Phân Tích Dược Động Học Quần Thể và Mô Phỏng PK/PD của Vancomycin trên Bệnh Nhân Nhi

• Tác giả: Nguyễn Lan Hương
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Đình Hoà
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lý và Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Phân Tích Dược Động Học Quần Thể và Mô Phỏng PK/PD của Vancomycin trên Bệnh Nhân Nhi
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ Dược Học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

• LỜI CẢM ƠN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1.1. Đặc điểm chung của vancomycin
• 1.1.1. Đặc điểm dược động học của vancomycin
• 1.1.1.1. Hấp thu
• 1.1.1.2. Phân bố
• 1.1.1.3. Chuyển hoá và thải trừ
• 1.1.2. Đặc điểm dược lực học của vancomycin
• 1.1.2.1. Cơ chế tác dụng
• 1.1.2.2. Phổ tác dụng
• 1.1.2.3. Vi khuẩn đề kháng vancomycin
• 1.1.2.4. Tác dụng không mong muốn của vancomycin
• 1.2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 1.2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 1.2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 1.2.2.1. Phân tích dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân nhi tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương
• 1.2.2.2. Mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD
• 1.2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu
• 1.2.4. Mục tiêu 1: Phân tích dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân nhi tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương
• 1.2.5. Mục tiêu 2: Mô phỏng PK/PD của vancomycin trên bệnh nhân nhi tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương
• 1.2.6. Một số quy ước được sử dụng trong nghiên cứu
• 1.2.7. Xử lý dữ liệu
• 2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đặc điểm bệnh nhân và kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu
• 2.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 2.1.2. Đặc điểm về sử dụng vancomycin của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 2.2. Phân tích dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân nhi tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương
• 2.2.1. Xây dựng mô hình dược động học cấu trúc
• 2.2.2. Khớp mô hình thống kê mô tả sai số dự đoán. Mô hình dược động học cơ bản. Xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán
• 2.2.3. Thẩm định mô hình
• 2.3. Mô phỏng PK/PD của vancomycin trên bệnh nhân nhi tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương
• 2.3.1. Mô phỏng khả năng đạt đích AUC24h ≥ 400 mg
• 2.3.2. Mô phỏng khả năng AUC24h < 800 mg
• 2.3.3. Mô phỏng khả năng Ctroughss < 20 mg/L
• 3. BÀN LUẬN VỀ VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3.1. Vấn đề nghiên cứu
• 3.2. Phương pháp nghiên cứu
• 3.3. Bàn luận về kết quả phân tích dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân nhi điều trị tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương
• 3.3.1. Về đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 3.3.2. Mô hình dược động học cấu trúc
• 3.3.3. Bàn luận về mô hình dược động học cuối cùng
• 3.3.4. Bàn luận về kết quả mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD
• 3.3.4.1. Khả năng đạt đích AUC24h ≥ 400 mg
• 3.3.4.2. Khả năng AUC24h < 800 mg
• 3.3.4.3. Khả năng Ctroughss < 20 mg/L
• 3.3.5. Những ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

I. Tổng Quan Dược Động Học Quần Thể Vancomycin Nhi Khoa

Vancomycin là lựa chọn hàng đầu điều trị nhiễm khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA). Tuy nhiên, phạm vi điều trị hẹp và nguy cơ độc tính trên thận đòi hỏi giám sát chặt chẽ. Bệnh nhân nhi có sự khác biệt lớn về dược động học (PK) so với người lớn và giữa các cá thể, đặc biệt là bệnh nhân hồi sức tích cực. Việc tối ưu hóa liều dùng vancomycin cho đối tượng này là một thách thức lớn. Các nghiên cứu dược động học quần thể giúp cá thể hóa liều dùng và nâng cao hiệu quả điều trị, giảm thiểu tác dụng phụ. Đồng thuận năm 2020 của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ khuyến cáo TDM vancomycin thông qua chỉ số AUC24h/MIC. Phương pháp Bayes được ưu tiên sử dụng để tính toán giá trị AUC.

1.1. Tầm quan trọng của Vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn nhi

Vancomycin đóng vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn Gram dương ở trẻ em, đặc biệt là các trường hợp nhiễm MRSA. Tuy nhiên, do dược động học phức tạp và thay đổi theo lứa tuổi, việc sử dụng thuốc cần được giám sát chặt chẽ. Phạm vi điều trị hẹp và nguy cơ độc tính đòi hỏi sự cá thể hóa liều dùng để đảm bảo hiệu quả và an toàn. Việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu, hay còn gọi là Therapeutic Drug Monitoring (TDM), đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa điều trị vancomycin ở bệnh nhân nhi. Các nghiên cứu dược động học quần thể giúp xây dựng mô hình dự đoán nồng độ thuốc, từ đó điều chỉnh liều phù hợp với từng bệnh nhân.

1.2. Thách thức trong việc sử dụng Vancomycin trên bệnh nhân nhi

Sự khác biệt về sinh lý và chức năng cơ quan giữa trẻ em và người lớn, cũng như sự biến đổi lớn giữa các cá thể trẻ em, tạo ra thách thức trong việc xác định liều dùng vancomycin phù hợp. Các yếu tố như tuổi, cân nặng, chức năng thận và tình trạng bệnh lý có thể ảnh hưởng đến dược động học vancomycin. Bệnh nhân nhi hồi sức tích cực có nguy cơ cao hơn về sự thay đổi dược động học do tình trạng bệnh lý phức tạp và các biện pháp can thiệp tích cực. Điều này dẫn đến khó khăn trong việc dự đoán nồng độ thuốc và đảm bảo đạt được đích điều trị AUC/MIC mong muốn. Việc áp dụng các mô hình dược động học quần thể và sử dụng phương pháp Bayes trong TDM giúp giải quyết phần nào thách thức này.

II. Bài Toán Liều Vancomycin Tối Ưu Cho Bệnh Nhi Hồi Sức

Liều dùng vancomycin theo kinh nghiệm thường không đảm bảo hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân nhi hồi sức. Sự biến đổi lớn về dược động học đòi hỏi cá thể hóa liều dùng. Mô hình dược động học quần thể (popPK) là công cụ quan trọng để giải quyết vấn đề này. Các mô hình popPK hiện có có thể không phù hợp với đặc điểm bệnh nhân tại Việt Nam. Nghiên cứu về dược động học quần thể vancomycin nhi khoa tại Việt Nam là cần thiết để xây dựng mô hình phù hợp, tối ưu hóa liều dùng và cải thiện kết quả điều trị. Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) có thể cải thiện khả năng đạt đích PK/PD.

2.1. Tại sao cần cá thể hóa liều Vancomycin cho bệnh nhân nhi

Liều dùng vancomycin cố định dựa trên cân nặng thường không phù hợp cho tất cả bệnh nhân nhi, đặc biệt là những bệnh nhân hồi sức tích cực. Sự khác biệt về chức năng thận, thể tích phân bố và các yếu tố sinh lý khác dẫn đến sự thay đổi lớn về nồng độ thuốc trong máu. Cá thể hóa liều dùng giúp đảm bảo nồng độ thuốc đạt được mức điều trị hiệu quả, đồng thời giảm thiểu nguy cơ độc tính. Dược động học quần thể là phương pháp tiếp cận hiệu quả để cá thể hóa liều dùng dựa trên các đặc điểm của từng bệnh nhân. Thông qua phân tích dữ liệu dược động học và các yếu tố ảnh hưởng, mô hình popPK giúp dự đoán nồng độ thuốc và điều chỉnh liều phù hợp.

2.2. Vai trò của mô hình dược động học quần thể PopPK

Mô hình dược động học quần thể (popPK) là công cụ mạnh mẽ để mô tả và dự đoán sự biến đổi dược động học của thuốc trong một quần thể bệnh nhân. Mô hình popPK sử dụng dữ liệu nồng độ thuốc từ nhiều bệnh nhân khác nhau, kết hợp với các thông tin về đặc điểm cá nhân như tuổi, cân nặng, chức năng thận và các yếu tố khác. Bằng cách phân tích dữ liệu này, mô hình popPK xác định các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của thuốc và xây dựng một mô hình toán học dự đoán nồng độ thuốc ở từng bệnh nhân. Mô hình popPK giúp cá thể hóa liều dùng, dự đoán khả năng đạt đích điều trị và giảm thiểu nguy cơ độc tính.

III. Phương Pháp Phân Tích PK Quần Thể và Mô Phỏng PK PD

Nghiên cứu này sử dụng phương pháp phân tích dược động học quần thể để xây dựng mô hình PK cho vancomycin ở bệnh nhân nhi hồi sức. Dữ liệu nồng độ thuốc được thu thập từ bệnh nhân và phân tích bằng phần mềm chuyên dụng. Các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học, như chức năng thận và cân nặng, được xác định. Mô hình được thẩm định để đảm bảo độ tin cậy. Mô phỏng PK/PD được sử dụng để đánh giá khả năng đạt đích điều trị với các chế độ liều khác nhau. Từ đó, đề xuất chế độ liều tối ưu cho quần thể bệnh nhân.

3.1. Quy trình phân tích Dược động học quần thể PopPK chi tiết

Quá trình phân tích dược động học quần thể bao gồm các bước chính: thu thập dữ liệu nồng độ thuốc và thông tin bệnh nhân, xây dựng mô hình cấu trúc (structural model) mô tả quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc, xây dựng mô hình thống kê (statistical model) mô tả sự biến đổi giữa các cá thể và sai số đo lường, xác định các yếu tố ảnh hưởng (covariates) đến dược động học của thuốc, thẩm định mô hình (model validation) để đánh giá độ tin cậy và khả năng dự đoán của mô hình. Phần mềm phân tích dược động học quần thể như NONMEM, Monolix hoặc Phoenix NLME được sử dụng để thực hiện các phân tích này.

3.2. Ứng dụng mô phỏng PK PD trong tối ưu hóa liều dùng

Mô phỏng PK/PD sử dụng mô hình dược động học và dược lực học để dự đoán hiệu quả và an toàn của các chế độ liều khác nhau. Mô phỏng Monte Carlo được sử dụng để tạo ra nhiều kịch bản bệnh nhân khác nhau dựa trên sự biến đổi trong quần thể. Kết quả mô phỏng cho phép đánh giá khả năng đạt đích điều trị (Probability of Target Attainment - PTA) và nguy cơ gặp tác dụng phụ với mỗi chế độ liều. Dựa trên kết quả này, các nhà lâm sàng có thể lựa chọn chế độ liều tối ưu, cân bằng giữa hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân.

IV. Kết Quả Mô Hình PK PD Vancomycin Cho Bệnh Nhân Nhi ICU

Nghiên cứu đã xây dựng thành công mô hình dược động học quần thể cho vancomycin ở bệnh nhân nhi điều trị tại ICU. Các yếu tố như chức năng thận và cân nặng ảnh hưởng đáng kể đến độ thanh thải và thể tích phân bố của thuốc. Mô phỏng PK/PD cho thấy chế độ liều hiện tại chưa đảm bảo khả năng đạt đích điều trị ở một số bệnh nhân. Dựa trên mô hình, nghiên cứu đề xuất điều chỉnh liều vancomycin dựa trên chức năng thận và cân nặng để tối ưu hóa hiệu quả và giảm thiểu độc tính. Nghiên cứu cũng cho thấy sự cần thiết của TDM để theo dõi nồng độ thuốc và điều chỉnh liều phù hợp với từng bệnh nhân.

4.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học vancomycin được xác định

Phân tích dược động học quần thể đã xác định các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến dược động học vancomycin ở bệnh nhân nhi ICU. Chức năng thận, thường được đánh giá bằng độ thanh thải creatinin (eGFR), có ảnh hưởng lớn đến độ thanh thải của vancomycin. Cân nặng ảnh hưởng đến thể tích phân bố của thuốc. Các yếu tố khác như tuổi, giới tính và các bệnh lý đi kèm cũng có thể ảnh hưởng đến dược động học vancomycin, nhưng cần được nghiên cứu thêm để xác nhận. Việc xác định các yếu tố ảnh hưởng giúp cá thể hóa liều dùng và dự đoán nồng độ thuốc chính xác hơn.

4.2. Đánh giá khả năng đạt đích điều trị và đề xuất liều tối ưu

Mô phỏng PK/PD đã đánh giá khả năng đạt đích điều trị với các chế độ liều vancomycin khác nhau. Kết quả cho thấy, chế độ liều thông thường có thể không đảm bảo khả năng đạt đích AUC/MIC mong muốn ở một số bệnh nhân, đặc biệt là những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm hoặc tăng thanh thải thuốc. Dựa trên mô hình, nghiên cứu đề xuất điều chỉnh liều vancomycin dựa trên chức năng thận và cân nặng để tối ưu hóa khả năng đạt đích điều trị và giảm thiểu nguy cơ độc tính. Ví dụ, bệnh nhân có chức năng thận bình thường có thể cần liều cao hơn, trong khi bệnh nhân có chức năng thận suy giảm cần liều thấp hơn để tránh quá liều.

V. Ứng Dụng Tối Ưu Hóa Điều Trị Vancomycin Nhi Khoa

Mô hình dược động học quần thể được phát triển có thể tích hợp vào phần mềm TDM để hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng trong việc cá thể hóa liều dùng vancomycin. Việc sử dụng mô hình giúp dự đoán nồng độ thuốc, đánh giá khả năng đạt đích điều trị và điều chỉnh liều phù hợp với từng bệnh nhân. Nghiên cứu này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc giám sát nồng độ thuốc trong máu và cá thể hóa liều dùng để cải thiện kết quả điều trị vancomycin ở bệnh nhân nhi hồi sức. Kết quả nghiên cứu cung cấp thông tin giá trị cho việc xây dựng hướng dẫn điều trị vancomycin dựa trên đặc điểm bệnh nhân tại Việt Nam.

5.1. Hướng dẫn triển khai TDM Vancomycin dựa trên mô hình PopPK

Để triển khai TDM vancomycin hiệu quả dựa trên mô hình popPK, cần thực hiện các bước sau: tích hợp mô hình popPK vào phần mềm TDM, thu thập dữ liệu nồng độ thuốc và thông tin bệnh nhân (tuổi, cân nặng, chức năng thận, v.v.), sử dụng phần mềm TDM để dự đoán nồng độ thuốc và đánh giá khả năng đạt đích điều trị, điều chỉnh liều vancomycin dựa trên kết quả dự đoán và mục tiêu điều trị, theo dõi nồng độ thuốc và điều chỉnh liều khi cần thiết. Đào tạo cho các bác sĩ lâm sàng và dược sĩ về cách sử dụng phần mềm TDM và giải thích kết quả mô phỏng là rất quan trọng.

5.2. Xây dựng phác đồ điều trị vancomycin cá thể hóa cho nhi khoa

Dựa trên mô hình popPK và kết quả mô phỏng PK/PD, có thể xây dựng các phác đồ điều trị vancomycin cá thể hóa cho bệnh nhân nhi. Các phác đồ này sẽ cung cấp hướng dẫn về liều khởi đầu, khoảng cách liều và cách điều chỉnh liều dựa trên chức năng thận, cân nặng và nồng độ thuốc trong máu. Phác đồ cũng nên bao gồm các khuyến nghị về việc theo dõi nồng độ thuốc và điều chỉnh liều khi cần thiết. Cần lưu ý rằng phác đồ chỉ là hướng dẫn, và quyết định điều trị cuối cùng nên dựa trên đánh giá lâm sàng tổng thể của bác sĩ.

VI. Kết Luận Hướng Nghiên Cứu Dược Động Học Vancomycin Tương Lai

Nghiên cứu này đã cung cấp thông tin quan trọng về dược động học vancomycin ở bệnh nhân nhi hồi sức tại Việt Nam. Kết quả nghiên cứu có thể được sử dụng để cải thiện việc sử dụng vancomycin và nâng cao kết quả điều trị cho nhóm bệnh nhân này. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc đánh giá hiệu quả của việc sử dụng mô hình popPK trong TDM trên thực tế lâm sàng, xác định các yếu tố khác ảnh hưởng đến dược động học vancomycin và phát triển các mô hình popPK phức tạp hơn, bao gồm cả thông tin về dược lực học. Nghiên cứu về kháng vancomycin và MIC cũng rất cần thiết.

6.1. Đề xuất các nghiên cứu tiếp theo về dược động học vancomycin

Các nghiên cứu tiếp theo về dược động học vancomycin nên tập trung vào các lĩnh vực sau: đánh giá hiệu quả của việc sử dụng mô hình popPK trong TDM trên thực tế lâm sàng, xác định các yếu tố khác ảnh hưởng đến dược động học vancomycin (ví dụ: tình trạng viêm, tương tác thuốc), phát triển các mô hình popPK phức tạp hơn, bao gồm cả thông tin về dược lực học (ví dụ: mối quan hệ giữa nồng độ thuốc và diệt khuẩn), nghiên cứu về dược động học vancomycin ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt (ví dụ: trẻ sơ sinh, trẻ béo phì), nghiên cứu về kháng vancomycin và MIC. Việc kết hợp dữ liệu từ nhiều nghiên cứu có thể giúp xây dựng các mô hình popPK mạnh mẽ hơn và có khả năng ứng dụng rộng rãi hơn.

6.2. Tầm quan trọng của nghiên cứu dược động học quần thể tại Việt Nam

Nghiên cứu dược động học quần thể đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa điều trị thuốc tại Việt Nam. Các nghiên cứu này giúp xác định các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của thuốc ở quần thể bệnh nhân Việt Nam, từ đó giúp cá thể hóa liều dùng và nâng cao hiệu quả điều trị. Do sự khác biệt về di truyền, môi trường và lối sống, dược động học của thuốc có thể khác nhau giữa các quần thể bệnh nhân khác nhau. Do đó, các mô hình popPK được phát triển ở các nước khác có thể không phù hợp cho bệnh nhân Việt Nam. Việc đầu tư vào nghiên cứu dược động học quần thể tại Việt Nam là cần thiết để đảm bảo bệnh nhân được điều trị bằng thuốc hiệu quả và an toàn nhất.

Tổng quan nghiên cứu

Vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptide được sử dụng rộng rãi trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA). Từ khi được đưa vào sử dụng lâm sàng năm 1958, vancomycin vẫn giữ vai trò quan trọng trong phác đồ điều trị, đặc biệt trên bệnh nhân nhi. Tuy nhiên, vancomycin có phạm vi điều trị hẹp, với nồng độ thuốc trong máu liên quan mật thiết đến hiệu quả điều trị và nguy cơ độc tính, đặc biệt là độc tính trên thận. Do đó, giám sát điều trị (Therapeutic Drug Monitoring - TDM) đóng vai trò thiết yếu nhằm tối ưu hóa liều dùng, đảm bảo hiệu quả và giảm thiểu tác dụng phụ.

Bệnh nhân nhi, đặc biệt là nhóm điều trị hồi sức tích cực, có đặc điểm dược động học khác biệt so với người lớn do sự thay đổi sinh lý và bệnh lý nặng, dẫn đến biến thiên lớn về thể tích phân bố và độ thanh thải thuốc. Tình trạng tăng thanh thải thận (Augmented Renal Clearance - ARC) và các can thiệp hỗ trợ như lọc máu liên tục (CRRT) hay oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO) càng làm phức tạp thêm việc điều chỉnh liều vancomycin. Các nghiên cứu quốc tế đã xây dựng nhiều mô hình dược động học quần thể (popPK) nhằm hỗ trợ cá thể hóa liều, tuy nhiên tại Việt Nam, các nghiên cứu trên bệnh nhân nhi hồi sức tích cực còn hạn chế.

Nghiên cứu này được thực hiện tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn từ tháng 12/2022 đến 02/2023, với mục tiêu phân tích dược động học quần thể và mô phỏng PK/PD của vancomycin trên bệnh nhân nhi nặng, nhằm xây dựng mô hình phù hợp và đề xuất chế độ liều tối ưu. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc nâng cao hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính và hỗ trợ quyết định lâm sàng trong quản lý sử dụng vancomycin tại các cơ sở y tế Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình dược động học quần thể (popPK) và dược lực học (PD) của vancomycin. Hai lý thuyết chính được áp dụng gồm:

1. Dược động học quần thể (popPK): Phân tích dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian của nhiều bệnh nhân như một tổng thể, xác định các thông số dược động học trung bình và biến thiên giữa các cá thể. Mô hình NLME (Nonlinear Mixed Effect Model) được sử dụng để ước lượng các thông số cố định (fixed effects) và ngẫu nhiên (random effects), đồng thời khảo sát các yếu tố ảnh hưởng như tuổi, cân nặng, chức năng thận, thuốc dùng kèm.

2. Dược lực học (PD) và mối tương quan PK/PD: Tập trung vào chỉ số AUC24h/MIC (diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc theo thời gian trên nồng độ ức chế tối thiểu) làm chỉ số dự báo hiệu quả điều trị. Giá trị mục tiêu AUC24h/MIC ≥ 400 mg.h/L được khuyến cáo để đảm bảo hiệu quả, đồng thời giới hạn trên AUC24h < 800 mg.h/L và nồng độ đáy (Ctrough) < 20 mg/L nhằm giảm nguy cơ độc tính thận.

Các khái niệm chuyên ngành quan trọng bao gồm: thể tích phân bố (Vd), độ thanh thải (Cl), tăng thanh thải thận (ARC), lọc máu liên tục (CRRT), oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO), giám sát điều trị (TDM), và mô phỏng Monte Carlo.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, quan sát được thực hiện trên 58 bệnh nhân nhi điều trị tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 12/2022 đến 02/2023. Tiêu chuẩn lựa chọn gồm bệnh nhân từ 1 tháng đến 18 tuổi, được chỉ định điều trị vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng và giám sát nồng độ thuốc trong máu. Bệnh nhân có can thiệp tuần hoàn ngoài cơ thể hoặc suy thận cấp bị loại trừ.

Dữ liệu thu thập bao gồm thông tin nhân trắc, lâm sàng, cận lâm sàng (creatinin huyết thanh, albumin, ure), đặc điểm sử dụng thuốc (liều, khoảng cách, thời gian truyền), nồng độ vancomycin trong máu tại các thời điểm đỉnh (Cpeak) và đáy (Ctrough). Nồng độ vancomycin được định lượng bằng kỹ thuật miễn dịch hóa học tự động với giới hạn định lượng 3,0 - 50 µg/ml.

Mô hình dược động học quần thể được xây dựng bằng phần mềm Monolix 2021R2 theo phương pháp NLME, gồm các bước chuẩn hóa dữ liệu, lựa chọn mô hình cấu trúc (mô hình 1 ngăn, 2 ngăn), mô hình sai số dự đoán, khảo sát yếu tố ảnh hưởng bằng phương pháp stepwise (forward inclusion và backward elimination), và thẩm định mô hình qua các biểu đồ khớp mô hình, phân phối sai số.

Mô phỏng PK/PD được thực hiện bằng phương pháp Monte Carlo trên 1000 mẫu ngẫu nhiên, đánh giá khả năng đạt đích AUC24h ≥ 400 mg.h/L, AUC24h < 800 mg.h/L và Ctrough < 20 mg/L với các chế độ liều khác nhau, phân nhóm theo chức năng thận (eGFR).

Dữ liệu được xử lý thống kê bằng phần mềm R và Microsoft Excel, mô tả bằng trung vị, trung bình ± độ lệch chuẩn, tỷ lệ phần trăm.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Đặc điểm bệnh nhân: Trong 58 bệnh nhân, trung vị tuổi là 11,4 tháng, cân nặng trung vị 8,0 kg, 53,4% là nam. Tỷ lệ bệnh nhân có tăng thanh thải thận (eGFR > 130 ml/phút/1,73m2) chiếm 39,7%. Viêm phổi là chẩn đoán phổ biến nhất (55,2%), 87,9% bệnh nhân thở máy, 25,9% có sốc nhiễm khuẩn. (Bảng đặc điểm chung)

2. Đặc điểm sử dụng vancomycin và nồng độ thuốc: Liều duy trì trung vị 60 mg/kg/ngày, chủ yếu truyền mỗi 6 giờ (82,8%). Tổng cộng 116 mẫu nồng độ được định lượng, nồng độ đỉnh (Cpeak) dao động từ 10,3 đến 48,8 mg/L, nồng độ đáy (Ctrough) từ 3,4 đến 38,6 mg/L, cho thấy biến thiên lớn giữa các cá thể.

3. Mô hình dược động học: Mô hình 2 ngăn với phân phối log-chuẩn và sai số dự đoán dạng tỷ lệ được lựa chọn là mô hình cơ bản tốt nhất. Thông số quần thể ước tính gồm độ thanh thải (Cl), thể tích phân bố ngăn trung tâm (V1), thể tích phân bố ngăn ngoại vi (V2) và độ thanh thải giữa các ngăn (Q) được điều chỉnh theo cân nặng. Biến thiên giữa các cá thể cao ở Cl (47,38%) và V2 (68,46%), thấp hơn ở V1 (37,2%).

4. Yếu tố ảnh hưởng: Tuổi, cân nặng, chức năng thận (eGFR), nồng độ creatinin huyết thanh, và các thuốc dùng kèm (thuốc vận mạch, furosemid, aminoglycosid) được khảo sát. Tuổi có cộng tuyến cao với cân nặng, chiều cao, BSA, creatinin và ure huyết thanh. Mô hình cuối cùng bao gồm các yếu tố dự đoán phù hợp, giúp giải thích biến thiên dược động học giữa các cá thể.

5. Mô phỏng PK/PD: Khả năng đạt đích AUC24h ≥ 400 mg.h/L và Ctrough < 20 mg/L phụ thuộc rõ rệt vào chức năng thận và chế độ liều. Các liều cao hơn và khoảng cách đưa liều ngắn hơn cải thiện khả năng đạt đích, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có tăng thanh thải thận. Mô phỏng cho thấy cần cá thể hóa liều dựa trên eGFR để tối ưu hiệu quả và giảm nguy cơ độc tính.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu phù hợp với các báo cáo quốc tế về đặc điểm dược động học vancomycin trên bệnh nhân nhi hồi sức tích cực, trong đó mô hình 2 ngăn thường được ưu tiên do phản ánh chính xác hơn sự phân bố và thải trừ thuốc. Biến thiên lớn về độ thanh thải và thể tích phân bố giữa các cá thể phản ánh sự đa dạng sinh lý và bệnh lý trong nhóm bệnh nhân nhi nặng.

Việc xác định các yếu tố ảnh hưởng như tuổi, cân nặng và chức năng thận giúp xây dựng mô hình có khả năng dự đoán chính xác hơn, hỗ trợ cá thể hóa liều. Tỷ lệ bệnh nhân có tăng thanh thải thận cao (gần 40%) là thách thức lớn trong việc duy trì nồng độ thuốc đạt đích, đồng thời làm tăng nguy cơ thất bại điều trị nếu không điều chỉnh liều kịp thời.

Mô phỏng PK/PD cho thấy liều vancomycin tiêu chuẩn 60 mg/kg/ngày không đủ để đạt đích điều trị ở nhiều bệnh nhân có ARC, nhất là khi MIC giả định là 1 mg/L. Điều này nhấn mạnh vai trò của TDM và mô hình popPK trong việc cá thể hóa liều, tránh tình trạng dưới liều hoặc quá liều gây độc tính.

So sánh với các nghiên cứu trong nước, tỷ lệ đạt đích AUC sau liều ban đầu còn thấp, tương tự các báo cáo tại Bệnh viện Bạch Mai và Vinmec, cho thấy cần có các hướng dẫn điều chỉnh liều phù hợp hơn cho bệnh nhân nhi hồi sức tích cực tại Việt Nam.

Việc sử dụng mô hình dược động học quần thể tích hợp vào phần mềm tính toán Bayes giúp ước lượng AUC chính xác với số mẫu máu hạn chế, giảm thiểu xâm lấn cho bệnh nhân nhi. Đây là bước tiến quan trọng trong thực hành lâm sàng nhằm nâng cao hiệu quả và an toàn điều trị vancomycin.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Áp dụng mô hình dược động học quần thể xây dựng trong nghiên cứu vào phần mềm hỗ trợ hiệu chỉnh liều vancomycin tại Bệnh viện Nhi Trung ương nhằm cá thể hóa liều ban đầu và điều chỉnh liều trong quá trình điều trị, đặc biệt cho bệnh nhân có chức năng thận thay đổi. Thời gian triển khai: 6-12 tháng.

2. Tăng cường giám sát nồng độ vancomycin (TDM) theo chỉ số AUC24h/MIC thay vì chỉ dựa vào nồng độ đáy (Ctrough) để nâng cao độ chính xác trong đánh giá hiệu quả và độc tính, giảm thiểu nguy cơ tổn thương thận. Chủ thể thực hiện: dược sĩ lâm sàng, bác sĩ điều trị; thời gian: ngay lập tức và duy trì liên tục.

3. Đào tạo và nâng cao năng lực cho đội ngũ y tế về phân tích dược động học quần thể và ứng dụng mô phỏng Monte Carlo nhằm hỗ trợ quyết định lâm sàng trong điều chỉnh liều vancomycin cho bệnh nhân nhi hồi sức tích cực. Thời gian: 3-6 tháng.

4. Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin cá thể hóa dựa trên mô hình dược động học quần thể và kết quả mô phỏng PK/PD phù hợp với đặc điểm bệnh nhân nhi tại Việt Nam, làm cơ sở cho các cơ sở y tế khác áp dụng. Chủ thể: Ban lãnh đạo bệnh viện, khoa Dược; thời gian: 12 tháng.

5. Thực hiện nghiên cứu mở rộng với cỡ mẫu lớn hơn và bao gồm các nhóm bệnh nhân có can thiệp ECMO, CRRT để hoàn thiện mô hình và mở rộng phạm vi áp dụng, nâng cao tính đại diện. Thời gian: 18-24 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Dược sĩ lâm sàng và bác sĩ điều trị nhi khoa: Nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học và công cụ hỗ trợ cá thể hóa liều vancomycin, giúp nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính trên bệnh nhân nhi nặng.

2. Nhà quản lý y tế và lãnh đạo bệnh viện: Thông tin về mô hình dược động học quần thể và mô phỏng PK/PD giúp xây dựng chính sách, hướng dẫn sử dụng thuốc hợp lý, nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân nhi.

3. Nhà nghiên cứu và học viên ngành Dược lý lâm sàng: Luận văn là tài liệu tham khảo quý giá về phương pháp xây dựng mô hình popPK, ứng dụng mô phỏng Monte Carlo và phân tích yếu tố ảnh hưởng trong điều trị kháng sinh.

4. Các chuyên gia phát triển phần mềm y sinh và công nghệ y tế: Cung cấp dữ liệu và mô hình toán học để phát triển phần mềm hỗ trợ TDM vancomycin, góp phần hiện đại hóa công tác quản lý thuốc trong bệnh viện.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao cần xây dựng mô hình dược động học quần thể riêng cho bệnh nhân nhi hồi sức tích cực?
   Bệnh nhân nhi hồi sức tích cực có đặc điểm sinh lý và bệnh lý phức tạp, biến thiên lớn về thể tích phân bố và độ thanh thải thuốc. Mô hình popPK riêng giúp dự đoán chính xác hơn, hỗ trợ cá thể hóa liều, tránh thất bại điều trị và độc tính.

2. Phương pháp TDM theo AUC24h/MIC có ưu điểm gì so với theo nồng độ đáy (Ctrough)?
   AUC24h/MIC phản ánh tổng phơi nhiễm thuốc trong 24 giờ, liên quan chặt chẽ đến hiệu quả và độc tính hơn Ctrough. TDM theo AUC giúp điều chỉnh liều chính xác hơn, giảm nguy cơ tổn thương thận do vancomycin.

3. Làm thế nào để xác định chức năng thận trong nghiên cứu này?
   Chức năng thận được đánh giá qua tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) tính theo công thức Schwartz dựa trên creatinin huyết thanh và chiều cao bệnh nhân, giúp phân nhóm bệnh nhân và điều chỉnh liều vancomycin phù hợp.

4. Mô phỏng Monte Carlo được sử dụng như thế nào trong nghiên cứu?
   Phương pháp Monte Carlo mô phỏng ngẫu nhiên 1000 mẫu bệnh nhân dựa trên mô hình dược động học quần thể để đánh giá khả năng đạt đích PK/PD với các chế độ liều khác nhau, hỗ trợ lựa chọn liều tối ưu cho từng nhóm bệnh nhân.

5. Nghiên cứu có áp dụng cho bệnh nhân có can thiệp ECMO hoặc CRRT không?
   Nghiên cứu loại trừ bệnh nhân có can thiệp tuần hoàn ngoài cơ thể như ECMO, CRRT do đặc điểm dược động học thay đổi phức tạp. Cần nghiên cứu riêng để xây dựng mô hình phù hợp cho nhóm này.

Kết luận

• Nghiên cứu đã xây dựng thành công mô hình dược động học quần thể 2 ngăn của vancomycin trên bệnh nhân nhi hồi sức tích cực tại Bệnh viện Nhi Trung ương, với các yếu tố ảnh hưởng chính là cân nặng và chức năng thận.
• Mô hình cho phép mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD, giúp cá thể hóa liều vancomycin dựa trên đặc điểm bệnh nhân, đặc biệt nhóm có tăng thanh thải thận.
• Kết quả cho thấy liều vancomycin tiêu chuẩn có thể không đủ để đạt hiệu quả điều trị ở nhiều bệnh nhân nhi nặng, nhấn mạnh vai trò của TDM và mô hình popPK trong thực hành lâm sàng.
• Đề xuất áp dụng mô hình vào phần mềm hỗ trợ hiệu chỉnh liều, tăng cường giám sát điều trị theo AUC24h/MIC và đào tạo nhân sự để nâng cao chất lượng điều trị.
• Các bước tiếp theo bao gồm mở rộng nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, bao gồm nhóm bệnh nhân có can thiệp ECMO, CRRT và phát triển hướng dẫn sử dụng vancomycin cá thể hóa tại các cơ sở y tế Việt Nam.

Hành động ngay: Các cơ sở y tế và chuyên gia lâm sàng nên xem xét tích hợp mô hình dược động học quần thể và TDM theo AUC vào quy trình điều trị vancomycin để nâng cao hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân nhi hồi sức tích cực.