ĐẶT VẤN ĐỀ Kể từ khi được sử dụng trên lâm sàng vào năm 1958 cho đến nay, vancomycin hiện vẫn là phác đồ đầu tay trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi các chủng vi khuẩn Gram (+), bao gồm cả tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) trên cả đối tượng người lớn và trẻ em [1]. Vancomycin là kháng sinh có phạm vi điều trị hẹp, nồng độ thuốc trong máu có liên quan đến hiệu quả điều trị, tình trạng gia tăng vi khuẩn đề kháng thuốc cũng như khả năng xuất hiện độc tính trên thận của bệnh nhân [2]. Do đó, việc giám sát điều trị (TDM) là một phần quan trọng trong liệu pháp sử dụng vancomycin, giúp dự đoán khả năng đạt đích PK/PD mục tiêu, trên cơ sở đó giúp tối ưu chế độ liều của vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả cũng như giảm thiểu nguy cơ gặp độc tính trên thận của thuốc trong quá trình điều trị [2]. Bệnh nhân trẻ em là quần thể đặc biệt với các thông số dược động học có sự khác biệt rõ rệt so với quần thể bệnh nhân trưởng thành, đồng thời có sự dao động rất lớn giữa các cá thể [3].
Ngoài ra, trên đối tượng bệnh nhân nhi điều trị hồi sức tích cực, tình trạng bệnh lý nặng, diễn biến phức tạp cùng với các can thiệp tích cực khác có khả năng làm thay đổi thể tích phân bố và/hoặc độ thanh thải của thuốc, điều này ảnh hưởng đến xác suất đạt đích dược động học/dược lực học của kháng sinh [4]. Sự biến thiên lớn của các thông số dược động học giữa các cá thể đặt ra thách thức trong việc sử dụng vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân nhi, đặc biệt là bệnh nhân nặng điều trị hồi sức tích cực. Vì vậy, giám sát nồng độ thuốc trong máu nhằm nâng cao khả năng đạt đích PK/PD đóng vai trò rất quan trọng trong việc tối ưu hóa sử dụng vancomycin trên nhóm đối tượng bệnh nhân này. Đồng thuận của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ năm 2020 khuyến cáo TDM vancomycin thông qua chỉ số diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trên nồng độ ức chế tối thiểu (AUC24h/MIC) [2].
Việc tính toán giá trị AUC được ưu tiên tiếp cận theo phương pháp Bayes, với ưu điểm chỉ cần lấy một mẫu đo nồng độ vancomycin trong máu và không cần thiết phải đợi đến trạng thái cân bằng [2]. Tuy nhiên phương pháp này yêu cầu tích hợp sẵn mô hình dược động học quần thể (popPK) của vancomycin vào phần mềm tính toán, các mô hình dược động học khác 1 nhau sẽ cho kết quả ước tính AUC khác nhau [2]. Trên thế giới, đã có nhiều mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân nhi được xây dựng và công bố [5], [6], [7], [8]. Việc áp dụng các mô hình này trong TDM và tối ưu chế độ liều của vancomycin cần dựa trên sự phù hợp về đặc điểm của quần thể bệnh nhân tại cơ sở thực hành lâm sàng với đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu xây dựng mô hình.
Tại Việt Nam, các nghiên cứu về mô hình popPK của vancomycin trên bệnh nhân nhi điều trị hồi sức tích cực còn rất hạn chế. Việc triển khai nghiên cứu phân tích dược động học quần thể của vancomycin trên nhóm bệnh nhân này sẽ giúp xác định chính xác hơn đặc điểm dược động học và các yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi dược động học của thuốc giữa các bệnh nhân. Đồng thời, góp phần ứng dụng vào hoạt động TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin theo phương pháp Bayes trong thực hành lâm sàng. Dựa trên mô hình được xây dựng, bước đầu cá thể hóa chế độ liều ban đầu thông qua mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD nhằm tối ưu hóa khả năng và thời gian đạt đích cũng như giảm thiểu nguy cơ gặp độc tính trên đối tượng bệnh nhân nhi điều trị hồi sức tích cực tại bệnh viện.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu “Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng PK/PD của vancomycin trên bệnh nhân nhi điều trị tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương” với 2 mục tiêu sau: 1. Phân tích dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân nhi nặng tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương. Mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD của vancomycin trên quần thể bệnh nhân nhi điều trị tích cực tại bệnh viện. Đặc điểm chung của vancomycin 1.
Đặc điểm dược động học của vancomycin 1. Hấp thu Với đặc điểm trọng lượng phân tử lớn (1449,3 kDalton), mặc dù tan tốt trong nước, vancomycin khó thấm qua màng theo cơ chế khuếch tán thụ động. Sinh khả dụng đường uống của vancomycin thấp (<5%) nên thuốc được sử dụng chủ yếu thông qua đường truyền tĩnh mạch với truyền ngắt quãng hoặc liên tục để đạt tác dụng toàn thân. Vancomycin chỉ được chỉ định đường uống với tác dụng tại chỗ trong điều trị viêm ruột do tụ cầu hoặc viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile [9].
Trong một số chỉ định hạn chế, thuốc được tiêm trong vỏ hoặc trong não thất, tiêm dưới kết mạc, nhỏ mắt, dùng đường hít hoặc thêm vào dịch thẩm phân để đạt nồng độ điều trị tại các mô viêm [10]. Phân bố Vancomycin thâm nhập được vào hầu hết các cơ quan và dịch cơ thể, mặc dù nồng độ thuốc đạt được rất biến thiên và phụ thuộc vào mức độ viêm tại vị trí nhiễm khuẩn. Khi truyền tĩnh mạch ngắt quãng vancomycin trong 1-2 giờ, nồng độ đỉnh đạt được sau khoảng 1 giờ kể từ khi kết thúc truyền [11]. Khả năng phân bố của vancomycin vào dịch não tủy tăng khi màng não bị viêm.
Các nghiên cứu ghi nhận sự thâm nhập của vancomycin vào dịch não tủy ở những bệnh nhân nhiễm trùng thần kinh có tỷ lệ vancomycin phân bố từ máu vào dịch não tủy dao động mạnh trong khoảng 0,00-0,81 [12]. Các nghiên cứu dược động học quần thể trên đối tượng người trưởng thành thường đặc trưng bởi mô hình dược động học 2 hoặc 3 ngăn, thể tích phân bố 0,4-1 L/kg [11]. Trong khi đó, mô hình 1 ngăn hoặc 2 ngăn thường được áp dụng cho quần thể bệnh nhân nhi, thể tích phân bố của vancomycin dao động trong khoảng 0,26- 1,05 L/kg [13], [14], [15]. Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của vancomycin ở người trưởng thành khoảng 30-60% trong đó chủ yếu với albumin và IgA [10], [11].
Một số nghiên cứu chỉ ra tỷ 3 lệ vancomycin dạng tự do trên trẻ em cao hơn so với người trưởng thành, nguyên nhân có thể do ở trẻ em tỷ lệ gắn protein của vancomycin thấp hơn so với người lớn do nồng độ IgA thấp hơn [16], [17]. Một số nghiên cứu khác trên bệnh nhân nặng cho thấy liên kết protein của vancomycin trên bệnh nhi có thể tương đương với bệnh nhân người lớn, nhưng thấp hơn đáng kể so với người trưởng thành khỏe mạnh và các bệnh nhân thông thường [16], [18], [19]. Chuyển hoá và thải trừ Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể và được thải trừ chủ yếu qua thận. Khoảng 80 – 90% vancomycin được thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính.
Ở người trưởng thành có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải của vancomycin dao động trong khoảng 4 - 7 giờ [11]. Do thải trừ chủ yếu qua thận nên thời gian bán thải của thuốc phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân. Ở bệnh nhân có suy giảm chức năng thận, thời gian bán thải của vancomycin bị kéo dài đáng kể nên cần thiết phải theo dõi sát chức năng thận và hiệu chỉnh liều phù hợp với từng bệnh nhân [20]. Trên trẻ em, mức độ và thời gian bán thải của vancomycin thay đổi theo lứa tuổi.
Thời gian bán thải của trẻ 3 tháng - 4 tuổi khoảng 4 giờ, trẻ > 4 tuổi là 2,2 - 3,0 giờ. Thải trừ vancomycin tương quan với nồng độ creatinin máu trên trẻ hồi sức tích cực, bao gồm cả trẻ sơ sinh, do đó liều vancomycin nên được khuyến cáo hiệu chỉnh dựa trên chức năng thận của từng bệnh nhân [21]. Đặc điểm dược lực học của vancomycin 1. Cơ chế tác dụng Các kháng sinh nhóm glycopeptide ức chế sinh tổng hợp thành tế bào vi khuẩn bằng cách liên kết với đầu tận cùng D-Ala-D-Ala của tiền chất peptidoglycan (lipid II và peptidoglycan chưa hoàn thiện), do đó ức chế quá trình transglycosyl hóa và transpeptid hóa trong các giai đoạn sau này của quá trình sinh tổng hợp thành tế bào vi khuẩn.
Phức hợp giữa kháng sinh glycopeptide với D-Ala-D-Ala ổn định thông qua năm liên kết hydro, tương tác kỵ nước và lực Van der Waals. Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid có tác dụng diệt khuẩn, tồn tại ở dạng dimer trong dung dịch giúp cải thiện ái lực liên kết với đầu D-Ala-D-Ala. Cơ chế tác dụng này 4 làm cho vancomycin ít bị đề kháng hơn so với các kháng sinh có đích tác dụng là enzyme (dễ bị mất tác dụng do đột biến gen) [22]. Phổ tác dụng Vancomycin có phổ kháng khuẩn rộng trên nhiều loại vi khuẩn Gram (+) kị khí và hiếu khí ngoại trừ Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus, Erysipelothrix có đề kháng tự nhiên với vancomycin [22].
Thuốc có tác dụng trên các chủng vi khuẩn Gram dương hiếu khí bao gồm Staphylococcus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes và một số chủng Streptococci nhóm B. Trên các chủng vi khuẩn Streptococci và Enterococci như Streptococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Clostridium difficile và hầu hết các chủng Clostridia khác đều nhạy cảm với vancomycin. Bên cạnh đó, thuốc cũng có tác dụng trên một số vi khuẩn không điển hình khác như Actinomyces spp., Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., một số Lactobacilli và Listeria [10]. Vancomycin được chỉ định trong các trường hợp: nhiễm khuẩn da mô mềm, nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêm màng não, … Thuốc cũng được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do các vi khuẩn gram dương nhạy cảm khác ở những bệnh nhân dị ứng với kháng sinh beta-lactam [23], [24].
Vi khuẩn đề kháng vancomycin Vancomycin là một trong những phác đồ đầu tay trong điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA). aureus có thể được chia thành ba nhóm: S. aureus nhạy cảm với vancomycin (VSSA) với MIC ≤ 2 μg/ml, S. aureus nhạy cảm trung gian (VISA) với MIC 4 – 8 μg/ml và S.
aureus kháng vancomycin (VRSA) với MIC ≥ 16 μg/ml [25] Sự đề kháng vancomycin ở vi khuẩn thông qua các cụm gen van được tìm thấy trong các vi khuẩn như E. aureus và Clostridium difficile, xạ khuẩn sinh glycopeptide như Amycolotopsis orientalis, Actinoplanes teichomyceticus và Streptomyces toyocaensis), vi khuẩn kỵ khí ở ruột (Ruminococcus). Ít nhất 11 cụm gen van quy định kiểu hình kháng vancomycin, tương ứng với VanA, VanB, VanD, VanF, VanI, VanM, VanC, VanE, VanG, VanL và VanN, đã được mô tả cho đến nay [26].