MỞ ĐẦU Ung thƣ đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung thƣ biểu môphổ biến nhất có tỷ lệ mắc mới và tử vong caotrên toàn thế giới và Việt Nam. Ung thƣ đại trực tràng có thể điều trị khỏi hẳn hoặc kéo dài thời gian sống của bệnh nhân nếu đƣợc phát hiện và chẩn đoán ở giai đoạn sớm. Trên thế giới, hƣớng nghiên cứu tìm ra các chỉ thị sinh học cho các bệnh ung thƣ, trong đó có UTĐTT đƣợc sự quan tâm của nhiều nhà khoa học. Trong đó, nghiên cứu về các biến đổi trên ADN ty thể cũng là một hƣớng có nhiều triển vọng có thể tìm ra các chỉ thị giúp hỗ trợ chẩn đoán sớm ung thƣ.
Do ADN ty thể không có protein histone bảo vệ, cơ chế sửa chữa ADN kém hiệu quả và tồn tại trong bào quan với các phản ứng oxy hóa khử liên tục, do đó ADN ty thể chịu tác động mạnh mẽ bởi các tác nhân gây đột biến hơn so với ADN nhân. Đến nay, hơn 200 đột biến trong hệ gen ty thể ngƣời đƣợc phát hiện, gây ra các triệu trứng bệnh khác nhau, chủ yếu và tập trung vào cơ, thần kinh, khả năng chuyển hóa và bệnh ung thƣ. Trên thế giới, có rất nhiều các công trình nghiên cứu về đột biến ADN ty thể liên quan đến các bệnh khác nhau trong đó có các bệnh ung thƣ. Tuy nhiên, ở Việt Nam hƣớng nghiên cứu này vẫn còn mới mẻ, số liệu công bố chƣa nhiều.
Do đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Biến đổi của gen MT-CO1 ty thể ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng” nhằm mục tiêu: - Đánh giá tình trạng biến đổi của gen MT-CO1 thuộc ADN ty thể ở bệnh nhân UTĐTT. - Xác định đƣợcmức độ dị tế bào chất của gen MT-CO1đối với một sốmẫu môcủa bệnh nhân UTĐTT. Đề tài đƣợc hỗ trợ từ nguồn kinh phí của đề tài QG.05 và đƣợc thực hiện tại phòng Proteomics và Sinh học Cấu trúc thuộc Phòng thí nghiệm Trọng điểm Công nghệ Enzyme và Protein, Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội. 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Chƣơng 1.
Tổng quan về bệnh ung thƣ đại trực tràng 1. Tình trạng ung thƣ đại trực tràng ở trên thế giới và Việt Nam UTĐTT là một trong những bệnh ung thƣ phổ biến trên thế giới và gặp nhiều ở các nƣớc phát triển. Theo thống kê năm 2012 của Globocan, UTĐTT đứng thứ 3 về tỷ lệ mắc (9,7%) và thứ 4 về tỷ lệ tử vong (8,5%) do ung thƣ (Hình 1. Tỷ lệ mắc bệnh trên thế giới có sự khác biệt lớn về vị trí địa lý và từng khu vực địa lý và cũng khác biệt theo giới tính, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Úc/ New Zealand (ASR 44,8 nam và 32,2 nữ trên 100.000) và thấp nhất ở Tây Phi (4,5 nam và 3,8 nữ trên 100.000) trong các trƣờng hợp đƣợc chẩn đoán là do ung thƣ.
Ở Mỹ, UTĐTT đứng thứ 4 về tỷ lệ mắc và thứ 2 về tỷ lệ tử vong do ung thƣ. Hàng năm, trên thế giới có khoảng 1,3 triệu ca mắc mới và trên 600.000 ca tử vong[53]. Tỷ lệ mắc mới và tử vong của UTĐTT trong tổng số các loại ung thƣ [53] Ở Việt Nam, UTĐTT đứng thứ 5 sau ung thƣ dạ dày, phổi, vú, vòm họng và xu hƣớng ngày càng tăng. Theo dữ liệu thống kê của Glocbocan năm 2012, UTĐTT đứng thứ 4 ở nam giới, hàng năm có khoảng 4561 ca mắc mới, chiếm 6,5% tỉ lệ mắc mới ung thƣ; ở nữ giới UTĐTT đứng thứ 6, khoảng 4207 ca mắc mới, chiếm 7,7% tổng số ngƣời mắc mới ở nữ giới[53].
2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Ung thƣ đại trực tràng Đại tràng và trực tràng là phần cuối cùng của hệ thống ống tiêu hóa, thƣờng gọilà ruột già, đóng vai trò quan trọng việc xử lý các thức ăn không tiêu hóa đƣợc (chất xơ…), một số vi khuẩn ở ruột già có thể sản xuất các vitamin cho cơ thể, hấp thụ thức ăn và tạo nên phân để thải ra ngoài. Đại trực tràng ở ngƣời trƣởng thành thƣờng có kích thƣớc khoảng 1,5-1,8m; phần ruột lớn hình chữN gồm manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng sigma và trực tràng[54] (Hình 1.Trực tràng là đoạn cuối của ống tiêu hóa đi từ chỗ nối đại tràng sigma cho đến đƣờng lƣợc, dài khoảng 15cm. Trực tràng chia làm 3 phần: trực tràng trên cách rìa hậu môn từ 12-18cm, trực tràng giữa cách rìa hậu môn từ 6-12cm và trực tràng rìa hậu môn dƣới 6cm[4].
Hình ảnh vị trí đại tràng và trực tràng ở ngƣời [55] UTĐTT là loại ung thƣ hay gặp đứng thứ hai trong các loại ung thƣ đƣờng tiêu hóa và là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong nếu không đƣợc chẩn đoán và điều trị sớm. UTĐTT thƣờng gặp là ung thƣ biểu mô tuyến, gây nên bởi sự phát triển bất thƣờng của các tế bào có khả năng xâm lấn hoặc lan rộng ra các bộ phận khác của cơ thể và bắt gặp ở bất cứ vị trị nào của đại trực tràng[6]. Theo nghiên cứu của Kahamoui cho thấycó 43% ung thƣ xảy ra ở vị trí của trực tràng, 25% là ở đại tràng sigma, đại tràng lên chỉ là 18%, đại tràng ngang là 9% và đại tràng xuống là 5%[32]. 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.
Các yếu tố nguy cơ ung thƣ đại trực tràng Có rất nhiều yếu tố nguy cơ gây nên bệnh UTĐTT. Dựa vào thống kê cho thấy có 2 nhóm yếu tố chính gây ra bệnh là: - Yếu tố di truyền: + Hoạt hóa các gen tiền ung thƣ, bất hoạt các gen ức chế khối u, sai hỏng trong sửa chữa ADN và di truyền gia đình. + Trong yếu tố di truyền theo gia đình, khi có thành viên trong gia đình đƣợc chuẩn đoán mắc bệnh ung thƣ đại trực tràng thì nguy cơ mắc bệnh của các thành viên khác cao gấp nhiều lần so với mức trung bình, phụ thuộc vào số thành viên mắc bệnh và độ tuổi mắc bệnh. Ngoài ra, có mối liên quan giữa các hội chứng bệnh và UTĐTT: hội chứng Lynch, hội chứng Turcot, hội chứng Peutz-Jeghers sẽ dẫn đến bệnh UTĐTT[56].
- Yếu tố không di truyền[56]: + Bệnh viêm, loét đại tràng lâu ngày, các tác nhân vật lí, hóa học, chế độ ăn uống, sinh hoạt hay do lão hóa. + Nổi bật nhất với yếu tố không di truyền là thói quen ăn uống. Chế độ ăn uống ít chất xơ, giàu đạm hay thói quen sử dụng bia rƣợu, hút thuốc lá thƣờng xuyên có thể gây ra những biến đổi trong tế bào mô đại tràng dẫn đến viêm loét trực tràng và dẫn tới UTĐTT. Triệu trứng của bệnh Dựa vào các triệu chứng của UTĐTT có thể phát hiện bệnh sớm và có những biện pháp điều trị thành công.
Về mặt lâm sàng, phần lớn bệnh nhân UTĐTT không có bất kỳ triệu chứng rõ ràng nào cho đến khi bệnh tiến triển đến giai đoạn nặng, tức là xuất hiện khối u lớn hoặc thậm chí đã di căn. Ung thƣ đại trực tràng thƣờng có một số triệu chứng lâm sàng sau[54,9]: - Thay đổi thói quen trong đại tiện nhƣ: Tiêu chảy, táo bón tăng lên trong thời gian ngắn hoặc cảm giác mót rặn và nặng ở trực tràng 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com - Chảy máu trực tràng, có máu đen sẫm hoặc đỏ tƣơi trong phân - Giảm cân không rõ nguyên nhân - Thƣờng xuyên mệt mỏi 1. Phân loại ung thƣ đại trực tràng theo mô học Hệ thống phân giai đoạn TNM đƣợc phát triển và xác nhận bởi hiệp hội ung thƣ Hoa Kỳ - AJCC (Americant Joint Committee on Cancer) và liên minh kiểm soát ung thƣ quốc tế UICC (Union for International Cancer Control) công nhận làm tiêu chuẩn đánh giá các bệnh ung thƣ. Trong hệ thống phân loại TNM ở bệnh UTĐTT, mỗi khối u đƣợc phân loại dựa vào các tiêu chí sau(Bảng 1.
Bảng phân loại TNM của UICC(2002) trong ung thƣ đại trực tràng Theo khối u (T) TX Khối u không thể đo T0 Không có bằng chứng cho khối u ban đầu Tis Ung thƣ biểu mô tại chỗ T1 Khối u xâm nhập vào lớp mô liên kết dƣới niêm mạc T2 Khối u đã phát triển đến lớp cơ nằm phía dƣới của lớp dƣới niêm mạc T3 Khối u đã phát triển xuyên qua lớp cơ vào trong lớp thanh mạc T4a Khối u phát triển vào trong bề mặt của phúc mạc tạng T4b Khối u xâm lấn trực tiếp vào các cơ quan cận kề Theo hạch lympho (N) NX Không thể đánh giá N0 Không có sự di căn đến hạch lympho N1 Di căn trong 1-3 hạch N1a Di căn trong 1 hạch N1b Di căn trong 2-3 hạch N1c Khối u trong lớp dƣới thanh mạc, mạc treo hoặc mô quanh trực tràng mà không xâm lấn vào hạch lympho N2 Di căn trong từ 4 hạch lympho trở lên 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com N2a Di căn trong 4-6 hạch N2b Di căn trong 7 hạch hoặc nhiều hơn Theo di căn (M) M0 Khôngdi căn M1 Di căn xa M1a Di căn giới hạn trong một cơ quan M1b Di căn tới hơn 1 cơ quan Ngƣời ta sử dụng hệ thống phân loại này nhƣ một đánh giá chung để phân loại các giai đoạn tiến triển của bệnh UTĐTT [56]. Phân loại các giai đoạn phát triển của ung thƣ đại trực tràng Giai đoạn T N M 0 Tis No Mo I T1 No Mo T2 No Mo IIA T3 No Mo IIB T4a No Mo IIC T4b No Mo IIIA T1-T2 N1/N1c Mo T1 N2a Mo IIIB T3-T4a N1/N1c Mo T2-T3 N2a Mo T1-T2 N2b Mo IIIC T4a N2a Mo T3-T4a N2b Mo T4b N1-N2 Mo IVA T N M1a IVB T N M1b 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Các chỉ thị sinh học của ung thƣ đại trực tràng UTĐTT là một trong những ung thƣ đƣờng tiêu hóa có tiên lƣợng tốt. Tuy nhiên, nếu phát hiện muộn thì cũng giống nhƣ tất cả các loại ung thƣ khác, khả năng điều trị ít hiệu quả.
Ngày nay, sự phát triển không ngừng của khoa học kỹ thuật, đặc biệt là các kỹ thuật sinh học phân tử đã góp phần chẩn đoán, phân biệt, phát hiện sớm và theo dõi hiệu quả điều trị UTĐTT. Để chuẩn đoán bệnh ở các giai đoạn đầu một cách đơn giản, ngành y học đã sử dụng các chỉ thị sinh học (biomaker). Chỉ thị sinh học đƣợc sử dụng đánh giá trạng thái sinh học của các mô, đánh giá khách quan về các chỉ số trong quá trình sinh học bình thƣờng, quá trình gây bệnh[46]. Các chỉ thị sinh học thƣờng dùng cho ung thƣ đại trực tràng là: Chỉ thị sinh học trong phân: Xét nghiệm máu trong phân (FOBT): Phƣơng pháp khá đơn giản, không tốn kém.