ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dạ dày (UTDD) có tỷ lệ mắc đứng thứ 5 và là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 4 trong các bệnh ung thư với trên một triệu ca mắc mới vào năm 2020 và 769000 ca tử vong trên toàn thế giới. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UTDD đứng thứ 4 trong số các bệnh ung thư (theo GLOBOCAN 2020).1 Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật triệt căn đã trở thành thường quy cho UTDD giai đoạn II, III. Tuy nhiên, phương pháp điều trị bổ trợ khác nhau giữa các khu vực trên thế giới. Hiện nay chưa có nghiên cứu nào chứng minh được hiệu quả vượt trội của hóa xạ trị so với hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật vét hạch D2.2,3 Nhiều phác đồ hóa chất có thể được lựa chọn như phác đồ 5FU, leucovorin, oxaliplatin, docetaxel (FLOT) trước và sau phẫu thuật;4 phác đồ capecitabine, oxaliplatin (XELOX);5 S-1;6 docetaxel và S-1 sau phẫu thuật vét hạch D2.7 Hiệu quả của phác đồ XELOX đã được chứng minh qua nghiên cứu pha 3, mang lại lợi ích sống thêm so với phẫu thuật đơn thuần, giảm nguy cơ tái phát 42% và giảm nguy cơ tử vong 34%.5 Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát sau hóa trị bổ trợ vẫn cao; với phác đồ XELOX là 26,7%;5 và phác đồ S-1 là 30,6%.6 Bên cạnh đó, mỗi phương pháp điều trị có tác dụng không mong muốn khác nhau.
Chính vì vậy, cần tìm thêm các yếu tố tiên lượng mới giúp cá thể hóa điều trị bổ trợ và các đích mới cho điều trị như HER2. Thuốc kháng HER2 (trastuzumab) kết hợp với hóa chất phác đồ XELOX mang lại kết quả rất hứa hẹn trong điều trị trước - sau phẫu thuật UTDD ở nghiên cứu pha 2.8 Giai đoạn TNM là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất, giúp định hướng điều trị. Tuy nhiên, đáp ứng điều trị và tiên lượng rất khác nhau giữa các bệnh nhân trong cùng giai đoạn. Ở giai đoạn II-III, hóa trị bổ trợ phác đồ XELOX cải thiện rõ rệt sống thêm so với phẫu thuật đơn thuần ở nhóm bệnh nhân đã có di căn hạch, trong khi nhóm không di căn hạch thì khác biệt không có ý nghĩa thống kê (HR=0,9; 95%CI=0,41-1,97).9 Điều này có thể do khác biệt về 2 típ mô bệnh học cùng với các dấu ấn phân tử khác nhau trong từng típ mô bệnh học.10,11 Hiện nay, có một số tác giả đã đề cập đến phân nhóm phân tử như hệ thống bản đồ gen ung thư (TCGA) và nhóm nghiên cứu ung thư châu Á (ACRG).12,13 Phân loại mô bệnh học UTDD của Tổ chức Y tế thế giới năm 2019 đã đưa ra một số dấu ấn phân tử trong tiên lượng bệnh.14 Một số dấu ấn giúp dự đoán đáp ứng với hóa chất như protein sửa chữa ghép cặp sai ADN, bộc lộ p53, và Ki67.15-18 Ở Việt Nam, phác đồ XELOX là một trong những phác đồ hóa chất được chấp nhận cho điều trị bổ trợ bệnh nhân UTDD sau phẫu thuật vét hạch D2.
Hiệu quả của XELOX ở bệnh nhân Việt Nam đã được báo cáo nhưng với số lượng ít và thời gian theo dõi không dài.19 Các yếu tố tiên lượng của UTDD cũng được xác định như tuổi, giới, vị trí u, kích thước u, típ mô bệnh học, mức độ biệt hóa. Một số nghiên cứu cũng đã xác định tỷ lệ bộc lộ của protein HER2, p53 trong UTDD.20-23 Tuy nhiên, cho đến nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá vai trò của các yếu tố tiên lượng như bộc lộ protein sửa chữa ghép cặp sai ADN, bộc lộ HER2, p53, Ki67 ở bệnh nhân UTDD điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX sau phẫu thuật ung thư dạ dày triệt căn” với 2 mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX sau phẫu thuật triệt căn vét hạch D2 cho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn pT3, N1-3, M0.
Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch ảnh hưởng đến thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân trên. Dịch tễ học ung thư dạ dày Ung thư dạ dày có tỷ lệ mắc đứng thứ 5 và là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 4 trong các bệnh ung thư (UT) với trên một triệu ca mắc mới vào năm 2020 và 769000 ca tử vong trên toàn thế giới (GLOBOCAN 2020).1 Ở Việt Nam, UTDD nằm trong nhóm 10 ung thư thường gặp với tỷ lệ tử vong cao. Theo ghi nhận về cơ cấu bệnh nhân điều trị tại bệnh viện K từ năm 2009 đến 2013 có 5734 bệnh nhân UTDD đến điều trị tại bệnh viện K đứng thứ 4 trong số các bệnh UT.24 Ở Thái Nguyên, UTDD đứng thứ 2 sau UT phổi ở nam và đứng thứ 4 sau UT vú, đại trực tràng và phổi ở nữ.25 Nghiên cứu của Phan Văn Cương và CS (2018) ghi nhận quần thể UTDD tại các bệnh viện ở Hà Nội cho tỷ suất mắc mới UTDD chuẩn hóa theo tuổi là 24,5/100000 dân (nam giới là 37,6 và nữ giới là 19,7/100000 dân).26 Tỷ lệ mắc UTDD thay đổi theo từng vùng địa dư trên thế giới. Tỷ lệ mắc cao nhất ở Đông Á, trong đó nước có tỷ lệ mắc ở nam cao nhất là Nhật Bản và ở nữ cao nhất là Mông Cổ; sau đó đến Đông Âu.
Tỷ lệ mắc ở Bắc Mỹ và Bắc Âu thấp tương đương các khu vực của châu Phi.1 Giữa miền Bắc và Nam Việt Nam cũng có sự chênh lệch về tỷ lệ mắc UTDD. Thống kê tại Hồ Chí Minh năm 2016 cho thấy tỷ lệ mới mắc của UTDD đứng thứ 4 ở nam và thứ 9 ở nữ.27 Ghi nhận ở Hải phòng từ 2001 đến 2010, UTDD đứng thứ 2 trong số các UT thường gặp ở nam sau UT phổi, đứng thứ 2 trong số các UT thường gặp ở nữ giai đoạn 2001-2004 và thứ 4 giai đoạn 2005-2010.28 Tỷ lệ mắc UTDD ở nam nhiều hơn nữ (2:1).1 Ghi nhận UTDD tại Hà Nội từ năm 2009-2013, tỷ suất mắc mới UTDD thô có xu hướng cao ở độ tuổi trên 50, cao nhất ở độ tuổi 70-74, sau đó là độ tuổi 65-69. Tuổi mắc trung bình UTDD là 61,6 tuổi.26 Ghi nhận tại Thành phố Hồ Chí Minh, UTDD tăng dần từ sau tuổi 40, đạt mức cao nhất ở nhóm tuổi 65. Chẩn đoán ung thư dạ dày 1.
Lâm sàng Giai đoạn sớm: các triệu chứng thường nghèo nàn, không đặc hiệu như chán ăn, đầy bụng khó tiêu, buồn nôn và các triệu chứng này không cải thiện hoặc không hết khi điều trị bằng các biện pháp thông thường. Thiếu máu thường là nhược sắc hoặc kèm theo chảy máu rỉ rả và đại tiện phân đen. Ngoài ra có thể có các triệu chứng như suy nhược, mệt mỏi, gầy sút cân liên tục không rõ nguyên nhân. Giai đoạn tiến triển: các triệu chứng lâm sàng chính thường gặp là đầy hơi, ậm ạch, khó tiêu (gặp ở 85-100% bệnh nhân).
Đau thượng vị thoảng qua, có thể có hoặc không liên quan đến bữa ăn (gặp ở 75-85% bệnh nhân). Sau đó triệu chứng rõ ràng hơn như đau bụng liên tục và nhiều hơn, dùng các thuốc giảm đau không đỡ; sút cân chiếm tới 80-85%. Nôn, buồn nôn ở giai đoạn này là dấu hiệu muộn do bị cản trở lưu thông dạ dày ruột vì u làm hẹp môn vị, tâm vị hoặc đoạn giữa dạ dày. Có thể sờ thấy khối u vùng thượng vị, hạch thượng đòn.
Giai đoạn muộn có các biến chứng như: hẹp môn vị, tâm vị, thủng dạ dày do ung thư xâm lấn hoại tử gây viêm phúc mạc, xuất huyết tiêu hóa. Cận lâm sàng Chụp X quang dạ dày có thuốc cản quang Là phương pháp kinh điển chẩn đoán UTDD, có thể gặp: hình khuyết, hình cắt cụt thường tương ứng với thể sùi; hình thấu kính tương ứng với thể loét; dạ dày hình ống cứng thuôn nhỏ, mất nhu động tương ứng với thể thâm nhiễm. Đặc biệt chụp đối quang kép dạ dày cho phép xác định tổn thương rất rõ nét ngay cả khi có biến đổi bất thường ở niêm mạc dạ dày. Nội soi dạ dày ống mềm và sinh thiết Nội soi là phương pháp chẩn đoán chính xác nhất kết hợp với sinh thiết khi có tổn thương.
Với 6-8 mảnh sinh thiết cho độ chính xác trong chẩn đoán 5 xác định UTDD trên 95%. Nội soi không những giúp chẩn đoán UTDD sớm mà còn giúp phát hiện tái phát tại miệng nối. Hình ảnh đại thể gồm 5 thể: thể lồi, thể phẳng lồi, thể phẳng, thể phẳng lõm, thể loét với UTDD sớm và 5 thể:: thể sùi, thể loét, thể thâm nhiễm, UT loét thâm nhiễm, UT thể xơ đét với UTDD tiến triển. Phương pháp tế bào học Độ chính xác của phương pháp phụ thuộc vào cách lấy mẫu như rửa dạ dày, áp mảnh sinh thiết, tế bào học chải với UTDD tiến triển độ chính xác đạt tới 75-80%.
Chụp cắt lớp vi tính: đánh giá mức độ xâm lấn thành dạ dày trước phẫu thuật với độ chính xác 43-82%, xác định di căn hạch, các tạng trong ổ bụng. Cộng hưởng từ: có giá trị chẩn đoán cao hơn so với chụp cắt lớp vi tính trong đánh giá mức độ xâm lấn, tuy nhiên do giá thành cao nên hiện nay chưa được áp dụng rộng rãi ở Việt Nam. Siêu âm ổ bụng thông thường: để tìm các dấu hiệu di căn xa như dịch ổ bụng, di căn gan, hạch ổ bụng… Siêu âm nội soi Cho phép quan sát các lớp của thành ống tiêu hoá đánh giá mức độ xâm lấn với độ chính xác 57-88%, các hạch lân cận và tổ chức xung quanh. Siêu âm nội soi giúp đánh giá chính xác giai đoạn trước mổ để lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp.
Siêu âm nội soi rất hữu ích trong phân biệt giai đoạn cT3 hay cT4. PET/CT: nếu chỉ chụp PET thì độ chính xác rất thấp do thể mô bệnh học là típ lan tỏa, ung thư biểu mô tuyến nhầy thường không bắt FDG. PET/CT có độ chính xác 68% trong đánh giá giai đoạn trước mổ. Nội soi ổ bụng: giúp quan sát các tổn thương di căn phúc mạc nhỏ như đầu đinh ghim không thấy được trên cắt lớp vi tính đặc biệt với bệnh nhân 6 giai đoạn T3, T4 và hoặc di căn hạch.
Trong quá trình nội soi có thể lấy dịch rửa ổ bụng làm khối tế bào xác định xem có di căn phúc mạc. Chất chỉ điểm khối u: như CEA, CA19-9, CA72-4 không có nhiều giá trị trong chẩn đoán. Chủ yếu được sử dụng để theo dõi trong và sau điều trị, khi tăng cao có thể là dấu hiệu của tái phát và di căn xa.