Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cương về đái tháo đường 1. Khái niệm ĐTĐ là bệnh lí chuyển hóa đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết do khiếm khuyết tiết insulin, hoạt động của insulin hoặc cả hai. Tình trạng tăng đường huyết mạn tính của ĐTĐ sẽ gây tổn thương, rối loạn chức năng hay suy đa cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim mạch.
Dịch tễ học - ĐTĐ là 1 trong 4 bệnh không lây phát triển nhanh nhất cùng với ung thư, bệnh tim mạch và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Tỉ lệ mắc ĐTĐ typ 2 trên thế giới ở người trưởng thành (20 – 79 tuổi) là 6,4% [10]. Đến năm 2030, tỉ lệ mắc ĐTĐ sẽ tăng lên 7,7% (439 triệu người). Theo báo cáo của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF), số người mắc ĐTĐ năm 2015 là 415 triệu người, trong đó khu vực Châu Á- Thái Bình Dương chiếm tỉ lệ cao nhất với 153,2 triệu người trong đó tỉ lệ trên 60 tuổi chiếm 55%, và ước tính năm 2040 thế giới sẽ có 642 triệu người mắc ĐTĐ [11].
- Ở Việt Nam, năm 2015, số bệnh nhân mắc ĐTĐ từ 20-79 tuổi là 63021 người (5,6%) [12]. Theo điều tra ĐTĐ toàn quốc của Bệnh viện Nội tiết Trung ương năm 2002-2003 tỉ lệ ĐTĐ cả nước là 2,7% (tỷ lệ nữ là 3,75%, nam là 3,3%). Ở vùng cao là 2,1%, trung du là 2,2%, đồng bằng ven biển 2,7%, khu đô thị và công nghiệp là 4,4% [10]. Năm 2009, Luan van 6 tỉ lệ ĐTĐ ở nhóm tuổi từ 60-74 là 5,7%, ở nhóm tuổi từ 75 tuổi trở lên là 4,2% [12].
Chẩn đoán ĐTĐ được chẩn đoán khi có 1 trong các tiêu chuẩn sau [13]: - Glucose huyết thanh bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) kèm theo các triệu chứng của tăng đường huyết (khát nhiều, tiểu nhiều, ăn nhiều, gầy sút). - Glucose huyết thanh lúc đói (nhịn ăn sau 8h) ≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) (ít nhất 2 lần). - Glucose huyết thanh 2h sau khi nghiệm pháp dung nạp glucose ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl). Phân loại ĐTĐ - ĐTĐ typ 1: Do tế bào β của tiểu đảo langerhans của tuyến tụy bị phá hủy dẫn đến thiếu hụt insulin tuyệt đối, thường do cơ chế miễn dịch và không rõ ràng, chiếm < 10%, gặp ở người trẻ.
- ĐTĐ typ 2: không phụ thuộc insulin, 90-95% ở người >30 tuổi do: + Tình trạng kháng insulin phối hợp với giảm bài tiết insulin tương đối. + Tăng sản xuất đường nội sinh từ gan do hiện tượng kháng insulin. + Giảm sử dụng glucose ở tổ chức ngoại vi + Liên quan tới béo phì, tăng cân nhanh, tuổi cao, ít vận động thể lực. - ĐTĐ thai kỳ: Là tình trạng rối loạn dung nạp glucose xảy ra trong thời kỳ mang thai, đặc biệt 3 tháng cuối thai kỳ.
Luan van 7 - ĐTĐ thứ phát: + Bệnh lý tụy ngoại tiết: Viêm tụy, chấn thương, sỏi tụy, xơ nang tụy, ung thư tụy. + Các bệnh lý nội tiết: Hội chứng Cushing, u tủy thượng thận, cường giáp, cường aldosterol, cường somatostatine. + ĐTĐ do thuốc hoặc hóa chất. + ĐTĐ do một số bệnh nhiễm trùng.
Các biến chứng cấp tính - Hôn mê nhiễm toan ceton. - Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu. - Hạ đường huyết [14]. Các biến chứng mạn tính - Biến chứng vi mạch [15].
+ Biến chứng cầu thận: do tăng đường huyết mạn tính và tăng áp lực cầu thận gây ra một loạt biến đổi trong cấu trúc thận + Biến chứng mắt: bệnh võng mạc ĐTĐ, đục thủy tinh thể - Biến chứng mạch máu lớn [15]. + Bệnh động mạch vành + Hẹp, viêm tắc động mạch chi dưới + Tăng huyết áp (THA) + Tai biến mạch máu não + Xơ vữa mạch máu - Biến chứng thần kinh [16] Luan van 8 + Biến chứng thần kinh ngoại vi + Tổn thương thần kinh tự động + Tổn thương các dây thần kinh sọ: dây III, IV, VI, VII - Biến chứng nhiễm trùng: da, niêm mạc, tiết niệu, sinh dục, hô hấp - Tổn thương bàn chân ĐTĐ: có sự kết hợp bệnh lí mạch máu, thần kinh và nhiễm trùng.2 Tổn thương thận trong bệnh đái tháo đường 1.1 Cơ chế bệnh sinh Cơ chế tổn thương thận trong bệnh ĐTĐ phức tạp trong đó có sự tham gia của rất nhiều yếu tố (sơ đồ 1. Hai yếu tố quan trọng là rối loạn chuyển hóa (tăng đường huyết mạn tính) và rối loạn huyết động của thận (tăng áp lực cầu thận) đóng vai trò chính, gây nên một loạt các biến đổi trong cấu trúc thận, ngoài ra có thể chịu ảnh hưởng bởi các yếu tố gen. Đối với ĐTĐ typ 2, bệnh diễn biến âm thầm nên ngay từ thời điểm chẩn đoán bệnh nhân có thể đã có macroalbumin niệu hoặc suy thận mạn rồi [17].
Về hình thái: Tổn thương trên cầu thận, tổ chức kẽ, tiểu động mạch, ống thận. Thương tổn đặc thù là màng đáy của cầu thận và ống thận dày lên. Ở giai đoạn Microalbumine niệu (MAU) các thay đổi ở cầu thận vẫn chưa rõ rệt. Đến giai đoạn sau, tổn thương gian mạch lan rộng xâm lấn mao mạch cầu thận làm giảm diện tích lọc gây giảm chức năng thận.
Giai đoạn cuối có xơ hóa cầu thận lan rộng cùng với xơ hóa tổ chức kẽ góp phần làm suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân ĐTĐ [18]. Về con đường chuyển hóa: Protein đường hóa, sự tạo lập các sản phẩm cuối cùng của sự đường hóa cấp cao, con đường aldose reductase, Luan van 9 các thay đổi do glucose trên yếu tố tăng trưởng, điều chỉnh sự đáp ứng tăng sinh mô sợi, chức năng của thụ thể hormone vận mạch, sản phẩm oxy hóa và các yếu tố khác góp phần gây tổn thương thận do tăng glucose huyết tương [19]. Về rối loạn huyết động: bao gồm tuần hoàn hệ thống và tuần hoàn tại thận đều là các yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh tổn thương thận ĐTĐ. THA thường xuất hiện trước khi giảm mức lọc cầu thận (MLCT) và là yếu tố làm tăng tỷ lệ tiến triển bệnh thận.
THA hệ thống chủ yếu do tăng nồng độ của angiotensin - 2, một chất có tác dụng co mạch mạnh. Các thụ thể tiếp nhận angiotensin - 2 phân bố tại động mạch đi của cầu thận nhiều hơn so với động mạch đến, do đó sẽ gây co động mạch đi của cầu thận. Hậu quả là gây tăng áp lực cầu thận, làm màng nền cầu thận dày hơn, thải nhiều albumin ra nước tiểu. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh điều trị giảm albumin niệu và làm chậm quá trình giảm MLCT bằng kiểm soát tốt huyết áp, khuyến cáo mức kiểm soát THA ở bệnh nhân ĐTĐ có tổn thương thận là < 130/80 mmHg [20].
Tổn thương thận do ĐTĐ týp 2 còn tồn tại một số yếu tố nguy cơ bao gồm: thời gian mắc bệnh kéo dài, mức độ kiểm soát glucose huyết tương, THA, rối loạn lipid máu, thừa cân, béo phì. sẽ là những yếu tố phối hợp, bên cạnh đó còn làm gia tăng mức độ kháng insulin và giảm độ nhạy cảm insulin, chức năng tế bào tụy [10],[17]. Đặc biệt hút thuốc lá được xác định là yếu tố nguy cơ cho sự xuất hiện, tiến triển của albumin niệu thúc đẩy nhanh sự xuất hiện bệnh thận do ĐTĐ týp 2 [21]. Luan van 10 Cơ chế chuyển hóa Cơ chế huyết động Tăng glucose máu mãn tính Tăng áp lực lọc - AGE - RAAS - PKC - VEGF - Con đường polyo l - TGF - β - Sản phẩm oxy hóa - Endothelin Thay đổi tín hiệu phân tử và tăng mẫu oxygen hoạt hóa (ROS) Hoạt hóa các yếu tố tăng trưởng và cytokines: TGF-β, VEGF, IL- 1, IL- 6, IL - 18, TNF - α - Tích lũy chất nền gian mạch - Tổn thương ống kẽ thận - Dày màng đáy cầu thận - Tổn thương mạch thận - Xơ hóa cầu thận Tổn thương thận ĐTĐ Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh lý bệnh tổn thương thận ĐTĐ [17].
AGE (Advanced Glycation End products): Sản phẩm cuối của quá trình glycat hóa muộn không đảo ngược PKC (Protein kinase C): Protein truyền tín hiệu nội bào cho các cytokine và hormone IL: Interleukin: IL-1, IL-6, IL-18 RAAS: Hệ thống renin – angiotensin - aldosterone ROS (Reactive Oxygen Species): Mẫu phân tử oxy phản ứng TNF-α (Tumor Necrotic Factor-α): Yếu tố hoại tử u TGF-β (Transforming Growth Factor-β): Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng Luan van 11 VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch 1.2 Diễn biến lâm sàng tổn thương thận do đái tháo đường ĐTĐ có tổn thương thận đặc trưng bởi mức độ tổn thương tăng dần từ sự xuất hiện MAU một thời gian ngắn sau khi được chẩn đoán ĐTĐ [22]. Khoảng 20 - 40% trường hợp bệnh nhân ĐTĐ có MAU tiến triển sang bệnh thận mạn tính. Trên thực tế, những bệnh nhân ĐTĐ lớn tuổi dễ tử vong do bệnh mạch vành khi còn ở giai đoạn sớm của bệnh thận do ĐTĐ, sau 20-25 năm khởi phát bệnh 100% trường hợp có tổn thương thận. Nếu điều trị không thường xuyên, 40-60% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có MAU (+) sẽ tiến triển sang giai đoạn protein niệu và triệu chứng trên lâm sàng với mức albumin ≥ 300 mg/24 giờ hoặc ≥ 300 g/mg creatinin của mẫu nước tiểu ngẫu nhiên.
MAU là dấu hiệu chỉ điểm, tiên lượng đối với tiến triển của ĐTĐ có tổn thương thận [23],[24]. Triệu chứng cơ năng bệnh nhân có thể cảm thấy mệt mỏi, đau đầu, chán ăn, hoa mắt chóng mặt, buồn nôn, ngứa, tê bì chân tay… Triệu chứng thực thể như tăng huyết áp, phù, thiếu máu. ngoài ra có thể có thiểu niệu hoặc vô niệu nếu bệnh thận ở giai đoạn muộn [25]. Sự tiến triển đến bệnh thận mạn tính và bệnh thận giai đoạn cuối ở bệnh nhân thường diễn biến từ từ nên tổn thương thận thường được chẩn đoán muộn.
MLCT thường ổn định hoặc hơi cao khi bắt đầu có MAU, và giảm dần khi tổn thương thận trên lâm sàng phát triển, tốc độ giảm MLCT là 10 – 12 ml/năm. Số lượng bệnh nhân cần điều trị thay thế thận tiếp tục tăng lên trên khắp thế giới [26]. Phân loại các giai đoạn dựa vào mức lọc cầu thận theo Hội thận học Hoa Kì (2012) và ADA (2016) [27],[28]. Luan van 12 Bảng 1.
Các giai đoạn của bệnh thận mạn tính Mức độ biến Giai eGFR Mô tả chứng thận đoạn (ml/phút/ 1,73m 2 da) Tổn thương thận với eGFR Chưa giảm 1 ≥ 90 bình thường hoặc tăng chức năng Tổn thương thận với eGFR thận 2 60-89 giảm nhẹ 3 eGFR giảm trung bình 30-59 Giảm chức 4 eGFR giảm nặng 15-29 năng thận < 15 hoặc phải điều 5 eGFR giảm rất nặng trị thay thế thận 1.