Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp dẫn xuất 5-aryliden thiazolidin-4-on

Nghiên cứu phương pháp tổng hợp mới các dẫn xuất 5-aryliden-3-aryl-2-arylimino-1,3-thiazolidin-4-on. Đề tài khoa học khám phá quy trình hiệu quả.

• Tác giả: Nguyễn Thị Thanh Huyền
• Trường học: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - ĐHQG Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu xây dựng phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất 5-aryliden-3-aryl-2-arylimino-1,3-thiazolidin-4-on
• Loại tài liệu: Đề tài nghiên cứu khoa học
• Năm xuất bản: 2021-2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• BANG KÍ HIỆU VIẾT TẮT
• I. THÔNG TIN CHUNG
• II. TỔNG QUAN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• II.1. Đặt vấn đề
• II.2. Mục tiêu của đề tài
• II.3. Phương pháp nghiên cứu
• II.4. Tổng kết tóm tắt các kết quả nghiên cứu
• II.4.1. Tổng hợp tác nhân 1-aryl-3,3-dimetylthioure (I)
• II.4.2. Điều chế N-aryl-a-cloroacetamit (II)
• II.4.3. Tổng hợp 2-arylimino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on
• II.4.3.1. Tổng hợp các dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on bằng phương pháp truyền thống
• III. SẢN PHẨM, CÔNG BỐ VÀ KẾT QUẢ ĐÀO TẠO CỦA ĐỀ TÀI
• III.1. Kết quả nghiên cứu
• III.2. Hình thức, cấp độ công bố kết quả
• III.3. Kết quả đào tạo
• TỔNG HỢP KẾT QUẢ CÁC SẢN PHẨM KH&CN VÀ ĐÀO TẠO CỦA ĐỀ TÀI
• TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KINH PHÍ

Tóm tắt

I. Khám phá khung thiazolidin 4 on và tầm quan trọng trong hóa dược

Trong lĩnh vực hóa dược, việc tìm kiếm và phát triển các hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao luôn là mục tiêu hàng đầu. Trong số đó, hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh và nitơ như 1,3-thiazolidin-4-on và các dẫn xuất của nó nổi lên như một "bộ khung" cấu trúc đầy tiềm năng. Các hợp chất này không chỉ quan trọng trong nghiên cứu lý thuyết về tổng hợp hữu cơ hiệu suất cao mà còn thể hiện phổ hoạt tính sinh học của thiazolidinone vô cùng rộng rãi. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng các dẫn xuất này có khả năng kháng viêm, kháng khuẩn, chống ung thư, và chống oxy hóa. Sự đa dạng trong hoạt tính dược lý phụ thuộc rất nhiều vào các nhóm thế được gắn vào các vị trí C-2, C-5 và N-3 trên vòng. Bằng cách thay đổi cấu trúc tại các vị trí này, các nhà khoa học có thể điều chỉnh và tối ưu hóa hoạt tính, mở ra hướng đi mới cho việc thiết kế các loại thuốc điều trị bệnh hiệu quả hơn. Đặc biệt, các dẫn xuất 5-aryliden-2-(arylimino)-1,3-thiazolidin-4-on đã cho thấy khả năng ức chế sự phát triển của nhiều dòng tế bào ung thư khác nhau, bao gồm ung thư phổi và ung thư biểu mô, biến chúng thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn. Do đó, việc tìm ra các phương pháp điều chế dẫn xuất thiazolidinone hiệu quả, tiết kiệm và thân thiện với môi trường là một yêu cầu cấp thiết, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn to lớn, thúc đẩy sự phát triển của ngành dược phẩm trong tương lai.

1.1. Giới thiệu tổng quan về cấu trúc và vai trò của thiazolidin 4 on

Thiazolidin-4-on là một hợp chất dị vòng năm cạnh chứa một nguyên tử lưu huỳnh ở vị trí 1, một nguyên tử nitơ ở vị trí 3 và một nhóm carbonyl ở vị trí 4. Cấu trúc đặc biệt này tạo nên một bộ khung hóa học linh hoạt, cho phép gắn kết nhiều nhóm chức khác nhau. Chính sự đa dạng này đã làm cho thiazolidin-4-on trở thành một "scaffold" quan trọng trong ngành hóa dược. Các dẫn xuất của nó đã được chứng minh là có khả năng tương tác với nhiều mục tiêu sinh học khác nhau trong cơ thể, từ các enzyme đến các thụ thể tế bào. Sự hiện diện của các nguyên tử dị tố S và N cùng với nhóm C=O tạo ra các trung tâm có khả năng hình thành liên kết hydro, tương tác lưỡng cực và các tương tác kỵ nước, giúp phân tử gắn kết hiệu quả vào các vị trí hoạt động của protein. Điều này giải thích tại sao chúng thể hiện một loạt các hoạt tính dược lý đáng chú ý, biến chúng thành ứng cử viên sáng giá cho việc phát triển thuốc mới.

1.2. Phân loại các hoạt tính sinh học nổi bật của dẫn xuất thiazolidinone

Hoạt tính sinh học của thiazolidinone rất đa dạng và đã được ghi nhận trong nhiều công bố khoa học. Các hoạt tính này bao gồm: hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm, kháng virus (bao gồm cả HIV), chống viêm, chống co giật, và đặc biệt là hoạt tính chống ung thư. Ví dụ, các dẫn xuất 5-aryliden-2-(arylimino)-1,3-thiazolidin-4-on đã thể hiện khả năng ức chế mạnh mẽ các dòng tế bào ung thư phổi A549 và H358, như đã được chỉ ra trong nghiên cứu. Ngoài ra, một số dẫn xuất còn có hoạt tính chống tiểu đường, chống oxy hóa và ức chế các enzyme quan trọng như carbonic anhydrase. Sự đa dạng này khẳng định thiazolidin-4-on là một cấu trúc "privileged" trong thiết kế thuốc, có khả năng tạo ra các hợp chất dẫn đường (lead compounds) cho nhiều loại bệnh lý khác nhau.

II. Thách thức lớn trong tổng hợp thiazolidin 4 on truyền thống

Mặc dù các dẫn xuất thiazolidin-4-on có tiềm năng ứng dụng to lớn, việc tổng hợp chúng bằng các phương pháp truyền thống gặp phải không ít rào cản, ảnh hưởng đáng kể đến giá thành và khả năng ứng dụng rộng rãi. Các quy trình cổ điển thường yêu cầu nhiều giai đoạn phản ứng, mỗi giai đoạn lại cần tinh chế sản phẩm trung gian, gây tốn kém thời gian, dung môi và hóa chất. Một trong những phương pháp phổ biến bắt đầu từ arylthiocyanat, nhưng việc điều chế chất đầu này đòi hỏi sử dụng các tác nhân độc hại và dễ cháy nổ như CS₂ hoặc CSCl₂. Hơn nữa, quá trình này thường có hiệu suất thấp. Một thách thức lớn khác là sự hình thành hỗn hợp sản phẩm. Chẳng hạn, phản ứng đóng vòng giữa 1,3-diarylthioure và cloroacetyl clorua thường tạo ra hai đồng phân cấu trúc rất khó tách rời. Tương tự, phương pháp một nồi ngưng tụ đa tác nhân giữa andehit, thioure và axit 2-cloroacetic chỉ thực sự hiệu quả khi các nhóm thế trên thioure giống nhau. Khi chúng khác nhau, phản ứng sẽ tạo ra một hỗn hợp sản phẩm phức tạp, làm giảm hiệu suất của sản phẩm mong muốn và tăng độ khó trong quá trình tinh chế. Những nhược điểm này thúc đẩy các nhà khoa học tìm kiếm các phương pháp tổng hợp dị vòng mới, hiệu quả hơn, tuân thủ các nguyên tắc của hóa học xanh.

2.1. Phân tích nhược điểm của các quy trình tổng hợp đa giai đoạn

Các quy trình tổng hợp truyền thống, như được mô tả trong Sơ đồ 1 và Sơ đồ 2 của tài liệu gốc, thường bao gồm từ 3 đến 4 bước riêng biệt. Mỗi bước yêu cầu các điều kiện phản ứng, dung môi và quá trình xử lý khác nhau. Ví dụ, phương pháp thứ nhất yêu cầu tổng hợp 1,3-diarylthioure, sau đó đóng vòng để tạo 3-aryl-2-arylimino-1,3-thiazolidin-4-on, và cuối cùng là ngưng tụ Knoevenagel với andehit. Quá trình này không chỉ kéo dài (có thể lên tới 18-20 giờ cho giai đoạn cuối) mà còn làm giảm hiệu suất chung của toàn bộ quy trình do sự mất mát sản phẩm ở mỗi giai đoạn. Việc phải xử lý và tinh chế nhiều hợp chất trung gian làm tăng lượng chất thải hóa học, đi ngược lại xu hướng hóa học xanh và phát triển bền vững.

2.2. Vấn đề tạo hỗn hợp đồng phân và hiệu suất phản ứng thấp

Một trong những trở ngại kỹ thuật lớn nhất của phương pháp truyền thống là việc tạo ra các đồng phân không mong muốn. Phản ứng đóng vòng giữa 1,3-diarylthioure và cloroacetyl clorua có thể tạo ra hai sản phẩm đồng phân (I & II theo tài liệu), dẫn đến hai sản phẩm cuối cùng (III & IV) rất khó phân tách bằng các phương pháp sắc ký thông thường. Điều này không chỉ làm giảm hiệu suất của sản phẩm mục tiêu mà còn làm tăng chi phí tinh chế. Tương tự, khi áp dụng phản ứng ngưng tụ đa thành phần một nồi với các tác nhân không đối xứng, hỗn hợp sản phẩm là điều khó tránh khỏi. Những hạn chế này làm cho việc tổng hợp hữu cơ hiệu suất cao trở nên khó khăn, từ đó cản trở việc nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất này trong thực tiễn.

III. Phương pháp mới Tổng hợp thiazolidin 4 on bằng vi sóng một nồi

Để giải quyết những thách thức của phương pháp truyền thống, một phương pháp mới đã được phát triển, dựa trên phản ứng ngưng tụ đa thành phần (domino reaction) trong một nồi (one-pot) với sự hỗ trợ của vi sóng. Phương pháp này là một bước đột phá, giúp rút ngắn đáng kể quy trình và nâng cao hiệu quả tổng hợp. Cụ thể, hỗn hợp ba tác nhân ban đầu, bao gồm 1,1-dimetyl-3-arylthioure (I), N-aryl-α-cloroacetamit (II) và andehit (IV), được cho phản ứng trực tiếp trong cùng một bình phản ứng. Việc sử dụng kỹ thuật tổng hợp bằng vi sóng giúp gia nhiệt nhanh và đồng đều, thúc đẩy tốc độ phản ứng một cách hiệu quả. Theo kết quả nghiên cứu, thời gian phản ứng đã giảm một cách ngoạn mục từ hơn 20 giờ xuống chỉ còn 30 phút, trong khi hiệu suất sản phẩm lại tăng lên rõ rệt. Một ưu điểm vượt trội khác của phương pháp này là tính chọn lọc cao. Việc sử dụng tác nhân 1,1-dimetyl-3-arylthioure thay thế cho diarylthioure đã loại bỏ hoàn toàn vấn đề tạo thành các đồng phân khó tách, giúp sản phẩm thu được có độ tinh khiết cao và quá trình tinh chế trở nên đơn giản hơn rất nhiều. Phương pháp này không chỉ tối ưu hóa việc điều chế dẫn xuất thiazolidinone mà còn là một ví dụ điển hình cho việc áp dụng các nguyên tắc hóa học xanh vào tổng hợp hữu cơ hiệu suất cao.

3.1. Quy trình thực hiện phản ứng ngưng tụ đa thành phần domino

Quy trình tổng hợp được tiến hành một cách đơn giản và hiệu quả. Hỗn hợp gồm 1 mmol dẫn xuất N-aryl-α-cloroacetamit (II), 1 mmol 1,1-dimetyl-3-arylthioure (I), và 0.8 mmol andehit (IV) tương ứng được cho vào bình phản ứng. Sau đó, thêm xúc tác CH₃COONa khan và dung môi là axit acetic băng. Hỗn hợp được đun trong lò vi sóng ở nhiệt độ 119 °C, công suất 200W trong vòng 30 phút. Sau khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp được đổ vào nước đá để kết tủa sản phẩm. Sản phẩm thô được lọc, rửa sạch và kết tinh lại từ etanol. So sánh với sản phẩm tổng hợp bằng phương pháp truyền thống, chúng có cùng nhiệt độ nóng chảy và giá trị Rf trên sắc ký bản mỏng, khẳng định sự thành công của quy trình một nồi này.

3.2. Phân tích chi tiết cơ chế phản ứng tạo vòng thiazolidin 4 on

Cơ chế phản ứng tạo vòng thiazolidin-4-on trong phương pháp mới được đề nghị diễn ra qua nhiều bước liên tiếp trong cùng một nồi. Đầu tiên, nguyên tử lưu huỳnh của thioure (I) tấn công nucleophin vào nguyên tử carbon mang clo của α-cloroacetamit (II), tạo thành muối isothiouroni trung gian. Tiếp theo, muối này trải qua quá trình đóng vòng nội phân tử, trong đó nguyên tử nitơ của nhóm amit tấn công vào carbon imino, đồng thời loại đi nhóm dimetylamino dưới dạng muối. Chất trung gian 3-aryl-2-arylimino-1,3-thiazolidin-4-on được hình thành. Ngay sau đó, dưới tác dụng của xúc tác bazơ (acetat), proton ở vị trí số 5 của vòng trở nên linh động và bị tách ra, tạo thành một cacbanion. Cacbanion này tiếp tục tấn công vào nhóm carbonyl của andehit (IV) (phản ứng ngưng tụ Knoevenagel), và sau đó tách nước để tạo thành sản phẩm cuối cùng. Toàn bộ quá trình diễn ra tuần tự và hiệu quả trong một nồi phản ứng.

IV. Mở rộng nghiên cứu Tổng hợp dị vòng với xúc tác dị thể MgO B

Nhằm tiếp tục cải tiến và mở rộng phạm vi ứng dụng của phương pháp mới, nghiên cứu đã khảo sát việc sử dụng các xúc tác cho phản ứng thiazolidinone khác nhau, đặc biệt là các xúc tác rắn dị thể theo định hướng hóa học xanh. Trong các xúc tác được thử nghiệm như SBA15-SO₃H, SBA15-SH và CH₃COONa trong dung môi etanol, xúc tác oxit bazơ MgO-B đã cho thấy hiệu quả vượt trội nhất, với hiệu suất đạt 64% khi sử dụng 100% mol so với chất đầu. Phương pháp này tiếp tục được tối ưu hóa về dung môi và thời gian. Kết quả cho thấy, khi thực hiện phản ứng trong lò vi sóng với xúc tác MgO-B (100% mol) trong dung môi etanol ở 80 °C, công suất 200W, thời gian phản ứng chỉ cần 1 giờ đã thu được sản phẩm với hiệu suất lên tới 73%. Con số này cao hơn đáng kể so với phương pháp đun hồi lưu thông thường không dùng vi sóng (hiệu suất 65% sau 10 giờ). Việc sử dụng xúc tác dị thể MgO-B không chỉ giúp tăng hiệu suất và rút ngắn thời gian mà còn mang lại lợi ích lớn về mặt môi trường. Xúc tác rắn có thể dễ dàng được lọc và tái sử dụng, giảm thiểu lượng chất thải và đơn giản hóa quá trình xử lý sau phản ứng. Áp dụng điều kiện tối ưu này, nghiên cứu đã tổng hợp thành công 18 hợp chất mới từ thiomorpholin-4-carbothioamit và các dẫn xuất andehit khác nhau, chứng tỏ tính linh hoạt và tiềm năng của phương pháp cải tiến.

4.1. So sánh hiệu quả giữa xúc tác CH₃COONa và MgO B dị thể

Việc so sánh cho thấy mỗi xúc tác phù hợp với một hệ phản ứng khác nhau. Xúc tác CH₃COONa trong dung môi axit acetic băng hoạt động hiệu quả cho phản ứng ba thành phần giữa thioure (I), α-cloroacetamit (II) và andehit (IV). Trong khi đó, xúc tác dị thể MgO-B tỏ ra ưu việt hơn trong phản ứng giữa thioure chứa dị vòng (morpholin/thiomorpholin), cloroacetyl clorua và andehit trong dung môi etanol. MgO-B, với bản chất là một bazơ rắn, không chỉ thúc đẩy phản ứng mà còn dễ dàng tách ra khỏi hỗn hợp sản phẩm, phù hợp với các quy trình tổng hợp không dung môi hoặc dung môi thân thiện môi trường, là một bước tiến quan trọng trong việc tổng hợp dị vòng bền vững.

4.2. Tối ưu hóa các điều kiện phản ứng tổng hợp bằng vi sóng

Quá trình tối ưu hóa đã được thực hiện một cách có hệ thống. Các yếu tố như bản chất xúc tác, hàm lượng xúc tác, dung môi và thời gian phản ứng đều được khảo sát. Kết quả chỉ ra rằng, với hệ xúc tác MgO-B, việc tăng hàm lượng xúc tác từ 30% lên 100% mol giúp cải thiện hiệu suất rõ rệt. Dung môi etanol được chọn vì khả năng hòa tan tốt các tác chất và là dung môi xanh. Sự kết hợp giữa tổng hợp bằng vi sóng (1 giờ) và xúc tác MgO-B đã chứng minh hiệu quả vượt trội so với đun hồi lưu truyền thống (10 giờ), không chỉ tiết kiệm năng lượng, thời gian mà còn cho hiệu suất sản phẩm cao hơn. Đây là minh chứng cho sức mạnh của việc kết hợp công nghệ hiện đại vào tổng hợp hóa học.

V. Đánh giá kết quả Hoạt tính sinh học của dẫn xuất thiazolidinone

Một phần quan trọng của nghiên cứu là đánh giá hoạt tính sinh học của thiazolidinone vừa tổng hợp được, nhằm xác định tiềm năng ứng dụng trong y dược. Các hợp chất đã được sàng lọc hoạt tính gây độc tế bào ung thư và hoạt tính chống oxy hóa. Kết quả thử nghiệm trên hai dòng tế bào ung thư phổi A549 và H358 cho thấy một số hợp chất thể hiện hoạt tính ở mức độ trung bình. Đáng chú ý, hợp chất V.a-5 cho giá trị IC₅₀ là 29,24 µg/mL trên dòng A549, và hợp chất V.e-1 có hoạt tính trên cả hai dòng tế bào (IC₅₀ lần lượt là 47.86 µg/mL và 46.77 µg/mL). Mặc dù hoạt tính chưa thực sự đột phá, kết quả này cung cấp những dữ liệu ban đầu quan trọng, gợi ý rằng việc gắn thêm các nhóm ưa nước như -OH hoặc -COOH vào cấu trúc có thể giúp tăng khả năng hòa tan và cải thiện hoạt tính. Đối với thử nghiệm chống oxy hóa bằng phương pháp bắt gốc tự do DPPH, hợp chất V.c-3 (chứa nhóm OH phenol và hai nhóm t-butyl cồng kềnh) cho thấy hoạt tính tốt nhất với giá trị IC₅₀ là 303,16 µg/mL. Các dữ liệu này, cùng với phổ NMR, IR, MS của thiazolidinone để xác định cấu trúc, đã hoàn thiện bức tranh khoa học của nghiên cứu, mở ra hướng phát triển các hợp chất tiềm năng hơn trong tương lai.

5.1. Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ung thư phổi

Hoạt tính gây độc tế bào được đánh giá bằng phương pháp MTT, một phương pháp so màu chuẩn để sàng lọc các chất chống ung thư in vitro. Năm hợp chất (V) đã được thử nghiệm ở các nồng độ khác nhau trên hai dòng tế bào ung thư phổi là A549 và H358. Kết quả cho thấy 3/5 hợp chất có hoạt tính trên dòng A549 và 4/5 hợp chất có hoạt tính trên dòng H358. Các giá trị IC₅₀ (nồng độ ức chế 50% sự phát triển của tế bào) dao động ở mức trung bình. Kết quả này cho thấy bộ khung 5-aryliden-3-aryl-2-arylimino-1,3-thiazolidin-4-on có tiềm năng chống ung thư, tuy nhiên cần có những cải biến cấu trúc sâu hơn để tối ưu hóa hoạt lực, ví dụ như thay đổi các nhóm thế trên các vòng thơm để tăng cường tương tác với mục tiêu sinh học.

5.2. Phân tích khả năng chống oxy hóa qua phương pháp DPPH

Khả năng chống oxy hóa được xác định dựa trên khả năng của hợp chất trong việc "dọn dẹp" gốc tự do ổn định DPPH. Kết quả cho thấy 4/5 hợp chất thử nghiệm có hoạt tính chống oxy hóa. Hợp chất V.c-3, với cấu trúc chứa nhóm OH phenol, một nhóm chức nổi tiếng với khả năng cho proton để trung hòa gốc tự do, đã thể hiện hoạt tính cao nhất. Điều này khẳng định mối liên hệ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học. Các nhóm thế có khả năng cho electron hoặc các nhóm chức có hydro linh động thường góp phần làm tăng khả năng chống oxy hóa của phân tử. Mặc dù hoạt tính chỉ ở mức trung bình so với chất đối chứng dương là axit ascorbic (IC₅₀ = 56.55 µg/mL), kết quả này vẫn rất có ý nghĩa, cho thấy các dẫn xuất thiazolidin-4-on có thể đóng vai trò như những chất chống oxy hóa tiềm năng.

VI. Kết luận và định hướng tương lai cho phương pháp tổng hợp mới

Nghiên cứu đã xây dựng thành công một phương pháp mới, hiệu quả và vượt trội để tổng hợp dẫn xuất thiazolidin-4-on. Bằng cách kết hợp phản ứng ngưng tụ đa thành phần một nồi và kỹ thuật tổng hợp bằng vi sóng, quy trình đã giải quyết được các nhược điểm cố hữu của phương pháp truyền thống. Các ưu điểm chính bao gồm: rút ngắn thời gian phản ứng từ hơn 20 giờ xuống chỉ còn 30 phút, tăng hiệu suất sản phẩm, và đặc biệt là loại bỏ hoàn toàn việc tạo thành các đồng phân khó tách. Việc mở rộng nghiên cứu với xúc tác dị thể MgO-B càng khẳng định tính ưu việt và tiềm năng ứng dụng của phương pháp theo định hướng hóa học xanh. Tổng cộng, đã có 28 hợp chất mới được tổng hợp và xác định cấu trúc rõ ràng thông qua các phương pháp phổ hiện đại như phổ NMR, IR, MS của thiazolidinone. Mặc dù các kết quả thử nghiệm sinh học ban đầu cho thấy hoạt tính ở mức trung bình, chúng cung cấp một nền tảng vững chắc và định hướng quan trọng cho các nghiên cứu tiếp theo. Hướng phát triển trong tương lai sẽ tập trung vào việc đa dạng hóa cấu trúc, đưa thêm các nhóm chức có hoạt tính cao vào phân tử để tối ưu hóa khả năng kháng ung thư và chống oxy hóa, từng bước đưa các hợp chất tiềm năng này đến gần hơn với các ứng dụng thực tiễn trong ngành dược.

6.1. Tóm tắt các ưu điểm vượt trội của phương pháp vi sóng một nồi

Phương pháp mới thể hiện các ưu điểm vượt trội sau: (1) Hiệu quả về thời gian: Giảm thời gian phản ứng xuống còn 30-60 phút. (2) Hiệu suất cao: Nâng cao hiệu suất tổng của toàn quy trình. (3) Tính chọn lọc: Không tạo ra sản phẩm phụ là đồng phân khó tách. (4) Kinh tế: Giảm thiểu các bước phản ứng và tinh chế, tiết kiệm dung môi và hóa chất. (5) Thân thiện với môi trường: Tuân thủ các nguyên tắc của hóa học xanh, đặc biệt khi sử dụng xúc tác dị thể có thể tái sử dụng. Những ưu điểm này làm cho phương pháp trở thành một lựa chọn hấp dẫn cho việc sản xuất các dẫn xuất thiazolidin-4-on ở quy mô lớn hơn.

6.2. Triển vọng và hướng nghiên cứu phát triển trong tương lai

Với nền tảng là quy trình tổng hợp hiệu quả đã được thiết lập, các hướng nghiên cứu trong tương lai rất rộng mở. Thứ nhất, cần tiếp tục đa dạng hóa các chất đầu (amin và andehit/xeton) để tạo ra một thư viện các dẫn xuất thiazolidin-4-on mới. Thứ hai, tập trung vào việc thiết kế và tổng hợp các hợp chất có cấu trúc được dự đoán là có hoạt tính cao hơn dựa trên các mô hình QSAR (Quan hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính). Thứ ba, tiến hành các thử nghiệm sinh học sâu hơn, không chỉ trên các dòng tế bào mà còn nghiên cứu cơ chế tác động ở cấp độ phân tử. Cuối cùng, việc phát triển quy trình ở quy mô pilot là mục tiêu dài hạn để đánh giá tính khả thi trong sản xuất công nghiệp, tiến tới ứng dụng các hợp chất này làm thuốc trong thực tiễn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỤC LỤC BANG KÍ HIỆU VIET TAT. 2< se +s££EseEss£zseExsevssezserssersee II I. THONG TIN CHUNG uu. TONG QUAN KET QUA NGHIÊN CUU .2- 5-5 s2 se se ssessesee 4 QL.

Dat VAN AG nn. Mục tiêu của để tài.----- St St 2E 121011211211 211 1121111111111 1111111 cre. Phương pháp nghién CỨU. Tổng kết tóm tắt các kết quả nghiên cứu.

Tổng hợp tác nhân 1-aryl-3,3-dimetylthioure (]). Điều chế N-aryl-a-cloroacetamit (ÏÏ). Tổng hợp 2-arylimino-3-ary]-5-aryliden- I,3-thiazolidin-4-on. Tổng hợp các dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-5-aryliden- I,3-thiazolidin-4-on bằng phương pháp truyền thống.----¿- ¿22 £+SE+EE+EE+EE£EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEErrkrrkrre 10 2.

Tổng hợp các dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-5-aryliden- I,3-thiazolidin-4-on bằng phương pháp domino với sự hỗ trợ của lò Vi sóng. Kết qua thử nghiệm hoạt tính sinh học. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư. -22- 2 2 s+++£E+EE££EzEE+rxerxerxee 21 2.

Hoạt tính chống oxi hóÓa.--2- 2-52 2 SSE£EE2EE£EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEErkrrkrrreg 23 2. Đánh giá kết quả đạt được và kết luận.---¿- 2 ¿+ x+EE+EE+EerEerxerxerxrrees 24 2. Tóm tắt KẾt quả.------+- 2 ©5£ + £2SE2EE£EEEEEEEEEEEE2112112112111171711211211 1111 E1 25 HI. SAN PHAM, CÔNG BO VA KET QUÁ ĐÀO TẠO CUA DE TÀI.

Kết qua nghiên CU. Hình thức, cấp độ công bố kết qua. Kết quả đào tạO. TONG HOP KET QUÁ CAC SAN PHAM KH&CN .- 5-5-5 5° ©s27 VÀ ĐÀO TẠO CUA DE TÀI.

TINH HÌNH SỨ DỤNG KINH PHÍ., 30 BANG ki HIỆU VIET TAT Chir viét tat Tiếng Việt/ tiếng Anh 3C-_NMR Phô cộng hưởng từ cacbon ‘H-NMR Phổ cộng hưởng từ proton dd Doublet of doublets DMSO-d6 Dimetyl sulfoxid-d6 DPPH 2,2-diphenyl-1-(2,4,6- trinitrophenyl)hydrazyl ; GC/MS Phuong pháp sac ký khí-khôi phô H Hiệu suất IR Pho hong ngoai KLPT Khôi lượng phan tử m Multiplet MS Phổ khối lượng MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)- 2,5- diphenyltetrazolium RSA Kha năng bat gôc tự do q Quartet S Singlet t Triplet TLC Sac ki ban mong TMTD Tetrametyl thiuramdisulfide I.THONG TIN CHUNG 1. Tên đề tài: Nghiên cứu xây dựng phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất 5-aryliden-3-aryl-2-arylimino-1,3-thiazolidin-4-on. Danh sách chủ trì, thành viên tham gia thực hiện đề tài Vai trò thực hiện TT | Chức danh, học vị, họ và tên Đơn vị công tác Rass dé tai ĐHQG Ha Nội 2. Nguyễn Thị Thanh Huyền Trường ĐHKHTN, Thư ký khoa học, ĐHQG Hà Nội thành viên chính x ĐA: Trường ĐHKHTN ` wn 2 3.

Luu Van Bôi ĐHQG Hà Nội ? Thành viên chính x Ve Truong DHKHTN. guyen Nguyén Thi1 1 Minh NH Thu ĐHQG8 Hà Nội , anh Thành viên chính viên chí X X7/x. Tx Trường ĐHKHTN ` an ¿ 5. Đô Văn Đăn g ĐHQG Ha Nội ? Thành viên chính Học viên cao học: Trường ĐHKHTN, so SA 6- INguyễn Văn Đức ĐHQG Hà Nội Thành viên 1.

Đơn vị chủ trì đề tài: Trường Dai học Khoa học Tự nhiên - ĐHQG Hà Nội 1. Thời gian thực hiện đề tài: 24 tháng - Theo hợp đồng : Từ tháng 04 năm 2021 đến hết tháng 04 năm 2023 - Thời gian được gia hạn : 12 tháng từ tháng 04/2023 đến hết tháng 7/2024 - Thực tế thực hiện: Từ tháng 04 năm 2021 đến tháng 07 năm 2024 1. Những thay đổi so với thuyết minh ban đầu: Không có (Về mục tiêu, nội dung, phương pháp, kết quả nghiên cứu và tổ chức thực hiện; Nguyên nhân; Ý kiến của Cơ quan quản lý) 1. Tổng kinh phí được phê duyệt của đề tài: 450 triệu đồng.

TONG QUAN KET QUÁ NGHIÊN CUU 2. Dat van dé 1,3-thiazolidin-4-on và các dẫn xuất là lớp các hợp chat di vòng đóng vai trò quan trọng trong hóa học nghiên cứu lý thuyết tong hợp hữu cơ, mặt khác, do phô hoạt tính sinh học rộng, tính chất dược lý thé hiện chọn lọc nên rất nhiều các hợp chất chứa khung 1,3- thiazolidin-4-on đã được sử dụng làm thuốc điều trị bệnh. Các dẫn xuất 5-aryliden-1,3- thiazolidin-4-on khác nhau thé hiện hoạt tính sinh học và được lý khác nhau, các hoạt tính này phụ thuộc rất nhiều vào nhóm thế ở vị trí C-2, C-5 và N-3. Bằng cách thay các nhóm thế khác nhau vào các vị trí này, các nhà khoa học đã nghiên cứu được rất nhiều hoạt tính thú vị của các dẫn xuất 1,3-thiazolidin-4-on.

Trong đó, các hợp chất chứa khung 5-aryliden- 2-(ary])imino-1,3-thiazolidin-4-on thể hiện hoạt tính dược lý đặc biệt lý thú khi có khả năng kháng viêm và ức chế sự phát triển của tế bào ung thư trên nhiều dòng tế bào ung thư khác nhau như ung thư phổi, ung thư biểu mô [1] .Do có nhiều ứng dụng trong thực tế cũng như có thé trở thành các được phẩm tiềm năng trong tương lai, các dẫn xuất 5- arylidenthiazolidinon đã thu hút được nhiều nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu tổng hợp. Có nhiều phương cách tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidenthiazolidinon đã được công bó, trong đó có 2 phương pháp phô biến. Phương pháp thứ nhất [2-5] bắt đầu bằng phảnứng giữa arylthiocyanat với dẫn xuất anilin để tổng hợp các chất đầu 1,3-diarylthioure. Sau đó, tông hợp 3-aryl-2-arylimino-1,3- thiazolidin-4-on bằng cách đóng vòng 1,3-diarylthioure với cloroacetyl clorua hoặc axit cloroacetic.

Cuối cùng, tổng hợp dẫn xuất 5- aryliden-3-aryl-2-arylimino- | ,3-thiazolidin-4- on bằng cách ngưng tu Knoevenagel giữa các dẫn xuất thiazolidin-4-on với các andehit thơm, như mô tả trên sơ đô 1. Sơ đồ 1: Phương pháp truyền thống tổng hợp 5-aryliden-3-aryl-2- (arylimino)-1,3-thiazolidin-4-on từ arylisothiocyanat: S S R'NCS_RNH,_ RNHT-NH-R 7+ R—NZ So : R—NZvo 2 CICH,COCI _ " S R R œ® |Acno qD RỈ; R: Alkyl; aryl Ar R— NAa Y e O + a e RN O R? R! (ID qV) Phương pháp này có 2 nhược điểm lớn. Một là, việc điều chế arylisothiocyanat qua nhiều giai đoạn, tốn thời gian, hiệu suất thấp, phải dùng các tác nhân độc hai, dễ cháy nô, như CS: hoặc CSC]¿. Hai là, phan ứng đóng vòng giữa 1,3-diarylthioure với cloroacetyl clorua hoặc axit cloroacetic thường tạo ra 2 đồng phân (I &II), và do đó sẽ là 2 sản phẩm (HI&TV) rat khó tách khỏi nhau.

Phương pháp thứ hai (sƠ đồ 2)[6-8] bắt đầu tổng hợp dẫn xuất N- aryl-2- cloroacetamit bang phản ứng của các dẫn xuất anilin với cloroacetyl clorua. Sau đó, tổng hợp 2-aryl-2-oxoetylthiocyanat bằng phản ứng của N-aryl-2-cloroace tamit với KSCN hoặc NHuSCN. Tiếp tục, là đóng, vòng 2-aryl-2-oxoetylthiocyanat thành dẫn xuất 2- arylimino-1,3-thiazolidin-4-on. Cuối cùng, điều chế sản phẩm mục tiêu bằng ngưng tụ Knoevenagel với các andehit tương ứng (sơ đồ 2).

Có thé thay, phương pháp nay qua rất nhiều giai đoạn, tốn thời gian. Hơn nữa, việc thiếu hụt nhóm ankyl hoặc aryl vào vị trí số 3 sẽ hạn chế sự đa dạng về hoạt tính sinh học của sản phẩm. Tổng hợp 5-aryliden-2-(arylimino)-1,3-thiazolidin-4-on qua thiocyanat: CICH;,COCI KSCN —+> RNH, ——> RNHCOCH,Cl ——————> RNHCOCH,NCS ———> (NH,SCN). ——> S S—Z Ar ———> _ ArCHO sG > rn vo —=> R—NZ^v^O | H | R:aryl Phương pháp thứ ba (Sơ đô 3) [9]sử dụng phản ứng đa tác nhân với chất đầu là rhodanine thực hiện ngưng tụ với andehit và amin bậc 2.

Chât xúc tác dùng là nano MgO trong dung môi nước hoặc etanol đã thu được các dân xuât 2-amino-5-arylidenthiazol-4- on. Tuy nhiên phương pháp này có hạn chế là không được nhóm thế gan với N ở vị trí thứ 3 và sử dụng chất đầu là rhodanine và chất xúc tác nano tương đối đắt tiền. Tống hợp 2-amino-5-arylidenthiazol-4-on qua rhodanine 7 — go UR! |/Sy. NH + HN Nano-MgO ——> ye Z \ x `4⁄ Tí ‘a: — H,O/EIOH x S 50°C RE Cũng sử dung xúc tac di thé với sự hỗ trợ của lò vi sóng trong phản ứng đa tác nhân giữa andehit, thiosemicarbazid va maleic anhydrid [10] đã tông hợp được thiazolidin-4-on theo so đô 4 như sau: Sơ đồ 4.

Tổng hợp thiazolidin-4-on từ imin và axit mecaptoacetic. O O 5_/ COOH SH Lự⁄ / { + SNH + HN. YT S J NH NH, MW —""> kFS@Ni / \À ;znN yeh N ý N fe) XxX O x Nhược điểm của phương pháp này là sử dụng chất xúc tác đắt tiền và khó kiếm, mặt khác, phản ứng cũng chỉ đưa được hai nhóm thê vào vòng thiazolindin-4-on. Phương pháp khác dé tổng hợp 2-amino-5-arylidenthiazol-4-on di từ phản ứng ngưng tụ andehit, amin thành chat trung gian là imin sau đó cho imin này ngưng tụ với axit mecaptoacetic [11, 12].

Qua trình được thực hiện băng cách đun sôi hồi lưu hỗn hợp các chat tham gia phản ứng trong dung môi toluen theo sơ đô 5 như sau: Sơ đồ 5. Tổng hợp thiazolidin-4-on từ imin và axit mecaptoacetic. CHO HC N-À Ồ es Cy. S lư„ Toluen —— N Oe N ~*„ằ SHCH,COOH S Ay R Toluen \__/ Phuong phap nay co han ché la phan ứng trải qua nhiều giai đoạn, thời gian kéo dai và hiệu suât chỉ đạt mức trung bình.

Phương pháp một noi da tác nhân Một số tác giả đã cải thiện phương pháp tổng hợp 5-aryliden-3-aryl-2-arylimino- 1,3-thiazolidin-4-on băng cách ngưng tụ đa tác nhân giữa andehit, thioure và 2-cloroacetic hoặc 2-cloroacetyl clorua theo sơ đô 6 [13, 14]. Tổng hợp 5-aryliden-3-aryl-2-arylimino-1,3-thiazolidin-4-on theo phương pháp một noi da tác nhân. Ra 4 RˆCHO + CICH,COOH ——> R-NAy O + R-N~A\y*O S bị R Phương pháp này có những cải tiến đáng kê về thời gian và hiệu suất, tuy nhiênáp dụng tốt nhất khi hai nhóm thế R và R! giống nhau, trường hợp hai nhóm thế khác nhau sẽ tạo thành hỗn hợp sản phẩm khó phân tách. Trong nước Một số tác giả trong nước cũng đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất của 1,3- thiazolidin-4-on [15] như miêu tả trong sơ đồ 7.

Về căn bản, đây là phương pháp thứ hai đã được miêu tả phía trên và áp dụng đối với amin dị vòng dé thu được 1,3-thiazolidin-4-on. Sau đó cho dẫn xuất này thực hiện phản ứng ngưng tụ Knoevenagel với andehit tương ứng. Tổng hợp một số dẫn xuất thiazolidin-4-on chứa dị vòng benzothiazol HN N N =Ỳ— Sos CICH,COCI_ \ NHGocH,d NHANES VY xy 5 aceton, t® S [acto HN. 5 y> R Rõ ràng, những khó khăn trong việc tong hợp đã ảnh hưởng đáng kê đến giá thành và việc ứng dụng các thuôc chứa khung 5-arylidenthiazolidinon.

Do đó, nghiên cứu phát triển phương pháp mới, đơn giản, hiệu quả cao dé tổng hop các dẫn xuất 5--aryliden-3-aryl-2-(arylimino)-1,3-thiazolidin-4-on là đề tài có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cấp thiết 2. Mục tiêu của đề tài Nghiên cứu tông hợp các hợp chất 5-aryliden-3-aryl-2- arylimino- | ,3-thiazolidin-4- on có kha năng kháng viêm, chống oxy hóa và chống ung thư phối bang phương pháp domino (một nồi, đa tác nhân) với sự hỗ trợ của lò vi sóng. Cu thé như sau: a) Tổng hợp thành công 10-15 hợp chất là dẫn xuất của 5-aryliden-3-aryl-2-arylimino- 1,3-thazolidin-4-on thuộc 3-4 dãy hợp chất (X= H; Cl; NO›; CH) hiệu suất cao bằng phương pháp domino với sự hỗ trợ của lò VI song; b) Thử hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được dé tìm các chế phẩm có khả năng kháng khuân, ức chế sự phát triển của tế bào ung thư.