ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin là một kháng sinh glycopeptid được phát hiện lần đầu tiên vào những năm 1950 và được Cơ quan quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt sử dụng trong điều trị vào năm 1958. Ngay từ đầu, những lo ngại về độc tính đã làm hạn chế việc sử dụng vancomycin, đặc biệt là độc tính trên thận [1]. Việc tinh chế vancomycin trong những năm sau khiến thuốc ít độc tính hơn. Trong những năm 1980 và 1990, việc sử dụng vancomycin đã tăng lên rất nhiều do sự xuất hiện của chủng Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) [2].
Sau hơn 60 năm, vancomycin hiện vẫn là lựa chọn hàng đầu đối với các trường hợp nhiễm trùng nặng do MRSA như áp xe não, viêm màng não, nhiễm khuẩn xương khớp, nhiễm khuẩn da, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêm phúc mạc do thẩm phân màng bụng lưu động liên tục và nhiễm khuẩn huyết [3], [4]. Việc tối ưu hóa sử dụng vancomycin yêu cầu giám sát nồng độ thuốc trong máu (therapeutic drug monitoring - TDM) để điều chỉnh liều dùng phù hợp [5]. Tỷ lệ AUC/MIC là thông số PK/PD để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng không mong muốn trên thận và thính giác. TDM vancomycin đặc biệt cần thiết trong những trường hợp vi khuẩn giảm nhạy cảm hoặc trên đối tượng bệnh nhân đặc biệt, có nguy cơ cao bị độc tính của thuốc [6].
Theo Hiệp hội Dược sĩ Hoa Kỳ (ASHP), việc sử dụng vancomycin không đạt nồng độ trị liệu góp phần gây ra đề kháng và thất bại điều trị, trong khi quá liều vancomycin có thể gây ra độc tính cho bệnh nhân [7]. Mặc dù đã có bằng chứng về sự thay đổi các nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở người cao tuổi từ bệnh truyền nhiễm sang bệnh mạn tính, nhưng nhiễm khuẩn vẫn là một nguyên nhân quan trọng gây tử vong ở nhóm dân số này [8]. Số ca nhập viện tại khoa Cấp cứu liên quan đến các bệnh nhiễm khuẩn đã được ghi nhận tăng cao theo độ tuổi [9]. Một số yếu tố góp phần làm tăng nguy cơ này bao gồm hệ thống miễn dịch suy yếu, tỷ lệ bệnh mắc kèm tăng, số lượng thủ thuật chẩn đoán xâm lấn tăng và giảm dự trữ sinh lý để chống lại nhiễm khuẩn [10], [11].
Bệnh nhân cao tuổi tại các cơ sở điều trị có nguy cơ nhiễm khuẩn và nhiễm trùng do MRSA sau đó cao gấp 5 lần so với những người trẻ tuổi, dẫn đến tăng nhu cầu sử dụng các kháng sinh chống tụ cầu như vancomycin [10], [12]. Bệnh nhân cao tuổi có những đặc điểm riêng khiến cho việc dùng vancomycin trở thành thách thức trong điều trị, chẳng hạn như tăng thể tích phân 1 bố (Vd) và giảm chức năng thận. Mặc dù đã có nhiều khuyến cáo cụ thể về liều dùng cho đối tượng trẻ em, nhưng chưa có khuyến cáo nào dành riêng cho người cao tuổi, ngoài việc dùng thuốc dựa trên độ thanh thải creatinin của từng bệnh nhân. Vì vậy, điều quan trọng là cần xem xét các yếu tố dược động học có thể bị thay đổi trên những bệnh nhân này [13].
Để tối ưu hoá chế độ liều, hướng tiếp cận phù hợp hiện nay là áp dụng dược động học quần thể nhằm xác định giá trị của các thông số dược động học quần thể của thuốc trên bệnh nhân cao tuổi, xác định các yếu tố dự đoán có thể giải thích được sự biến thiên của thông số dược động học giữa các cá thể bệnh nhân. Bệnh viện Thống Nhất là bệnh viện tuyến trung ương trực thuộc Bộ Y tế. Hiện nay, bệnh viện đã phát triển quy mô hơn 1000 giường và trở thành một trong những trung tâm Lão khoa lớn nhất cả nước [14]. Phần lớn bệnh nhân khám chữa bệnh tại bệnh viện đều từ 50 tuổi trở lên, mắc nhiều bệnh lý phức tạp, bao gồm các bệnh lý nhiễm khuẩn.
Do đó, việc kê đơn thuốc kháng sinh tại bệnh viện là rất phổ biến, trong đó có vancomycin. Bệnh viện Thống Nhất đã tiến hành TDM vancomycin dựa trên AUC tính toán từ hai điểm nồng độ từ nhiều năm nay. Vào tháng 3 năm 2021, bệnh viện đã ban hành một quy trình theo dõi nồng độ vancomycin trong điều trị nhằm giúp các bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng chuẩn hóa việc TDM vancomycin. Xuất phát từ thực tế lâm sàng như trên, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu “Phân tích dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi dựa theo dữ liệu giám sát nồng độ thuốc trong máu tại Bệnh viện Thống Nhất” với mục tiêu sau: 1.
Mô tả thực trạng giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại Bệnh viện Thống Nhất. Phân tích dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tại Bệnh viện Thống Nhất từ kết quả dữ liệu nồng độ của hoạt động giám sát nồng độ thuốc. Kết quả của nghiên cứu được kỳ vọng sẽ cung cấp dữ liệu về đặc điểm sử dụng cũng như TDM vancomycin tại bệnh viện, đồng thời đánh giá đặc điểm các thông số dược động học quần thể của nhóm bệnh nhân này nhằm đưa ra các biện pháp cải thiện chế độ liều cũng như triển khai TDM vancomycin tại Bệnh viện Thống Nhất. Tổng quan về vancomycin 1.
Cấu trúc vancomycin Vancomycin là kháng sinh glycopeptid đầu tiên được phân lập từ Streptomyces orientalis từ giữa những năm 1950. Vancomycin có phân tử lượng khoảng 1500 dalton và có cấu trúc glycopeptid ba vòng phức tạp gồm 7 chuỗi peptid gắn với disaccharid cấu tạo bởi 2 đường là vancosamin và glucose. Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết peptid nên vancomycin là một kháng sinh thân nước, phân bố rộng rãi vào khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [15]. Cấu trúc hóa học của vancomycin được biểu diễn tại Hình 1.
Cấu trúc hóa học của vancomycin 1. Dược động học 1. Hấp thu Vancomycin được hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa, nồng độ thuốc trong máu khi sử dụng đường uống là rất thấp (sinh khả dụng đường uống < 5%). Dạng uống thường được sử dụng ở bệnh nhân viêm đại tràng giả mạc do Clostridioides difficile.
Vancomycin chỉ nên dùng đường truyền tĩnh mạch, không được tiêm bắp do gây đau và hấp thu không ổn định [3]. Ở người trưởng thành, nồng độ vancomycin trong máu đạt 15 - 30 μg/mL tại thời điểm 1 giờ sau khi kết thúc truyền tĩnh mạch liều 1g/lần [15]. Phân bố Vancomycin phân bố rộng rãi vào hầu hết các mô và dịch cơ thể với thể tích phân bố dao động từ 0,4 - 1,0 L/kg, thể tích phân bố phụ thuộc vào nhiều yếu tố như vị trí mô, tình trạng viêm ở vị trí nhiễm khuẩn và lượng dịch trong cơ thể. Khi màng não không bị viêm, nồng độ vancomycin trong dịch não tủy từ 0 - 4 mg/L.
Khi màng não bị viêm, khả năng thấm của vancomycin cải thiện hơn với nồng độ dao động từ 6,4 - 11,1 mg/L [7]. Nồng độ vancomycin trong mô phổi khoảng từ 5 - 41% nồng độ trong huyết tương [7], [12]. Nồng độ vancomycin trong xương xấp xỉ 10% nồng độ trong huyết tương và tăng lên 20 - 30% trong trường hợp nhiễm khuẩn xương [16]. Ở tim, nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong các mô tim (van tim, cơ tim, tâm nhĩ, màng ngoài tim) với tỷ số nồng độ trong mô/MIC90 (MIC90 của Staphylococcus aureus là 1 μg/mL) dao động trong khoảng 6 - 20 [17].
Vancomycin dễ dàng phân bố vào các dịch cơ thể bao gồm dịch cổ trướng, dịch màng ngoài tim, hoạt dịch, dịch màng phổi và dịch ổ áp xe [15], [18]. Khả năng thấm của vancomycin giảm xuống nếu bệnh nhân mắc kèm đái tháo đường [19]. Hầu hết các nghiên cứu chỉ ra rằng khả năng gắn kết với protein huyết tương của vancomycin ở mức độ trung bình. Ở nồng độ khoảng 10 - 100 mg/L, tỷ lệ vancomycin liên kết với protein huyết tương khoảng 30 - 55% [20].
Ở những người bị giảm albumin máu (bệnh nhân bỏng, suy thận giai đoạn cuối) tỷ lệ này có thể giảm xuống còn khoảng 19 - 29% [3]. Chuyển hoá và thải trừ Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể, khoảng 90% được lọc qua cầu thận ở dạng còn hoạt tính trong khoảng 24 giờ, phần còn lại được thải trừ qua gan và mật. Do thải trừ chủ yếu qua thận nên vancomycin có thể tích lũy trong trường hợp bệnh nhân suy giảm chức năng thận và cần điều chỉnh liều [3], [15], [21]. Thời gian bán thải (t1/2) của thuốc từ 3 - 13 giờ, trung bình 6 giờ ở người có chức năng thận bình thường, có thể kéo dài hơn ở người bị tổn thương thận và ≥ 7 ngày ở những người bị suy thận nặng.
Không loại bỏ được vancomycin bằng phương pháp thẩm tách máu hay thẩm tách màng bụng [3]. Trong mô hình dược động học quần thể người trưởng thành, độ thanh thải vancomycin có mối tương quan cao với độ thanh thải creatinin, trọng lượng cơ thể và tuổi [22], [23]. Các bệnh nhân có độ thanh thải vancomycin thay đổi 4 bao gồm: bệnh nặng, bỏng, lọc máu và người cao tuổi [24]. Mô hình dược động học Dữ liệu nồng độ thuốc theo thời gian của vancomycin có thể được mô tả bằng mô hình dược động học 1 ngăn, 2 ngăn hoặc 3 ngăn [25], [26].
Tuy nhiên, phần lớn các tài liệu y văn gợi ý mô hình 2 ngăn là mô hình phù hợp với dược động học của vancomycin đường truyền tĩnh mạch [26]. Với mô hình dược động học 2 ngăn, vancomycin được phân bố theo 2 pha: pha phân bố alpha kéo dài từ 0,5 - 1 giờ, nồng độ thuốc giảm nhanh do quá trình phân bố từ máu vào các mô, pha thải trừ beta kéo dài từ 6 - 12 giờ, nồng độ thuốc giảm chậm hơn và tốc độ thải trừ ở pha này không thay đổi, phụ thuộc vào chức năng thận. Biểu diễn nồng độ - thời gian của vancomycin truyền tĩnh mạch theo mô hình 2 ngăn tại Hình 1. Mô hình dược động học 2 ngăn của vancomycin Với mô hình dược động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian xuất hiện giữa pha alpha và pha beta.
Tuy nhiên mô hình này khó áp dụng trên lâm sàng do cần xử lý các công thức toán học phức tạp. Vì vậy, mô hình dược động học 1 ngăn đơn giản được sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân bố kết thúc (0,5 - 1 giờ sau khi truyền thuốc) [25]. Dược lực học 1.