Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về bệnh Lơxêmi kinh dòng bạch cầu hạt 1. Khái niệm bệnh Lơxêmi kinh dòng bạch cầu hạt Lơxêmi kinh dòng bạch cầu hạt là bệnh ác tính hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự gia tăng quá mức dòng bạch cầu hạt đã biệt hoá trong tủy xương và phóng thích chúng vào máu ngoại vi dẫn tới tăng cao số lượng bạch cầu hạt ở máu với đủ các giai đoạn từ non, trung gian đến trưởng thành (1-5). Hội chứng tăng sinh tủy “cổ điển” được Dameshek mô tả lần đầu tiên năm 1951 bao gồm: LXMKDBCH; Đa hồng cầu tiên phát (Bệnh Vaquez); Lách to sinh tuỷ (Xơ tuỷ vô căn) và Tăng tiểu cầu tiên phát (13).
Năm 2001, lần đầu tiên ủy ban phân loại các bệnh máu ác tính của WHO công bố bảng phân loại một cách hệ thống các bệnh lý tăng sinh tủy mạn tính (14) và năm 2016 WHO đã đưa ra bảng phân loại mới nhất về các bệnh trong hội chứng này (6). Các bệnh tăng sinh tuỷ mạn có biểu hiện bệnh lý khác nhau nhưng nhìn chung cơ chế bệnh sinh của chúng đều do xuất hiện đột biến làm tổn thương tế bào gốc. Bệnh diễn biến qua ba giai đoạn chính là giai đoạn mạn tính, giai đoạn tăng tốc và giai đoạn chuyển cấp. Trong đó giai đoạn mạn tính là giai đoạn chiếm tỷ lệ cao nhất khoảng 90-95% trường hợp (1, 2, 4, 5, 7).
Vài nét về lịch sử bệnh Lơxêmi kinh dòng bạch cầu hạt Năm 1845 hai nhà khoa học Bennett và Virchow đã mô tả lần đầu tiên bệnh LXMKDBCH với những đặc điểm như lách to, có thiếu máu và tăng cao số lượng bạch cầu trong máu (15, 16). Vào năm 1960 Nowel và Hunggerfort đã phát hiện ra sự có mặt của nhiễm sắc thể nhóm G trên các người bệnh LXMKDBCH, đặt tên là NST Philadelphia (NST Ph) (17). Bằng phương pháp nhuộm băng NST dùng Quinacrine và Giemsa, năm 1973 Rowley phát hiện ra NST Ph là kết quả của chuyển đoạn nhánh dài giữa NST số 9 và NST số 22 (18). Các nhà khoa học đã phát hiện ra gen ABL nằm trên NST số 9, gen BCR nằm trên NST số 22 và sự chuyển đoạn giữa hai NST này tạo nên NST Ph hình thành gen BCR-ABL1 và sản phẩm mã hoá của gen này chủ yếu là protein p210 có hoạt tính tyrosine kinase cao (19).
Dịch tễ bệnh Lơxêmi kinh dòng bạch cầu hạt Trên thế giới Theo báo cáo của hiệp hội ung thư Hoa kỳ năm 2019 tỷ lệ mắc hàng năm vào khoảng 1-2 trường hợp/100.000 người, chiếm 15% trong các trường hợp lơxêmi mới chẩn đoán ở người trưởng thành (8). Tỷ lệ bệnh tăng dần theo lứa tuổi, < 0,1 trường hợp/100.000 trẻ em và ≥ 2,5 trường hợp/100.000 người lớn tuổi (9, 10). Độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 57 đến 60 tuổi với tỷ lệ nam nhiều hơn nữ khoảng 1,2/1 - 1,7/1 (7, 11). Theo Hoffmann VS và cộng sự (2015) nghiên cứu 2904 người bệnh LXMKDBCH trong đó có 94,3% là giai đoạn mạn tính ở 20 quốc gia khác nhau ở Châu Âu cho thấy tỷ lệ mắc hàng năm tăng theo lứa tuổi 0,39/100.000 ở những người 20-29 tuổi và 1,52 ở những người > 70 tuổi.
Trong đó tỷ lệ mắc cao nhất ở Ý là 1,39 và thấp nhất là 0,69 ở Ba Lan. Tuổi trung người bệnh là 55 tuổi, nam/nữ khoảng 1,16:1 (10). và cộng sự (2021) nghiên cứu 1552 người bệnh từ năm 1995-2017 tại Thụy sĩ có độ tuổi trung bình từ 59,5 – 67 tuổi, nhóm tuổi phổ biến là dưới 60 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 1,35:1 (20). Tại các nước châu Á tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn so với phương tây, tuổi trung bình từ 36-55 tuổi (21).
Tại Việt nam Ở Việt nam, đã có nhiều nghiên cứu về bệnh LXMKDBCH liên quan đến đặc điểm dịch tễ học của bệnh và mô tả các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm và điều trị bệnh. Các nghiên cứu ở nước ta cho thấy LXMKDBCH là một bệnh ác tính hệ tạo máu khá thường gặp. Theo Bạch Quốc Tuyên từ 1982-1986 đã gặp 77 người bệnh LXMKDBCH trong số 187 người bệnh LXM tại bệnh viện Bạch mai (22). Trần Văn Bé tại trung tâm Truyền máu - Huyết học thành phố Hồ Chí Minh từ năm 1990-1992 thấy rằng LXMKDBCH chiếm tỷ lệ 5,73% trong tổng số các bệnh máu và 82,63% trong các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính (23).
Theo Lê Quế và Nguyễn Anh Trí (từ năm 1980-1996), tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Xô LXMKDBCH chiếm tỷ lệ 9,84% các bệnh hệ tạo máu (24). Nguyễn Thị Minh An (từ năm 1979-1984), LXMKDBCH chiếm tỷ lệ 23,91% trong các bệnh LXM và 5,36% các bệnh hệ tạo máu (25). Tại bệnh viện Bạch Mai từ năm 1999-2001 theo nghiên 6 cứu của Trần Thị Minh Hương cho thấy LXMKDBCH chiếm 71,4% trong các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính (26). Tại Viện Huyết học – truyền máu trung ương, theo Đoàn Văn Chính và cộng sự năm 2016 nghiên cứu các bệnh máu từ 2010 – 2014 cho thấy có 876 người bệnh LXMKDBCH mới được chẩn đoán và điều trị lần đầu tại Viện chiếm 4,8% bệnh lý tạo máu và 10,4% các bệnh máu ác tính.
Tuổi trung bình người bệnh là 45,9 ± 19,0 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1 (12). Còn tại bệnh viện Bạch mai theo nghiên cứu của Nguyễn Tuấn Tùng và cộng sự (2018) báo cáo cho thấy bệnh LXMKDBCH chiếm tỷ lệ 25,8 % trong các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính và 6,92% trong nhóm bệnh ác tính cơ quan tạo máu (27). Bệnh nguyên bệnh Lơxêmi kinh dòng bạch cầu hạt Người ta cho rằng LXMKDBCH là một bệnh mắc phải, mặc dù trong đa số trường hợp không tìm thấy yếu tố nào trực tiếp gây bệnh (2). Tiếp xúc với liều lượng cao các chất bức xạ có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh LXMKDBCH.
Theo các nghiên cứu báo cáo ở Nhật bản, người bị nhiễm chất phóng xạ sau vụ ném bom nguyên tử tại Hiroshima và Nagasaki (28), các người bệnh viêm cột sống dính khớp ở Anh điều trị bằng tia xạ (29) và những phụ nữ bị ung thư biểu mô cổ tử cung được xạ trị (30) có tỷ lệ mắc LXMKDBCH cao hơn ở những người không phơi nhiễm. Tỷ lệ nhiễm bệnh LXMKDBCH do lối sống, chế độ ăn uống và nguy cơ tiến triển bệnh cao hơn liên quan đến thuốc lá cũng đã được mô tả (31, 32). Có một số bằng chứng cho thấy thừa cân và béo phì có thể làm tăng tỷ lệ mắc LXMKDBCH (33). Tiếp xúc với các thuốc bảo vệ thực vật cũng là một yếu tố nguy cơ tiềm ẩn tuy nhiên chưa có bằng chứng chắc chắn nào đây là nguyên nhân gây bệnh LXMKDBCH (34).
Cơ chế bệnh sinh bệnh Lơxêmi kinh dòng bạch cầu hạt 1. Sự hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia NST Philadelphia là một NST đột biến gặp 90 - 95% ở người bệnh LXMKDBCH. Sử dụng kỹ thuật nhuộm băng G (Giemsa) và băng Q (Quinacrine) phát hiện ra đoạn mất của NST 9 chuyển sang nhành dài của NST số 22. Vị trí các điểm gãy được xác định là băng q34 trên NST số 9 và băng q11 trên NST số 22.
Do đó chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) đã tạo nên NST Ph (1-4, 35). Trong các người bệnh 7 LXMKDBCH được phát hiện có NST Ph thì có khoảng 3-10% trường hợp mang chuyển đoạn phức tạp tạo biến thể của chuyển đoạn t(9;22), với sự tham gia của NST 9, NST 22 và một hoặc nhiều NST khác gọi là biến thể Ph (36, 37). Có 5-10% người bệnh LXMKDBCH được phát hiện có kiểu gen BCR-ABL1 nhưng không có NST Ph. Có thể có bất thường NST phức tạp đã che mất chuyển đoạn NST 9 và 22 (38).
NST 9 thay đổi NST 9 bình thường Đứt gãy các NST NST 22 NST 22 thay đổi bình thường NST Philadelphia Hình 1. Hình ảnh chuyển đoạn NST 9 và 22 tạo NST Philadelphia “Nguồn Indonesian Journal of Medicine and Health 2017” (39) 1. Gen BCR-ABL1 Gen BCR-ABL1 được tạo thành là do sự chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) tạo nên NST Ph. Nghiên cứu hiện tượng đứt gãy gen và trao đổi giữa gen ABL và BCR để tạo gen kết hợp BCR-ABL1 người ta thấy trên mỗi gen có các vùng đứt gãy khác nhau do vậy tạo ra các gen kết hợp có độ dài khác nhau, protein sản phẩm cũng khác nhau (2).
8 Bình thường gen ABL có 11 exon, gen này có thể bị đứt gãy ở các exon từ exon2-exon11, và ký hiệu điểm gãy là a2-a11, hầu hết điểm gãy ở a2. Gen BCR có 25 exon có 3 vùng khác nhau là vùng M-BCR (Major breakpoint cluster region), vùng m-BCR (minor breakpoint cluster region) và vùng µ-BCR. Trong đó vùng M-BCR gồm các exon từ exon12 đến exon16 (e12-e16), hầu hết các đứt gãy tại exon 13 hoặc exon 14 khi kết hợp với gen ABL bị đứt ở a2 sẽ tạo ra gen kết hợp BCR-ABL1 có điểm nối là e13a2, e14a2. Gen này mã hóa cho protein p210 gây LXMKDBCH điển hình (2).
Hình ảnh gen ABL, BCR bình thường và các gen kết hợp BCR-ABL1 “Nguồn Williams Hematology 2016” (2) 1. Protein p210 Gen BCR-ABL1 mã hoá protein có trọng lượng phân tử lần lượt là 210 kDa (ký hiệu là p210), 190 kDa (p190) và 230 kDa (p230). Vì protein p210 được tìm thấy ở hầu hết người bệnh LXMKDBCH nên được cho là sinh bệnh học chính của bệnh. Ở người bình thường gen ABL mã hóa cho protein có trọng 9 lượng phân tử 145 kDa và enzym này có hoạt tính enzym Tyrosine kinase rất yếu.
Trái lại, khi được gắn kết với BCR trong tổ hợp gen BCR-ABL1 mã hóa protein p210, hoạt tính enzym Tyrosine kinase của ABL hoạt động rất mạnh. Cơ chế hoạt động của p210 là gắn với ATP và chuyển nhóm phosphat từ phân tử ATP sang gốc tyrosin ở protein đích tức là xúc tác cho phản ứng phosphoryl hoá. Điều này dẫn đến làm rối loạn quá trình truyền tín hiệu biệt hóa và tăng sinh tới các tế bào tạo máu gây bệnh LXMKDBCH. p210 còn làm giảm khả năng chết theo chương trình (apotosis) của tế bào máu, dẫn đến sự tăng sinh bạch cầu trong LXMKDBCH (2, 40).
Đặc điểm lâm sàng Giai đoạn mạn tính của LXMKDBCH thường kéo dài từ 3-5 năm các triệu chứng hệ thống như mệt mỏi, khó chịu, sụt cân, toát mồ hôi, đầy bụng là phổ biến (3, 4, 7, 41, 42). 50% trường hợp người bệnh không có triệu chứng điển hình, được phát hiện tình cờ khi kiểm tra sức khỏe làm xét nghiệm phát hiện có tế bào máu bất thường (1, 4, 7, 41). Khám thực thể có thể phát hiện lách to, dao động từ mấp mé bờ sườn cho đến là một khối lớn chiếm hết ổ bụng, gặp trên 50% người bệnh (1, 10, 41, 42). Gan to ít gặp hơn khoảng 10%.
Hiếm gặp nổi hạch, thâm nhiễm da hoặc các mô khác (7).