CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐỊNH NGHĨA KHÁNG SINH VÀ TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH Kháng sinh là những chất kháng khuẩn được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật hoặc có nguồn gốc tổng hợp, có tác dụng kìm hãm sự sinh trưởng và phát triển hoặc tiêu diệt vi sinh vật khác. Kháng kháng sinh là hiện tượng vi sinh vật đề kháng lại một kháng sinh mà trước đây vi sinh vật đã nhạy cảm, dẫn đến giảm hiệu quả của kháng sinh, thất bại trong điều trị nhiễm khuẩn và thậm chí là lây lan sang các bệnh nhân khác. Kháng kháng sinh là hậu quả của sử dụng kháng sinh, đặc biệt trong trường hợp lạm dụng kháng sinh và khi vi sinh vật đột biến hoặc có gen kháng thuốc [41].
Kháng kháng sinh đã và đang trở thành một vấn đề mang tính toàn cầu. Mặc dù vào đầu những năm 1980, nhiều kháng sinh mới được phát hiện nhưng trong 30 năm trở lại đây, có ít kháng sinh nào được tìm ra. Điều này có nghĩa là, tốc độ phát minh kháng sinh mới có dấu hiệu tụt lùi so với sự phát triển bất thường của vi sinh vật, kéo theo đó là sự gia tăng tất yếu của đề kháng kháng sinh và nguy cơ không còn kháng sinh để điều trị nhiễm khuẩn trong tương lai. TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN 1.
Cấu trúc hoá học Hình 1. Cấu trúc hóa học của Vancomycin [23] Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500 dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid. Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết peptid nên Vancomycin là một kháng sinh ưa nước, được phân bố rộng rãi vào khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [23]. Đặc tính dược động học - Hấp thu Vancomycin hấp thu ít qua đường tiêu hóa (sinh khả dụng đường uống <5%), tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định.
Do vậy, thuốc thường được truyền tĩnh mạch trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân [23] [47]. - Phân bố Vancomycin có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, từ 10-50% tùy theo từng đối tượng [47]. Vancomycin liên kết chủ yếu với albumin và IgA. Tỉ lệ gắn protein tăng Trang - 5.
khi nồng độ IgA tăng. Do vậy, cần cân nhắc việc sử dụng Vancomycin trên các bệnh nhân có bệnh tăng IgA máu như bệnh đa u tuỷ xương thể IgA [48]. Phân bố trong dịch cơ thể: nồng độ điều trị của Vancomycin đạt được trong hoạt dịch dịch cổ trướng, màng ngoài tim và màng phổi, trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường, trong dịch thẩm tách màng bụng sau khi truyền đơn liều hoặc đa liều [33]. - Phân bố vào mô: + Màng não: khi màng não không bị viêm, khả năng thấm của Vancomycin qua hàng rào máu não thấp.
Khi màng não bị viêm, khả năng thấm của Vancomycin được cải thiện với nồng độ dao động từ 6 - 11μg/mL [98], nồng độ điều trị của Vancomycin có thể đạt được trong dịch não tuỷ thậm chí cả khi phối hợp với thuốc chống viêm nhóm steroid [38]. + Phổi: nồng độ Vancomycin trong dịch lót phế nang bằng khoảng 50% nồng độ trong huyết tương [28]. +Tim: nồng độ điều trị của Vancomycin đạt được trong các mô tim (van tim, cơ tim, tâm nhĩ, màng ngoài tim) với tỉ số nồng độ trong mô/MIC90 (MIC90 của S.aureus là 1μg/mL) dao động trong khoảng 6-20 [31]. - Chuyển hoá và thải trừ Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể mà thải trừ dưới dạng còn hoạt tính.
Vancomycin được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận ở dạng không chuyển hóa nhờ quá trình lọc ở cầu thận. Với người lớn có chức năng thận bình thường, khoảng 80-90% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu trong vòng 24h. Phần còn lại được thải trừ qua gan và mật. Do Vancomycin được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận, nên việc hiệu chỉnh liều trên những đối tượng suy giảm chức năng thận là rất cần thiết [47].
Mô hình dược động học Hình 1. Mô hình dược động học của Vancomycin [12] Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ, nồng độ Vancomycin huyết thanh có thể được mô tả theo mô hình dược động học 2 hoặc 3 ngăn. Với những bệnh nhân có nồng độ Vancomycin huyết thanh theo mô hình 2 ngăn, thuốc được phân bố theo 2 pha [12]: - Pha alpha được gọi là pha phân bố: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm nhanh do thuốc phân bố từ máu đến các mô trong cơ thể. Pha kéo dài từ 30-60 phút sau khi truyền.
- Pha beta được gọi là pha thải trừ với thời gian bán thải từ 6-12 giờ. Ở pha này, nồng độ thuốc trong máu và các mô đã đạt trạng thái cân bằng. Quá trình này thay đổi rất nhiều, phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân. với những bệnh nhân có nồng độ Vancomycin huyết thanh tuân theo mô hình dược động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian pha alpha và pha beta, có nửa đời từ 30-60 phút [12].
- Mô hình dược động học 2 ngăn hoặc 3 ngăn rất khó áp dụng trên thực tế do tính phức tạp về toán học. Vì vậy, mô hình dược động học 1 ngăn được sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân bố kết thúc. Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của Vancomycin Đối với trẻ sơ sinh và trẻ em: đối với trẻ sinh non (<32 tuần), lượng nước trong cơ thể lớn hơn so với người lớn. Tuy nhiên, thể tích phân bố của Vancomycin không thay đổi như với kháng sinh nhóm aminoglycosid.
Thận chưa phát triển hoàn chỉnh nên mức độ lọc cầu thận và thanh thải Vancomycin giảm (15ml/phút). Độ thanh thải của thuốc thấp hơn với cùng thể tích phân bố giống như người lớn nên thời gian bán hủy sẽ kéo dài hơn (thời gian bán hủy =10 giờ). Trẻ sinh đủ tháng có thể tích phân bố giống như trẻ sinh non, tuy nhiên độ thanh thải Vancomycin cao gấp đôi so với trẻ sinh non (30ml/phút). Thời gian bán thải thời gian bán hủy trên trẻ sinh đủ tháng khoảng 7 giờ.
Khi trẻ được 3 tháng tuổi, thanh thải Vancomycin tăng gần gấp đôi (50ml/phút) dẫn đến giảm thời gian bán thải (thời gian bán thải khoảng 4 giờ). Thanh thải Vancomycin tiếp tục tăng trong vòng từ 4 -8 tuổi. Khi thanh thải cân bằng trong khoảng 130-160ml/phút, thể tích phân bố (Vd) duy trì ở mức khoảng 0,7L/kg và thời gian bán hủy khoảng 2-3 giờ. Đến độ tuổi 12- 14 tuổi, thanh thải creatinin và thời gian bán thải dần đạt giá trị của người trưởng thành [12] [47] [13].
Đối với người cao tuổi: (>65 tuổi) thể tích phân bố, thời gian bán hủy tăng (12,1 giờ), độ thanh thải Vancomycin giảm đáng kể trên bệnh nhân cao tuổi so với người trẻ. Khả năng tích lũy Vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi là vấn đề cần quan tâm do giảm thanh thải Vancomycin thậm chí trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường [13]. Bệnh nhân bị bỏng nặng (>30-40% diện tích cơ thể): có thể ảnh hưởng lớn đến dược động học của Vancomycin. Khoảng 48 đến 72 giờ sau khi bị bỏng, chuyển hoá cơ bản tăng để tái tạo mô.
Tăng chuyển hoá cơ bản sẽ làm tăng mức độ lọc của cầu thận, nên thanh thải Vancomycin tăng. Do thanh thải thuốc tăng nên thời gian bán hủy trung bình trên bệnh nhân bỏng giảm (Thời gian bán hủy trung bình = 4 giờ) [12] [13]. Đối với bệnh nhân béo phì: tốc độ lọc của cầu thận lớn, tốc độ thanh thải creatinin lớn, do vậy thanh thải Vancomycin gia tăng, tuy nhiên thể tích phân bố hầu như không thay đổi. Vì vậy, liều dùng cho bệnh nhân béo phì nên được tính bằng mg/kg căn cứ trên cân nặng thực tế.
Do thể tích phân bố không thay đổi, thanh thải Vancomycin tăng nên thời gian bán hủy giảm (thời gian bán hủy =3,3 giờ). Vì thời gian bán hủy ngắn hơn trên người bình thường nên khoảng cách đưa liều nên được rút ngắn hơn nhằm đảm bảo duy trì được nồng độ điều trị trong máu [12] [13] [47]. Bệnh nhân suy thận: Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận. trên bệnh nhân suy thận, thời gian bán hủy kéo dài, thanh thải toàn bộ giảm.
ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, thời gian bán hủy dao động từ 6 -10 giờ, còn ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối thời gian bán hủy kéo dài tới 7 ngày [13]. Đặc tính dược lực học Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn không phụ thuộc nồng độ. Tác dụng diệt khuẩn xảy ra ở nồng độ gấp khoảng 4-5 lần MIC. Nồng độ cao hơn cũng không làm cho tác dụng diệt khuẩn nhanh và mạnh hơn [47].
- Cơ chế diệt khuẩn của Vancomycin Vancomycin ức chế sinh tổng hợp vách tế bào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn. Đích tác dụng của Vancomycin là các đơn phân murein có thành phần chính là các peptidoglycan. Vancomycin gắn vào D-alanyl-Dalanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức chế phản ứng transglycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn. - Phổ tác dụng Vancomycin có tác dụng trên các vi khuẩn Gram dương bao gồm: các cầu khuẩn (S.
aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri), các cầu khuẩn ngưng kết huyết tương (coagulase âm tính), các chủng liên cầu (Streptococcus pneumoniae và Trang - 9. Vancomycin có tác dụng kìm khuẩn với phần lớn các chủng Enterococcus faecalis và một tỉ lệ nhất định Enterococcus faecium, nhưng không có tác dụng diệt khuẩn kể cả với các chủng nhạy cảm với nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC) > 32 lần MIC. Vancomycin có tác dụng với hầu hết các chủng Clostridium spp bao gồm Clostridium difficile ngoại trừ Clostridium ramosum (MIC90 > 4μg/mL) và Clostridium innocuum (MIC90 >16 μg/mL) [29] - Cơ chế đề kháng Cầu khuẩn ruột Enterococcus spp đề kháng với Vancomycin theo cơ chế tự nhiên và cơ chế đề kháng mắc phải qua trung gian Plasmid. Có 7 gen đề kháng tự nhiên được ghi nhận bao gồm (VanA, VanB, VanC, VanE, VanG, Van L) được đặt tên theo gen Ligase.
Điểm kết thúc của các kiểu hình này thường là cấu tạo tiền chất của màng peptidoglycan giảm ái lực với glycopeptid, dẫn đến giảm sự ức chế tổng hợp peptidoglycan. Đề kháng glycopeptid thường gặp nhất ở E.faecium, sau đó là E.faecalis và ít gặp ở các cầu khuẩn đường ruột khác [29] [47]. Tụ cầu vàng (S.aureus): Đề kháng của tụ cầu vàng với Vancomycin được đề cập với 3 thuật ngữ: Tụ cầu vàng đề kháng Vancomycin –Vancomycin resistance Staphylococcus aureus (VRSA), tụ cầu vàng đề kháng trung gian với Vancomycin (hay giảm nhạy cảm) Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus (VISA), tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với Vancomycin – hetero Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus (hVISA).