mà không cần phụ thuộc vào cơ sở tri thức ngoại vi gán nhãn thủ công.
• Đóng góp học thuật và thực tiễn: Cung cấp giải pháp tự động hóa quá trình sàng lọc y văn phục vụ cảnh giác dược, giúp giảm thiểu rủi ro biến cố y khoa cho hàng triệu bệnh nhân và tiết kiệm ngân sách y tế.
• Định hướng phát triển: Trong giai đoạn 12 đến 24 tháng tới, hướng nghiên cứu tiếp tục mở rộng mô hình để trích xuất quan hệ xuyên câu và tích hợp ontology y sinh nhằm nâng cao độ chính xác lên trên 65.00%.

Các nhà nghiên cứu, kỹ sư phần mềm y tế và tổ chức quan tâm có thể khai thác mã nguồn và mô hình phân lớp của luận văn để ứng dụng vào các hệ sinh thái y tế thông minh và hệ thống cảnh giác dược hiện đại.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: CƠ SỞ LÝ THUYẾT 1. THUỐC VÀ QUY TRÌNH PHÁT TRIỂN THUỐC 1. Quy trình phát triển thuốc (Drug development process) Nghiên cứu chế tạo thuốc (Drug discovery) là một quá trình nhằm xác định một phân tử tổng hợp nhỏ hoặc một phân tử sinh học lớn để đánh giá toàn diện xem đó có phải là một ứng cử viên thuốc tiềm năng hay không. Quy trình nghiên cứu chế tạo thuốc hiện đại bao gồm việc nhận dạng căn bệnh cần điều trị và nhu cầu y tế chưa được đáp ứng của nó, lựa chọn các phân tử mục tiêu có thể tạo thành thuốc và xác nhận nó, phát triển thử nghiệm trong phòng thí nghiệm nghiệm, phát triển các hợp chất trong ống nghiệm để thể hiện khả năng và tính hiệu quả trong các mô hình sinh học.

Sau đó, các hợp chất được tối ưu hóa hơn nữa để cải thiện hiệu quả và dược động học của chúng trước khi chúng tiến tới phát triển thuốc. [17] Quá trình phát triển thuốc (Drug development) có thể được tách biệt thành các giai đoạn phát triển tiền lâm sàng và lâm sàng. Trong quá trình phát triển tiền lâm sàng, các nghiên cứu dược lý học về độc tính và an toàn của ứng viên thuốc được thực hiện để thiết lập nồng độ an toàn tối đa ở động vật và xác định khả năng tác dụng phụ của thuốc đang phát triển. Ngoài ra, các nghiên cứu được thực hiện để hoàn thiện các quy trình hiệu quả về chi phí cần thiết để sản xuất thuốc cũng như quyết định công thức tốt nhất của nó.

Nếu ứng cử viên thuốc thể hiện đủ hiệu quả và an toàn trong đánh giá tiền lâm sàng, thì cơ quan quản lý dược phẩm sẽ xin phép để bắt đầu phát triển lâm sàng trong đó tính an toàn và hiệu quả của thuốc được đánh giá trong các nghiên cứu thí điểm và then chốt. [17] 12 Nghiên cứu tiền lâm sàng Giai đoạn thử nghiệm lâm sàng GĐ1: Xác định GĐ2: Xác định GĐ3: Chứng minh tính ưu việt của GĐ4: Kiểm soát sau khi đưa mức độ an toàn mức độ hiệu quả thuốc so với các phương pháp cơ bản vào sử dụng Hình 1.1 – Quy trình nghiên cứu thuốc [02] Việc khám phá và phát triển các loại thuốc cải tiến đòi hỏi nhiều thời gian và chi phí và hiện tại khoảng 12 năm và trung bình cần 1,8 tỷ đô la để tung ra một loại thuốc mới. [17] Quá trình phát triển thuốc ở giai đoạn lâm sàng chia ra thành bốn giai đoạn như bảng 1.1 sau: Giai đoạn Mục đích Quy mô Thời gian Giai đoạn I: Xác Kiểm tra tính an toàn của 20-80 người Vài tuần định mức độ an thuốc trên những người khỏe mạnh toàn khỏe mạnh Giai đoạn II – Xác Kiểm tra mức độ hiệu quả >= 100 người Vài tháng định mức độ hiệu của thuốc trên tập nhỏ bị bệnh quả những người bệnh Giai đoạn III – So sánh tính ưu việc của >= 1000 Một vài Chứng minh tính ưu thuốc mới so với các người bị năm việt của thuốc so phương pháp chăm sóc bệnh, chia với các điều kiện tiêu chuẩn hiện tại làm 2 nhóm 13 chăm sóc cơ bản Giai đoạn IV – Theo dõi hiệu quả và độ Phụ thuộc vào Phụ thuộc Kiểm soát sau khi an toàn của thuốc sau khi thực tế vào thực đưa vào sử dụng đưa vào sử dụng tế Bảng 1.1 – Các giai đoạn phát triển thuốc [2] 1. Tác dụng phụ của thuốc 1.

Định nghĩa Có rất nhiều định nghĩa về tác dụng phụ của thuốc khác nhau đã được đưa ra, nhưng trong luận văn này sử dụng định nghĩa của WHO về phản ứng có hại của thuốc, đã được sử dụng trong khoảng 30 năm, đó là “phản ứng tiêu cực và không theo ý muốn đối với một loại thuốc xảy ra ở liều lượng thường được sử dụng cho con người dùng để dự phòng, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh, hoặc sửa đổi chức năng sinh lý” [18] 1. Phân loại các tác dụng phụ của thuốc Các phản ứng có hại của thuốc được phân thành sáu loại: liên quan đến liều lượng (Augmented), không liên quan đến liều lượng (Bizarre), liên quan đến liều lượng và liên quan đến thời gian (Chronic), liên quan đến thời gian (Delayed), liên quan sau khi ngừng thuốc (End of use), và liên quan thất bại của liệu pháp (Failure). [13] Loại tác dụng phụ Đặc trưng Cách thức xử lý - Giảm liều hoặc Liên quan đến liều - Phổ biến dừng lại lượng (Augmented) - Liên quan đến tác dụng dược lý - Xem xét tác dụng của thuốc của liệu pháp đồng - Tỷ lệ tử vong thấp thời - Có thể dự đoán được - Dừng lại và không Không liên quan đến - Không phổ biến sử dụng trong tương liều lượng (Bizarre) - Không liên quan đến tác dụng lai dược lý của thuốc - Tỷ lệ tử vong cao - Không dự đoán được - Giảm liều hoặc Liên quan đến liều - Không phổ biến ngừng sử dụng lượng và liên quan đến - Liên quan tới sự tích lũy liều lượng - Việc dừng thuốc có thời gian (Chronic) thể kéo dài - Thường khó chữa Liên quan đến thời gian - Không phổ biến (Delayed) - Thường liên quan tới liều lượng 14 - Xảy ra hoặc trở nên rõ ràng một thời gian sau khi sử dụng thuốc - Dùng lại thuốc và Liên quan sau khi - Không phổ biến giảm dần ngừng thuốc (End of - Xảy ra sau quá trình sử dụng thuốc use) - Tăng liều lượng Liên quan thất bại của - Phổ biến - Xem xét các tác liệu pháp (Failure) - Liên quan tới liều lượng dụng phụ của liệu - Thường do tương tác thuốc pháp đồng thời Bảng 1.2 – Phân loại các tác dụng phụ khi sử dụng thuốc [13] 1. KHAI PHÁ DỮ LIỆU VÀ CÁC THUẬT NGỮ LIÊN QUAN 1.

Định nghĩa về khai phá dữ liệu Xác định một ngành khoa học luôn là một nhiệm vụ gây tranh cãi; các nhà nghiên cứu thường không đồng ý về phạm vi chính xác và giới hạn của lĩnh vực nghiên cứu của họ. Bởi vậy, có thể có những định nghĩa khác về khai phá dữ liệu, nhưng trong luận văn này sử dụng định nghĩa về khai phá dữ liệu như sau: Khai phá dữ liệu là việc phân tích các tập dữ liệu quan sát (thường lớn) để tìm ra các mối quan hệ chính xác và tóm tắt dữ liệu theo những cách mới một cách dễ hiểu và hữu ích cho người sở hữu dữ liệu. Các mối quan hệ và tóm tắt thu được từ một công việc khai phá dữ liệu thường được gọi là mô hình hoặc mẫu. Ví dụ như phương trình tuyến tính, quy tắc, cụm, đồ thị, cấu trúc cây và các mẫu lặp lại theo thời gian.

Định nghĩa trên đề cập đến “Dữ liệu quan sát” (Obserrvational data) trái ngược với “Dữ liệu thử nghiệm” (Experrimental data). Khai phá dữ liệu thường xử lý dữ liệu đã được thu thập cho một số mục đích khác ngoài phân tích khai phá dữ liệu (ví dụ như, đó là những dữ liệu được thu thập vì mục đích duy trì các hồ sơ về tất cả giao dịch ngân hàng luôn được cập nhật mới nhất) [10] 1. Bài toán phân lớp dữ liệu 1. Giới thiệu về bài toán phân lớp Bài toán phân lớp là một bài toán xuất hiện thường xuyên trong cuộc sống hàng ngày.

Về cơ bản bài toán phân lớp là một quá trình phân chia các đối tượng để mỗi đối tượng được gán vào trong một lớp, và không bao giờ có trường hợp nào một đối tượng được gán vào trong nhiều hơn một lớp.[9] Có nhiều bài toán phân lớp dữ liệu như 15 - Phân lớp nhị phân: Là bài toán gán nhãn dữ liệu cho đối tượng vào một trong hai lớp khác nhau. Ví dụ như bài toán phân lớp khách hàng muốn/không muốn mua một sản phẩm trong cửa hàng - Phân lớp đa lớp: Là bài toán phân lớp dữ liệu vào số lượng lớp lớn hơn 2. Ví dụ như bài toán phân lớp chủ thể trong bức ảnh vào các nhóm cây cối, ô tô, xe đạp,… 1. Quá trình xây dựng mô hình phân lớp dữ liệu Quá trình phân lớp dữ liệu bao gồm các bước sau: - Bước 1: Tạo tập dữ liệu huấn luyện và tập dữ liệu kiểm tra: Đây là một bước rất quan trọng ảnh hướng tới độ chính xác của thuật toán - Bước 2: Tiền xử lý dữ liệu và xác định các đặc trưng của dữ liệu sẽ được sử dụng trong mô hình phân lớp - Bước 3: Xây dựng mô hình phân lớp - Bước 4: Đánh giá mô hình và tối ưu hóa tham số của mô hình 1.

Học sâu và mạng nơ ron 1. Giới thiệu Trí tuệ nhân tạo (Artificial Intelligence - AI) đề cập đến trí thông minh do máy móc đạt được, trái ngược với trí thông minh tự nhiên của con người. Trí tuệ nhân tạo được con người thiết kế ra để giải quyết một số công việc cụ thể. Học máy (Machine Learning) là một tập con các phương thức bên trong AI, đặc biệt đề cập đến các thuật toán và mô hình số được thiết lập để phân tích dữ liệu và lấy hoặc học khả năng ra quyết định để đạt được một số nhiệm vụ nhất định.

Mục tiêu của nó là phát hiện ra các mô hình ẩn trong dữ liệu dưới các ràng buộc dữ liệu, ví dụ như kích thước dữ liệu và chất lượng, cho phép giải quyết được các vấn đề đang được quan tâm. Học sâu (Deep Learning - DL), được giới thiệu bởi Aizenberg và cộng sự (2000) [12] là một nhóm các phương thức trong học máy. Bởi vậy, mục đích của các phương pháp học sâu cũng tương tự như học máy. 16 Trí tuệ nhân tạo Học máy Học sâu Hình 1.2 – Mối quan hệ giữa trí tuệ nhân tạo, học máy, học sâu [01] Điểm khác biệt giữa học sâu và các phương pháp học máy khác là học sâu sử dụng mô hình phân cấp quy mô lớn với kiến trúc nhiều lớp để tự động tạo ra các biểu diễn toàn diện và tìm hiểu các mẫu phức tạp vốn có từ dữ liệu.

Ngược lại các phương pháp học máy cơ bản đều phải lựa chọn các đặc trưng được trích xuất thủ công từ dữ liệu làm đầu vào và dựa vào các mô hình tương đối đơn giản để biểu diễn các mẫu dữ liệu vốn có. Trong những năm gần đây, học sâu ngày càng trở lên phổ biến trong nghiên cứu và ứng dụng bởi vì tính khả thi với các thuật toán tiên tiến, sức mạnh tính toán cao và khả năng sẵn sàng với tập dữ liệu lớn, cũng như hiệu năng ấn tượng so với các thuật toán học máy truyền thống.