Tổng quan luận án

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến hàng đầu thế giới. Dẫn liệu từ GLOBOCAN năm 2020 ghi nhận ung thư dạ dày có tỷ lệ mắc đứng thứ 5 và là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 4 trong các bệnh ung thư trên toàn cầu, với hơn một triệu ca mắc mới và khoảng 769.000 ca tử vong. Tại Việt Nam, căn bệnh này đứng thứ 4 về tỷ lệ mắc trong các loại ung thư.

Đối với ung thư dạ dày giai đoạn tiến triển tại chỗ (giai đoạn II, III), điều trị bổ trợ sau phẫu thuật triệt căn đã trở thành quy trình thường quy nhằm tiêu diệt các tế bào vi di căn, giảm thiểu nguy cơ tái phát và cải thiện thời gian sống thêm. Sau phẫu thuật nạo vét hạch D2, các nghiên cứu quốc tế chưa chứng minh được hiệu quả vượt trội của hóa xạ trị so với hóa trị bổ trợ đơn thuần. Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha 3 CLASSIC tại châu Á chứng minh phác đồ XELOX (kết hợp giữa Capecitabine và Oxaliplatin) mang lại lợi ích sống thêm rõ rệt so với phẫu thuật đơn thuần, làm giảm 42% nguy cơ tái phát và giảm 34% nguy cơ tử vong. Dù vậy, tỷ lệ tái phát sau hóa trị bổ trợ vẫn ở mức cao (26,7% đối với phác đồ XELOX và 30,6% đối với phác đồ S-1), đi kèm các độc tính khác nhau trên từng cá thể.

Hệ thống phân loại TNM của Ủy ban Liên hợp về Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) là yếu tố tiên lượng kinh điển quan trọng nhất. Tuy nhiên, đáp ứng điều trị và tiên lượng thực tế có sự khác biệt lớn giữa các bệnh nhân trong cùng một giai đoạn bệnh. Cụ thể, kết quả nghiên cứu CLASSIC chỉ ra rằng hóa trị bổ trợ XELOX chỉ cải thiện thời gian sống thêm ở nhóm bệnh nhân đã có di căn hạch, trong khi ở nhóm không di căn hạch, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (HR = 0,9; 95%CI = 0,41-1,97). Sự khác biệt này bắt nguồn từ tính không đồng nhất về mô bệnh học và các dấu ấn sinh học phân tử (như phân loại TCGA, ACRG hay WHO 2019).

Tại Việt Nam, phác đồ XELOX đã được chấp thuận trong điều trị bổ trợ ung thư dạ dày sau phẫu thuật vét hạch D2, song các công bố trong nước trước đây chỉ được tiến hành trên cỡ mẫu nhỏ, thời gian theo dõi ngắn và chưa khảo sát đầy đủ nhóm nguy cơ cao. Khoảng trống nghiên cứu lớn nhất được tác giả xác định là: Cho đến thời điểm đề tài thực hiện, chưa có nghiên cứu nào tại Việt Nam đánh giá đồng thời vai trò của các yếu tố tiên lượng mô bệnh học và bộ dấu ấn hóa mô miễn dịch gồm protein sửa chữa ghép cặp sai ADN (MMRP: MLH1, MSH2, PMS2, MSH6), thụ thể HER2, p53 và Ki67 ở bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn pT3, N1-3, M0 được điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX sau phẫu thuật vét hạch D2.

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án xác định 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể được đánh số theo văn bản:

  1. Đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX sau phẫu thuật triệt căn vét hạch D2 cho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn pT3, N1-3, M0.
  2. Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch ảnh hưởng đến thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân trên.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân ung thư biểu mô dạ dày nguyên phát giai đoạn pT3, N1-3, M0 trên mô bệnh học (theo AJCC 8 năm 2017), thể trạng ECOG 0-2, đã được phẫu thuật cắt dạ dày triệt căn vét hạch D2, điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX tối thiểu 4 chu kỳ tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
  • Phạm vi không gian: Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
  • Phạm vi thời gian:
    • Giai đoạn thu thập bệnh nhân: Từ tháng 8/2014 đến tháng 1/2020 (gồm nhóm hồi cứu từ tháng 8/2014 đến tháng 2/2017 và nhóm tiến cứu từ tháng 2/2017 đến tháng 1/2020).
    • Thời điểm kết thúc theo dõi: Ngày 31/03/2021 đối với bệnh nhân còn sống, hoặc thời điểm ghi nhận bệnh nhân tử vong.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trước mà tác giả điểm lại

1. Dịch tễ học và chẩn đoán ung thư dạ dày

Tác giả tổng hợp dữ liệu dịch tễ học toàn cầu từ GLOBOCAN (2020), chỉ ra Đông Á là khu vực có tỷ lệ mắc cao nhất thế giới (đặc biệt tại Nhật Bản ở nam giới và Mông Cổ ở nữ giới). Tại Việt Nam, các nghiên cứu dịch tễ học được điểm lại bao gồm số liệu từ Bệnh viện K giai đoạn 2009-2013 (5.734 bệnh nhân ung thư dạ dày), nghiên cứu tại Thái Nguyên, công trình của Phan Văn Cương và cộng sự (2018) tại Hà Nội ghi nhận tỷ suất mắc mới chuẩn hóa theo tuổi là 24,5/100.000 dân (nam 37,6 và nữ 19,7/100.000 dân, tuổi mắc trung bình 61,6 tuổi), số liệu tại Thành phố Hồ Chí Minh (2016) và Hải Phòng giai đoạn 2001-2010. Về chẩn đoán, tác giả tổng kết các giá trị và độ chính xác của nội soi sinh thiết (độ chính xác trên 95% với 6-8 mảnh sinh thiết), chụp cắt lớp vi tính (độ chính xác 43-82%), siêu âm nội soi (độ chính xác 57-88%), PET/CT (độ chính xác 68% trong đánh giá trước mổ) và các chất chỉ điểm khối u (CEA, CA19-9, CA72-4).

2. Phẫu thuật triệt căn và nạo vét hạch

Theo quy định của Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản (JGCA), các mức độ nạo vét hạch được phân định rõ ràng giữa cắt toàn bộ và cắt bán phần dưới dạ dày (D0, D1, D1+, D2). Tác giả phân tích các thử nghiệm kinh điển so sánh mức độ vét hạch:

  • Thử nghiệm Dutch của Hartgrink và cộng sự (2004) trên 711 bệnh nhân so sánh vét hạch D1 và D2; theo dõi 15 năm (2010) cho thấy vét hạch D2 giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ, tại vùng và giảm tử vong do ung thư dạ dày (37% so với 48%).
  • Nghiên cứu của Degiuli và cộng sự (2014) trên 267 bệnh nhân cho thấy nhóm pT2-4 hoặc có di căn hạch nạo vét D2 có xu hướng cải thiện sống không bệnh 5 năm (59% so với 38%, p = 0,055).
  • Thử nghiệm so sánh D2 với D3 của Sano và cộng sự (2004), Sasako và cộng sự (2008), và phân tích đa trung tâm của Mocellin và cộng sự (2015) trên 2.515 bệnh nhân khẳng định nạo vét hạch D3 làm tăng biến chứng nhưng không cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ so với D2 (HR = 0,99; 95%CI = 0,81-1,21).

3. Điều trị hóa chất bổ trợ, hóa xạ trị và điều trị đích

  • Hóa trị bổ trợ: Sasako và cộng sự (2011) với thử nghiệm ACTS-GC chứng minh S-1 cải thiện sống thêm toàn bộ (STTB) 5 năm (71,7% so với 61,1%, p < 0,001) và sống thêm không bệnh (STKB) 5 năm (65,4% so với 53,1%). Yoshida và cộng sự (2019) chứng minh phác đồ kết hợp Docetaxel và S-1 cải thiện STKB và STTB 3 năm so với S-1 đơn thuần ở giai đoạn III.
  • Phác đồ XELOX: Thử nghiệm CLASSIC chứng minh XELOX sau phẫu thuật D2 nâng tỷ lệ STKB 3 năm lên 74% so với 59% của phẫu thuật đơn thuần (HR = 0,56; p < 0,0001), tỷ lệ STKB 5 năm đạt 68% so với 53% (HR = 0,58) và STTB 5 năm đạt 78% so với 69% (HR = 0,66; p = 0,0015). Fuse và cộng sự (2017) tại Nhật Bản ghi nhận STKB 1 năm đạt 86%. Nghiên cứu tại Peru so sánh XELOX với hóa xạ đồng thời cho thấy hiệu quả tương đương. Các nghiên cứu so sánh XELOX với EOX tại Trung Quốc, so sánh XELOX với S-1 tại Hàn Quốc (Lee và cộng sự, 2020), so sánh XELOX với SOX hoặc FOLFOX đều được tác giả tổng thuật chi tiết.
  • Hóa trị chu phẫu: Nghiên cứu MAGIC của Cunningham và cộng sự (2006) với phác đồ ECF; Ychou và cộng sự (2011); phân tích gộp của Xiong và cộng sự (2014); nghiên cứu của Al-Batran và cộng sự (2019) với phác đồ FLOT; Kang và cộng sự (2019) với phác đồ DOS; Ji và cộng sự (2019) với phác đồ SOX.
  • Hóa xạ trị: Thử nghiệm INT-0116 của Macdonald và cộng sự (2001) cải thiện STTB trung bình (36 tháng so với 27 tháng, p = 0,005); nghiên cứu của Fuchs và cộng sự (2017); nghiên cứu CRITICS (2018); nghiên cứu ARTIST (Park và cộng sự, 2015) và ARTIST-2 (2021) trên bệnh nhân sau vét hạch D2 có di căn hạch.
  • Điều trị đích: Nghiên cứu AVAGAST bổ trợ của Cunningham và cộng sự (2017) với bevacizumab; thử nghiệm PETRARCA của Hofheinz và cộng sự (2017) kết hợp trastuzumab, pertuzumab và FLOT; nghiên cứu của Rivera và cộng sự (2021) kết hợp trastuzumab với XELOX.

4. Các yếu tố tiên lượng lâm sàng, mô bệnh học và dấu ấn phân tử

  • Lâm sàng và giai đoạn: Tác giả điểm các nghiên cứu về ảnh hưởng của nhóm tuổi (Fuse và cộng sự, 2017), giới tính, vị trí u, kích thước u (Lee và cộng sự, 2020), mức độ xâm lấn thành dạ dày pT, số lượng hạch khảo sát (Datta và cộng sự, 2014: khảo sát ≥15 hạch cải thiện trung vị sống thêm 42,0 tháng so với 33,3 tháng), giai đoạn di căn hạch pN và tỷ lệ di căn hạch TLDCH (Shi và cộng sự, 2016).
  • Mô bệnh học: Phân loại Lauren (1965) gồm típ ruột, típ lan tỏa, típ hỗn hợp; phân loại WHO (2010, 2019); tình trạng ung thư biểu mô tế bào nhẫn (Chen và cộng sự, 2014; Chon và cộng sự, 2017; Li và cộng sự, 2020; Zhu và cộng sự, 2020); ung thư biểu mô tuyến nhầy (Ahn và cộng sự, 2020); hiện tượng xâm nhập mạch và thần kinh (Hwang và cộng sự, 2017; Shin và cộng sự, 2019).
  • Dấu ấn phân tử và hóa mô miễn dịch: Phân loại phân tử TCGA (2014) và ACRG (2015); bộc lộ thụ thể HER2 (Kim và cộng sự, 2019); bộc lộ p53 (He và cộng sự, 2014; phân tích gộp của Yildirim và cộng sự, 2015); bộc lộ protein Ki67 (Seo và cộng sự, 2019); tình trạng bất ổn định vi vệ tinh và khiếm khuyết protein sửa chữa ghép cặp sai ADN (MMRP/MSI) với các công trình của Smyth và cộng sự (2017), Hashimoto và cộng sự (2019), Choi và cộng sự (2019), Zhao và cộng sự (2019).

5. Các nghiên cứu liên quan tại Việt Nam

Tác giả điểm lại các công trình điều trị hóa chất bổ trợ tại Việt Nam: Trịnh Thị Hoa và cộng sự (2009) với phác đồ ECX; Lê Thành Trung và cộng sự (2011) với phác đồ EOX; Nguyễn Thị Vượng và cộng sự (2013) đánh giá phác đồ XELOX trên 45 bệnh nhân DUKES B và C; Vũ Quang Toản và cộng sự (2017) dùng phác đồ EOX trên bệnh nhân T4N0-3M0. Về hóa mô miễn dịch, các nghiên cứu trong nước chủ yếu khảo sát HER2 và p53 đơn lẻ: Lâm Thanh Cầm và cộng sự (2011, tỷ lệ HER2 dương tính 13,2%); Phan Đặng Anh Thư và cộng sự (2017, HER2 24,5%); Lê Viết Nho và cộng sự (2014, HER2 21,1%); Dương Hoàng Hảo và cộng sự (2016, HER2 dương tính có thời gian sống trung bình 20,66 tháng so với 40,56 tháng ở nhóm âm tính); Trần Ngọc Ánh (tỷ lệ p53 dương tính 51,2%).

Khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết

Qua tổng quan y văn, tác giả xác định phác đồ XELOX sau phẫu thuật D2 là một lựa chọn điều trị chuẩn, tuy nhiên các công trình tại Việt Nam chưa có nghiên cứu theo dõi dọc dài hạn tập trung riêng vào nhóm bệnh nhân giai đoạn pT3 có di căn hạch (N1-3). Đặc biệt, chưa có nghiên cứu nào trong nước phân tích toàn diện mối liên quan giữa thời gian sống thêm với các đặc điểm giải phẫu bệnh học vi thể (xâm nhập mạch, xâm nhập thần kinh) và hệ thống các dấu ấn hóa mô miễn dịch hiện đại (HER2, p53, Ki67, MLH1, MSH2, PMS2, MSH6) trên cùng một nhóm bệnh nhân điều trị phác đồ XELOX. Luận án được thực hiện nhằm lấp đầy khoảng trống này.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và hệ thống phân loại sử dụng

  • Phân loại giai đoạn ung thư: Hệ thống phân loại TNM sau phẫu thuật (pTNM) theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ phiên bản 8 (AJCC 8, năm 2017).
  • Phân loại mô bệnh học:
    • Phân loại Lauren (1965): Chia thành típ ruột, típ lan tỏa và típ hỗn hợp.
    • Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2010 và cập nhật WHO 2019): Đánh giá các biến thể mô học (ung thư biểu mô tuyến ống, tuyến nhú, tuyến nhầy, ung thư biểu mô kém kết dính bao gồm tế bào nhẫn...) và 3 mức độ biệt hóa (cao: >95% cấu trúc tuyến; vừa: 50-95%; kém: 5-50%).
  • Quy chuẩn phẫu thuật: Tiêu chuẩn nạo vét hạch theo Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản (JGCA).
  • Thang điểm thể trạng: Thang điểm toàn trạng ECOG (từ 0 đến 2).

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu thực tế

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, kết hợp giữa hồi cứu và tiến cứu, có theo dõi dọc.
  • Cách chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện, không xác suất, thu thập toàn bộ các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chọn mẫu trong khoảng thời gian nghiên cứu.
  • Quy mô mẫu:
    • Cỡ mẫu được tính theo công thức ước tính một tỷ lệ: $$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot \frac{p(1-p)}{\epsilon^2 \cdot p^2}$$ Trong đó, độ tin cậy 95% ($\alpha = 0,05$, $Z = 1,96$), sai lệch tương đối $\epsilon = 0,10$. Tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm của phác đồ XELOX tham chiếu từ nghiên cứu CLASSIC là $p = 0,74$. Cỡ mẫu lý thuyết tính toán được là $n = 69$ bệnh nhân.
    • Cỡ mẫu thực tế thu thập được: 82 bệnh nhân (24 bệnh nhân hồi cứu và 58 bệnh nhân tiến cứu).
Thông số phương pháp luận Nội dung quy định trong luận án
Thiết kế Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu, theo dõi dọc
Thời gian thu thập 08/2014 - 02/2017 (hồi cứu); 02/2017 - 01/2020 (tiến cứu)
Thời điểm kết thúc theo dõi 31/03/2021 hoặc thời điểm bệnh nhân tử vong
Cỡ mẫu nghiên cứu Lý thuyết: $n = 69$; Thực tế: $N = 82$ bệnh nhân (24 hồi cứu, 58 tiến cứu)
Tiêu chuẩn chọn vào UTBM dạ dày nguyên phát pT3, N1-3, M0; ECOG 0-2; vét hạch D2; dùng XELOX $\ge 4$ chu kỳ
Tiêu chuẩn loại trừ UT tái phát/thứ phát; di căn xa; đã hóa trị tiền phẫu; có bệnh ác tính khác; suy gan/thận
Phác đồ hóa chất XELOX (tối đa 8 chu kỳ, chu kỳ 21 ngày): Oxaliplatin truyền TM, Capecitabine uống

Quy trình điều trị và xử trí can thiệp

Bệnh nhân được chỉ định điều trị bổ trợ tối đa 8 chu kỳ phác đồ XELOX, chu kỳ mỗi 21 ngày:

  • Oxaliplatin: Liều 130 mg/m² diện tích da, pha trong 300 ml dung dịch Glucose 5%, truyền tĩnh mạch trong 120 phút vào ngày 1.
  • Capecitabine: Liều 2000 mg/m²/ngày, uống chia 2 lần mỗi ngày trong vòng 30 phút sau bữa ăn, uống liên tục từ ngày 1 đến ngày 14 của chu kỳ.
  • Chăm sóc hỗ trợ: Bệnh nhân được truyền dịch, dùng thuốc chống nôn (ondansetron hoặc palonosetron), dexamethasone 4-8 mg và thuốc giảm tiết acid trước và sau truyền hóa chất.
  • Xử trí độc tính và điều chỉnh liều:
    • Tạm ngừng hóa trị khi gặp độc tính độ $\ge 2$, tiếp tục khi độc tính hồi phục về độ $\le 1$.
    • Tạm ngừng và chỉ định thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) nếu bạch cầu < 3 G/L hoặc bạch cầu hạt < 1,5 G/L. Truyền máu/dùng thuốc kích thích hồng cầu nếu Hb < 90 g/L (hóa trị lại khi Hb > 100 g/L). Truyền khối tiểu cầu nếu tiểu cầu < 20 G/L hoặc có xuất huyết (hóa trị lại khi tiểu cầu > 100 G/L).
    • Tạm dừng hóa chất nếu AST/ALT hoặc creatinin tăng trên 2,5 lần giới hạn bình thường.
    • Khi độc tính tạo máu độ $\ge 3$: Giảm liều cả capecitabine và oxaliplatin còn 80-90% liều ban đầu. Nếu lặp lại, ngừng oxaliplatin và chuyển sang capecitabine đơn thuần; nếu độc tính tiếp diễn thì ngừng hẳn hóa trị. Nếu có giảm sản tủy, ngừng điều trị hoàn toàn.
    • Hội chứng bàn tay-bàn chân: Độ 1 giữ nguyên liều và bôi kem Reconval B6; độ 2 ngừng tạm thời và giảm 15% liều; độ 3 ngừng tạm thời và giảm 30% liều (nếu tái phát độ 3 lần hai thì giảm 50% liều).
    • Độc tính thần kinh ngoại vi do oxaliplatin độ 2: Giảm liều oxaliplatin xuống 100 mg/m²; nếu xuất hiện độ 4 thì ngừng dùng oxaliplatin.

Nguồn tư liệu và kỹ thuật xét nghiệm

  • Hồ sơ bệnh án: Thu thập từ hệ thống lưu trữ của Phòng Kế hoạch tổng hợp và phần mềm quản lý bệnh nhân nội trú của Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
  • Giải phẫu bệnh: Cắt và nhuộm lại bệnh phẩm bằng phương pháp Hematoxylin-Eosin (HE) để xác định típ mô bệnh học theo Lauren, WHO, và đánh giá tình trạng xâm nhập mạch, xâm nhập thần kinh.
  • Hóa mô miễn dịch (HMMD): Thực hiện trên mẫu mô đúc khối nến để đánh giá bộc lộ thụ thể HER2, chỉ số tăng sinh Ki67, protein ức chế khối u p53 và bộ 4 protein sửa chữa ghép cặp sai ADN (MLH1, MSH2, PMS2, MSH6).

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề và Chương 1: Tổng quan

Chương tổng quan hệ thống hóa toàn bộ lý thuyết và bằng chứng lâm sàng về bệnh học ung thư dạ dày và các phương thức điều trị bổ trợ:

  • Dịch tễ và chẩn đoán: Nêu bật gánh nặng bệnh tật của ung thư dạ dày tại Đông Á và Việt Nam. Điểm qua các phương pháp chẩn đoán hình ảnh và nội soi, phân tích rõ vai trò của siêu âm nội soi trong phân biệt giai đoạn cT3 và cT4, cũng như việc nội soi ổ bụng giúp phát hiện các nốt di căn phúc mạc nhỏ ở bệnh nhân T3, T4 hoặc có di căn hạch.
  • Mô bệnh học và phân loại phân tử: Phân tích sự đối lập về dịch tễ và sinh học giữa típ ruột và típ lan tỏa theo Lauren. Trình bày chi tiết bảng mã ICD và các thể mô bệnh học theo WHO 2010 và các điểm mới trong phân loại WHO 2019 (tách nhóm kém kết dính, đưa các dấu ấn HER2, EBV, MSI, PD-L1 vào định hướng điều trị). Tổng thuật 4 phân nhóm phân tử theo TCGA và 4 phân nhóm theo ACRG.
  • Chiến lược điều trị giai đoạn II, III: Trình bày nguyên tắc phẫu thuật triệt căn R0 và các mốc vét hạch D1, D1+, D2 theo JGCA. Dẫn chứng các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên chứng minh vét hạch D2 là chuẩn mực ưu thế hơn D1 và D3. Khái quát các phác đồ hóa trị bổ trợ chuẩn gồm S-1 (Sasako), Docetaxel + S-1 (Yoshida), và phác đồ XELOX qua thử nghiệm CLASSIC (với mức giảm 42% nguy cơ tái phát và 34% nguy cơ tử vong). Đồng thời, chương này tổng thuật vai trò của hóa trị chu phẫu (phác đồ FLOT, DOS, SOX), so sánh hóa trị với hóa xạ trị bổ trợ (thử nghiệm ARTIST, ARTIST-2, CRITICS), và cập nhật các thử nghiệm điều trị đích bổ trợ (bevacizumab, trastuzumab).
  • Các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm: Tổng kết chi tiết ảnh hưởng của tuổi, giới tính, vị trí u, kích thước u, mức độ xâm lấn thành dạ dày pT, số hạch nạo vét (ngưỡng khuyến cáo $\ge 16$ hạch theo AJCC 8), giai đoạn pN, tỷ lệ di căn hạch (TLDCH), xâm nhập mạch, xâm nhập thần kinh, cùng các dấu ấn HMMD gồm HER2, p53, Ki67 và tình trạng khiếm khuyết sửa chữa ghép cặp sai ADN (dMMR/MSI-H).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình thực hành lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng trên 82 bệnh nhân:

  • Trình bày cụ thể các tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân (giai đoạn pT3, N1-3, M0; ECOG 0-2; vét hạch D2; dùng XELOX $\ge 4$ chu kỳ; chức năng tủy xương, gan, thận đạt chuẩn) và tiêu chuẩn loại trừ.
  • Quy trình tổ chức nghiên cứu gồm hai nhánh: Nhánh hồi cứu (24 bệnh nhân từ 8/2014 đến 2/2017) được rà soát bệnh án, liên hệ bổ sung dữ liệu lâm sàng và tiếp tục theo dõi; Nhánh tiến cứu (58 bệnh nhân từ 2/2017 đến 1/2020) do chính nghiên cứu sinh trực tiếp khám, lập bệnh án nghiên cứu và quản lý điều trị.
  • Mô tả quy trình chuẩn bị bệnh nhân, cách tính diện tích da, liều lượng dùng oxaliplatin (130 mg/m² ngày 1) và capecitabine (2000 mg/m²/ngày chia 2 lần từ ngày 1 đến ngày 14), thuốc dùng kèm chống nôn, bảo vệ niêm mạc.
  • Quy định chi tiết các bước theo dõi lâm sàng, cận lâm sàng chu kỳ 21 ngày, tiêu chuẩn đánh giá và xử trí độc tính tạo máu, tiêu hóa, thần kinh ngoại vi, hội chứng bàn tay-bàn chân, cùng quy tắc giảm liều thuốc theo từng mức độ cụ thể.
  • Quy trình kỹ thuật xét nghiệm giải phẫu bệnh: Nhuộm HE kiểm tra lại mẫu mô, đánh giá xâm nhập mạch và thần kinh; quy trình kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch xác định tình trạng bộc lộ của HER2, p53, Ki67 và bộ 4 protein MMR (MLH1, MSH2, PMS2, MSH6).

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Căn cứ theo danh mục mục lục của luận án, các nội dung kết quả nghiên cứu được cấu trúc thành các phần chính:

  • Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu: Phân tích phân bố về tuổi, giới tính, tiền sử bệnh, vị trí khối u, phương pháp phẫu thuật (cắt toàn bộ hay bán phần dạ dày, mổ mở hay nội soi), kích thước u, phân loại mô bệnh học theo WHO và Lauren, số lượng hạch phẫu tích, số hạch di căn và tỷ lệ di căn hạch (TLDCH). Báo cáo tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD: HER2, p53, Ki67 và tình trạng khiếm khuyết protein sửa chữa ghép cặp sai ADN (dMMR so với pMMR).
  • Kết quả điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX: Đánh giá số chu kỳ hóa chất bệnh nhân hoàn thành, tỷ lệ hoàn thành đủ 8 chu kỳ, tỷ lệ phải giảm liều hoặc tạm ngừng điều trị. Báo cáo các chỉ số thời gian sống thêm của bệnh nhân gồm sống thêm không bệnh (STKB) và sống thêm toàn bộ (STTB).
  • Tác dụng không mong muốn của phác đồ XELOX: Tần suất và mức độ của các độc tính huyết học (hạ bạch cầu, hạ bạch cầu hạt, hạ tiểu cầu, thiếu máu) và độc tính ngoài huyết học (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, độc tính thần kinh ngoại vi cảm giác do oxaliplatin, hội chứng bàn tay-bàn chân do capecitabine, tăng men gan AST/ALT).
  • Một số yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm của bệnh nhân:
    • Phân tích mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng (tuổi, giới tính, vị trí u, kích thước u) với thời gian sống thêm.
    • Phân tích mối liên quan giữa tình trạng di căn hạch (giai đoạn pN, tổng số hạch khảo sát, tỷ lệ di căn hạch TLDCH) với thời gian sống thêm.
    • Phân tích mối liên quan giữa đặc điểm mô bệnh học (típ Lauren, phân loại WHO, mức độ biệt hóa, xâm nhập mạch, xâm nhập thần kinh) với thời gian sống thêm.
    • Phân tích mối liên quan giữa bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch (HER2, p53, Ki67, MMRP) với thời gian sống thêm.
  • Các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm trong phân tích đa biến: Xác định các yếu tố tiên lượng độc lập đối với thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ thông qua mô hình hồi quy nguy cơ đồng thời Cox.

Chương 4: Bàn luận

Chương bàn luận được cấu trúc đối chiếu kết quả của luận án với các nghiên cứu trong nước và quốc tế:

  • Bàn luận về kết quả điều trị và độc tính của phác đồ XELOX: So sánh tỷ lệ hoàn thành liệu trình, thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ của nhóm bệnh nhân pT3, N1-3, M0 trong nghiên cứu với các thử nghiệm quốc tế (như nghiên cứu CLASSIC, các nghiên cứu tại Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc) và các nghiên cứu tại Việt Nam (như nghiên cứu của Nguyễn Thị Vượng, Vũ Quang Toản). Bàn luận về phổ độc tính của phác đồ XELOX, mức độ dung nạp thuốc của bệnh nhân Việt Nam, tỷ lệ gặp độc tính thần kinh ngoại vi và hội chứng bàn tay-bàn chân, tính an toàn của phác đồ khi áp dụng các hướng dẫn điều chỉnh liều.
  • Bàn luận về các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm:
    • Bàn luận ảnh hưởng của các yếu tố lâm sàng, tính chất vị trí u và kích thước u.
    • Bàn luận sâu về vai trò của số hạch khảo sát, giai đoạn di căn hạch pN và giá trị tiên lượng của chỉ số tỷ lệ di căn hạch (TLDCH) so với phân loại pN đơn thuần.
    • Bàn luận mối liên quan giữa các phân loại mô bệnh học cổ điển (WHO, Lauren), tình trạng xâm nhập mạch và thần kinh vi thể với nguy cơ tái phát, di căn.
    • Bàn luận giá trị tiên lượng và định hướng điều trị của các dấu ấn sinh học phân tử qua hóa mô miễn dịch: Vai trò của thụ thể HER2 trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày, ý nghĩa của đột biến/bộc lộ p53, mức độ tăng sinh khối u qua chỉ số Ki67, và đặc biệt là ý nghĩa của tình trạng khiếm khuyết protein sửa chữa ghép cặp sai ADN (dMMR/MSI-H) đối với khả năng đáp ứng hóa chất nhóm fluoropyrimidine và oxaliplatin.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt khoa học và lý luận

  • Cung cấp bức tranh toàn diện và hệ thống dữ liệu thực chứng về đặc điểm giải phẫu bệnh học vi thể (xâm nhập mạch máu, mạch bạch huyết, xâm nhập sợi thần kinh) kết hợp với hồ sơ hóa mô miễn dịch bao gồm 4 dấu ấn phân tử quan trọng (HER2, p53, Ki67 và bộ 4 protein MMR: MLH1, MSH2, PMS2, MSH6) trên nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô dạ dày giai đoạn pT3 có di căn hạch tại Việt Nam.
  • Góp phần bổ sung cơ sở dữ liệu làm rõ mối liên quan giữa tình trạng bộc lộ các protein sửa chữa ghép cặp sai ADN (dMMR/pMMR), bộc lộ HER2, p53, chỉ số Ki67 với thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân được điều trị bổ trợ bằng phác đồ kết hợp dẫn chất platin và fluorouracil đường uống (XELOX).
  • Làm sáng tỏ thêm giá trị tiên lượng độc lập của chỉ số tỷ lệ di căn hạch (TLDCH) bên cạnh giai đoạn hạch giải phẫu bệnh (pN) kinh điển sau phẫu thuật vét hạch chuẩn D2.

Đóng góp mới về mặt thực tiễn và ứng dụng lâm sàng

  • Đánh giá cụ thể hiệu quả sống thêm và độ an toàn của phác đồ XELOX điều trị bổ trợ trên bệnh nhân ung thư dạ dày sau phẫu thuật vét hạch D2 tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, khẳng định tính khả thi và khả năng dung nạp của phác đồ trên bệnh nhân Việt Nam.
  • Thiết lập quy trình chi tiết về theo dõi, xử trí độc tính và điều chỉnh liều lượng capecitabine và oxaliplatin đối với các tác dụng không mong muốn thường gặp (đặc biệt là độc tính giảm bạch cầu hạt, hội chứng bàn tay-bàn chân và độc tính thần kinh ngoại vi).
  • Cung cấp căn cứ thực tiễn để đề xuất triển khai thường quy các xét nghiệm hóa mô miễn dịch (đặc biệt là bộ 4 protein MMR và HER2) sau phẫu thuật triệt căn, phục vụ việc phân tầng nguy cơ và cá thể hóa chiến lược điều trị bổ trợ ung thư dạ dày.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Luận án kết hợp giữa thiết kế hồi cứu (24 bệnh nhân) và tiến cứu (58 bệnh nhân), do đó việc thu thập một số thông tin triệu chứng lâm sàng và độc tính nhẹ ở nhóm hồi cứu phụ thuộc vào chất lượng ghi chép của hồ sơ bệnh án lưu trữ.
  • Phạm vi mẫu: Nghiên cứu được tiến hành đơn trung tâm tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 với cỡ mẫu 82 bệnh nhân; dù vượt cỡ mẫu lý thuyết tối thiểu ($n = 69$) nhưng số lượng bệnh nhân ở một số phân nhóm nhỏ (như nhóm dMMR hoặc HER2 dương tính) có thể còn hạn chế để tiến hành các phân tích đa biến chi tiết cho từng phân nhóm.
  • Đối tượng lựa chọn: Nghiên cứu khu trú chuyên biệt vào nhóm bệnh nhân giai đoạn pT3, N1-3, M0 đã phẫu thuật vét hạch D2 và dùng tối thiểu 4 chu kỳ XELOX, do đó kết quả không đại diện cho toàn bộ các giai đoạn khác (giai đoạn I, pT1-2, pT4 hoặc nhóm không di căn hạch N0).
  • Phương pháp xét nghiệm: Tình trạng bất ổn định vi vệ tinh và khuếch đại gen HER2 trong nghiên cứu được đánh giá gián tiếp qua kỹ thuật hóa mô miễn dịch, chưa đối chiếu đồng thời với các xét nghiệm sinh học phân tử chuyên sâu như phản ứng chuỗi polymerase (PCR) hay lai huỳnh quang tại chỗ (FISH).

Hướng nghiên cứu tiếp

  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để kiểm chứng các yếu tố tiên lượng độc lập trên các phân nhóm giai đoạn khác nhau của ung thư dạ dày.
  • Ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử hiện đại (giải trình tự gen thế hệ mới - NGS, xét nghiệm PCR kiểm tra vi vệ tinh, FISH đánh giá khuếch đại gen HER2) nhằm đối chiếu và chuẩn hóa với kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch.
  • Tiến hành các thử nghiệm lâm sàng can thiệp đánh giá hiệu quả của việc kết hợp thuốc điều trị đích (kháng HER2) hoặc thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên các nhóm bệnh nhân có dấu ấn phân tử đặc thù (HER2 dương tính hoặc dMMR/MSI-H) sau phẫu thuật triệt căn ung thư dạ dày.

Giá trị tham khảo

Đối tượng thụ hưởng

  • Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu: Tham khảo dữ liệu về hiệu quả sống thêm, phác đồ điều trị, phác đồ chăm sóc nâng đỡ, quy trình xử trí độc tính và các tiêu chí giảm liều đối với phác đồ XELOX trên thực tế lâm sàng.
  • Bác sĩ Phẫu thuật Ngoại Tiêu hóa: Tham khảo các mốc giải phẫu nạo vét hạch D2 theo JGCA, mối liên quan giữa diện cắt, số lượng hạch vét được và giá trị tiên lượng của tỷ lệ di căn hạch đối với kết quả sống thêm sau mổ.
  • Bác sĩ Giải phẫu bệnh - Sinh học phân tử: Tham khảo quy trình nhuộm lại HE đánh giá xâm nhập mạch, xâm nhập thần kinh, và quy trình nhuộm hóa mô miễn dịch bộ dấu ấn gồm HER2, p53, Ki67, MMRP (MLH1, MSH2, PMS2, MSH6).
  • Học viên sau đại học và Nghiên cứu sinh: Làm tài liệu tham khảo giá trị về phương pháp luận nghiên cứu kết hợp lâm sàng - giải phẫu bệnh - sinh học phân tử, phương pháp tính cỡ mẫu theo dõi dọc và cách thức phân tích sống thêm trong ung thư học.

Các phần nội dung đáng tham khảo chuyên sâu

  • Bảng quy định mốc nạo vét hạch theo JGCA và quy trình chuẩn bị, dùng thuốc, giảm liều chi tiết của phác đồ XELOX.
  • Khung phân tích và bảng tiêu chuẩn phân loại mô bệnh học theo Lauren (1965), WHO (2010, 2019) và các phân nhóm phân tử TCGA, ACRG.
  • Phương pháp luận kết hợp giữa biến số lâm sàng, giai đoạn giải phẫu bệnh pTNM và các dấu ấn hóa mô miễn dịch trong phân tích tiên lượng sống thêm.

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án lựa chọn bệnh nhân ung thư dạ dày ở giai đoạn nào và với tiêu chuẩn phẫu thuật ra sao?

Luận án lựa chọn thuần nhất nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô dạ dày nguyên phát giai đoạn pT3, N1-3, M0 trên kết quả mô bệnh học sau phẫu thuật (theo phân loại AJCC 8 năm 2017). Về tiêu chuẩn phẫu thuật, toàn bộ bệnh nhân bắt buộc phải được phẫu thuật triệt căn R0 (cắt toàn bộ hoặc cắt bán phần dạ dày) kết hợp với nạo vét hạch chuẩn D2 theo quy định của Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản (JGCA).

2. Liều lượng và chu kỳ điều trị của phác đồ XELOX trong nghiên cứu được quy định cụ thể như thế nào?

Bệnh nhân được điều trị tối đa 8 chu kỳ, mỗi chu kỳ kéo dài 21 ngày. Liều lượng thuốc tính theo diện tích bề mặt cơ thể:

  • Oxaliplatin: Liều 130 mg/m², pha trong 300 ml Glucose 5%, truyền tĩnh mạch trong 120 phút vào ngày 1 của chu kỳ.
  • Capecitabine: Liều 2000 mg/m²/ngày, uống chia làm 2 lần trong ngày, uống sau bữa ăn trong vòng 30 phút, dùng liên tục từ ngày 1 đến hết ngày 14 của chu kỳ, sau đó nghỉ 7 ngày trước khi bắt đầu chu kỳ kế tiếp. Bệnh nhân phải hoàn thành tối thiểu từ 4 chu kỳ trở lên để đủ tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu.

3. Cỡ mẫu nghiên cứu được xác định dựa trên cơ sở khoa học nào và thực tế thu thập được bao nhiêu bệnh nhân?

Cỡ mẫu được tính toán dựa trên công thức ước tính một tỷ lệ trong nghiên cứu mô tả theo dõi dọc. Tham số tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm được lấy từ kết quả thử nghiệm lâm sàng pha 3 CLASSIC ($p = 0,74$), mức ý nghĩa thống kê $\alpha = 0,05$ ($Z = 1,96$) và mức sai lệch tương đối $\epsilon = 0,10$. Cỡ mẫu lý thuyết tối thiểu tính được là 69 bệnh nhân. Trong thực tế triển khai tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, tác giả đã thu thập được 82 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn (trong đó có 24 bệnh nhân ở giai đoạn hồi cứu và 58 bệnh nhân ở giai đoạn tiến cứu).

4. Những dấu ấn hóa mô miễn dịch nào được luận án phân tích và vai trò của chúng là gì?

Luận án tiến hành nhuộm hóa mô miễn dịch để đánh giá 4 nhóm dấu ấn sinh học:

  • Thụ thể HER2: Đánh giá tình trạng bộc lộ quá mức protein HER2 nhằm xác định yếu tố tiên lượng và tiềm năng đích điều trị kháng HER2.
  • Protein p53: Đánh giá đột biến/bộc lộ gen ức chế khối u p53 liên quan đến kiểm soát chu kỳ tế bào và đáp ứng hóa trị.
  • Protein Ki67: Đánh giá chỉ số tăng sinh tế bào ác tính trong mô u.
  • Bộ 4 protein sửa chữa ghép cặp sai ADN (MMRP): Gồm MLH1, MSH2, PMS2 và MSH6 nhằm xác định tình trạng thiếu hụt protein sửa chữa ADN (dMMR) tương ứng với hiện tượng bất ổn định vi vệ tinh mức độ cao (MSI-H), phục vụ tiên lượng sống thêm và dự đoán đáp ứng với phác đồ hóa chất bổ trợ.

5. Nguyên tắc xử trí và điều chỉnh liều hóa chất khi bệnh nhân gặp độc tính hệ tạo máu hoặc hội chứng bàn tay-bàn chân là gì?

Khi bệnh nhân gặp độc tính trên hệ tạo máu độ $\ge 3$, liều của cả capecitabine và oxaliplatin được giảm xuống còn 80-90% liều ban đầu. Nếu độc tính độ $\ge 3$ tiếp tục tái phát sau khi đã giảm liều, bệnh nhân sẽ ngừng oxaliplatin và chỉ duy trì capecitabine đơn thuần; nếu độc tính vẫn lặp lại thì ngừng điều trị hoàn toàn. Đối với hội chứng bàn tay-bàn chân do capecitabine: Độ 1 duy trì liều và bôi kem Reconval B6; độ 2 tạm ngừng thuốc cho đến khi hồi phục và giảm 15% liều; độ 3 ngừng thuốc đến khi hồi phục và giảm 30% liều; nếu xuất hiện độ 3 lần thứ hai thì giảm 50% liều capecitabine.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả là công trình nghiên cứu lâm sàng kết hợp giải phẫu bệnh học và hóa mô miễn dịch có hệ thống, tập trung đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX sau phẫu thuật triệt căn vét hạch D2 trên 82 bệnh nhân ung thư biểu mô dạ dày giai đoạn pT3, N1-3, M0 tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Nghiên cứu đã tổng hợp đầy đủ cơ sở lý thuyết, các mốc phẫu thuật nạo vét hạch theo JGCA, quy trình sử dụng và điều chỉnh liều hóa chất chuẩn mực, đồng thời khảo sát toàn diện các yếu tố tiên lượng từ đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh (xâm nhập mạch, xâm nhập thần kinh, tỷ lệ di căn hạch) đến các dấu ấn phân tử (HER2, p53, Ki67, MMRP). Đây là tài liệu chuyên khảo có giá trị khoa học và thực tiễn cao, đóng góp cơ sở dữ liệu quan trọng cho các bác sĩ ung bướu, ngoại khoa và giải phẫu bệnh trong việc tối ưu hóa và cá thể hóa chiến lược điều trị ung thư dạ dày tại Việt Nam.