CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐỊNH NGHĨA VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC Tương tác thuốc là phản ứng giữa một thuốc với một tác nhân thứ hai (thuốc, thực phẩm, chức năng sinh lý, yếu tố gây bệnh và hoá chất khác.) đã sử dụng trước đó (hoặc đã có sẵn trong cơ thể của bệnh nhân), hoặc được sử dụng đồng thời. Phản ứng đó có thể xảy ra khi tiếp xúc với cơ thể, hay hoàn toàn ở bên ngoài cơ thể khi bào chế, bảo quản, thử nghiệm hay chế biến các thuốc [2][4][5][7][10]. Tương tác thuốc được chia làm có 3 mức độ: + Tương tác lớn - nghiêm trọng: Tương tác gây de dọa tính mạng và/ hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra.
Nếu mức độ quá nghiên trọng phải chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc. + Tương tác vừa phải - trung bình: Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của bệnh nhân và/ hoặc cần thay đổi thuốc điều trị. + Tương tác nhỏ hoặc không quan trọng: Tương tác thuốc ít có ý nghĩa trên lâm sàng. Tương tác có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nặng của phản ứng có hại nhưng thường không cần thay đồi thuốc điều trị [2][4][8].
Tương tác thuốc tiềm tàng (DDI tiềm tàng) đề cập đến khả năng một loại thuốc phải thay đổi tác dụng của một loại thuốc khác khi cả hai được sử dụng đồng thời Trong thực hành y tế, việc sử dụng kết hợp thuốc có khả năng tương tác là khá phổ biến và mặc dù không phải tất cả các DDI được phát hiện ở bệnh nhân đều có thể xảy ra (DDI tiềm ẩn), việc xác định chúng có liên quan vì chúng có thể làm tăng nguy cơ phản ứng có hại của thuốc (ADR), độc tính hoặc mất hiệu quả điều trị, ngoài hậu quả bất lợi cho bệnh nhân, có thể làm tăng số ngày nằm viện và chi phí [2][4][8]. Một nghiên cứu về y học của Erdeljic V và các cộng sự năm 2010, thực hiện trên bệnh nhân tại hai bệnh viện đại học ở Croatia cho thấy, tỷ lệ gặp tương tác thuốc tiềm tàng lên đến 46% và phần lớn các tương tác ở mức độ trung bình và nặng (56% tương tác ở mức độ trung bình, 33% tương tác ở mức độ nghiêm trọng) [33]. Tương tác thuốc làm giảm hiệu lực thuốc: Thuốc ngủ, an thần kinh (diazepam, phenobarbital), thuốc chống động kinh (carbamazepin, phenytoin, trimethadion, navalproate), thuốc kháng nấm (griseofulvin), thuốc trị bệnh lao (rimifon, rifampicin) 4 làm giảm tác dụng thuốc tránh thai (chứa progesteron hoặc phối hợp 2 thành phần estrogen + progesteron). Phenobarbital, phenytoin, rifampin và các thuốc lợi tiểu giảm kali huyết, có thể làm giảm hiệu lực của thuốc methylprednison [2][6].
Tương tác thuốc có lợi cho cơ thể: Thuốc naloxon có tác dụng đối kháng với morphine trên thụ thể opioid, nên dùng để giải độc morphine. Acetylcystein được sử dụng giải độc khi dùng quá liều paracetamol. Deferroxamin tạo phức chelat với sắt, nên có thể dùng deferroxamin để đào thải sắt ra ngoài cơ thể [4][8]. Tương tác thuốc vừa có lợi, vừa có hại cho cơ thể (con dao 2 lưỡi): Kết hợp rifampicin với isonia id để chống trực khuẩn lao (có lợi), nhưng làm tăng độc tính cho tế bào gan,dễ gây viêm gan (có hại) [7].
Ngoài ra, tương tác thuốc cũng được đặt ra, khi tác động của thuốc làm sai lệch những kết quả thử nghiệm về hoá sinh, huyết học của bệnh nhân. PHÂN LOẠI TƯƠNG TÁC THUỐC Có hai loại tương tác thuốc chính là: Tương tác giữa thuốc với thuốc và tương tác giữa thuốc với thức ăn, đồ uống. Bên cạnh đó, còn có tương tác không thường xuyên là tương tác giữa thuốc và bệnh lý. Nội dung này chỉ trình bày sự tương tác giữa thuốc với thuốc, bao gồm: + Tương tác dược lực học.
+ Tương tác dược động học [3][7][9][10][12]. Tương tác dược lực học Tương tác này là loại tương tác thể hiện tại receptor hoặc trên cùng hướng tác dụng của một hệ thống sinh lý, mang tính đặc hiệu, bao gồm: + Tương tác trên receptor: Tương tác cạnh tranh Thường làm giảm hoặc mất tác dụng của chất đồng vận (agonist), do chất đối kháng (antagonist) có ái lực với receptor hơn nên ngăn cản chất đồng vận gắn vào receptor. Ví dụ: Atropin kháng acetylcholin và pilocarpin tại receptor M; nalorphin kháng morphin tại receptor của morphin; cimetidin kháng histamin tại receptor H2. Thuốc cùng nhóm có cùng cơ chế tác dụng, khi dùng chung tác dụng không tăng bằng tăng liều của một thuốc mà độc tính lại tăng hơn: CVKS, aminosid với dây VIII.
+ Tương tác trên các receptor khác nhau: Tương tác chức phận (tương tác không cạnh tranh) 5 Có cùng đích tác dụng: Do đó làm tăng hiệu quả điều trị. Ví dụ: Trong điều trị bệnh cao huyết áp, phối hợp thuốc giãn mạch, an thần và lợi tiểu; trong điều trị lao phối hợp nhiều thuốc kháng sinh (DOTS) để tiêu diệt vi khuẩn ở các vị trí và các giai đoạn phát triển khác nhau. Có đích đến đối lập, gây ra được chức phận đối lập, dùng để điều trị nhiễm độc: Strychnin liều cao, kích thích tủy sống gây co cứng cơ, cura do ức chế dẫn truyền ở tấm vận động, làm mềm cơ; histamin tác động trên receptor H1 gây giãn mạch, tụt huyết áp, trong khi noradrenalin tác động lên receptor 1 gây co mạch, tăng huyết áp. Kết quả của việc phối hợp thuốc, có thể dẫn đến tăng hiệu quả hoặc tăng độc tính (hiệp đồng) hoặc ngược lại, làm giảm tác dụng (đối kháng).
Tương tác hiệp đồng Tương tác hiệp đồng thường gặp khi phối hợp các thuốc có tác dụng trên cùng một hệ sinh lý. Ví dụ: Như phối hợp các thuốc giảm đau opioid với thuốc chống viêm không steroid (NSAID) để tăng hiệu quả giảm đau; phối hợp các kháng sinh với thuốc ức chế bơm proton để làm tăng hiệu quả diệt trừ Helicobacter pylori trong điều trị viêm loét dạ dày – tá tràng…. Tương tác hiệp đồng làm tăng tác dụng của nhau, đó là tác dụng hiệp đồng tăng cường. Ví dụ: Phối hợp sulfamethoxa ol với trimethoprim thì tác dụng tăng lên nhiều lần.
Tương tác hiệp đồng không làm ảnh hưởng tác dụng của nhau nhưng có cùng hướng tác dụng, đó là tác dụng hiệp đồng cộng đồng. Ví dụ: Rimifon và streptomycin có tác dụng hiệp đồng cộng đồng trên trực khuẩn lao. Phối hợp có lợi ích trong hiệu quả điều trị. Tuy nhiên tương tác hiệp đồng bất lợi đôi khi làm tăng tác động không mong muốn.
Như việc phối hợp các thuốc cùng nhóm NSAID với nhau gây tăng tỷ lệ và mức độ trầm trọng của loét dạ dày tá tràng, xuất huyết và suy thận; phối hợp các kháng sinh aminoglycosid gây tăng độc tính trên thận và thính giác. Tương tác đối kháng Tương tác đối kháng xảy ra khi dùng đồng thời hai thuốc có đích tác động trên cùng một thụ thể (receptor), hoặc các thuốc có tác dụng đối lập nhau. Hậu quả của sự tương tác này thường dẫn đến giảm hoặc mất tác dụng của thuốc điều trị. Tuy nhiên, 6 chúng ta có thể ứng dụng loại tương tác này để giải độc thuốc.
Ví dụ: Dùng naloxon để giải độc morphin. Việc sử dụng các thuốc có cùng điểm gắn trên receptor, như kháng sinh nhóm macrolid, lincosamid, phenicol cùng điểm gắn lên vị trí 50s-ribosom của vi khuẩn sẽ dẫn đến đối kháng, làm giảm tác dụng kháng khuẩn của các kháng sinh này trong điều trị. Sự phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý đối lập nhau, gây mất tác dụng điều trị, thường gặp do bác sĩ vô tình gây ra khi kê đơn điều trị cho các bệnh lý khác nhau trên cùng một bệnh nhân; như các thuốc chẹn thụ thể beta-adrenergic để điều trị tăng huyết áp, loạn nhịp tim (propranolol), có thể làm mất tác dụng giãn phế quản của các thuốc điều trị hen ở nhóm có cơ chế tác dụng là kích thích thụ thể beta 2 - adrenergic (salbutamol) [2][4]. Tương tác dược động học Tương tác này có cơ chế tác động trên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc trong cơ thể.
Hậu quả của sự tương tác này làm thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương, dẫn đến sự thay đổi tác dụng dược lý hoặc tăng độc tính của thuốc. Tương tác này xảy ra suốt trong quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, do đó, khó dự đoán tác hại của sự tương tác và không liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc. Tương tác dược động học có thể do: - Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc vào cơ thể - Thay đổi phân bố thuốc trong cơ thể - Thay đổi chuyển hóa thuốc tại gan - Thay đổi thải trừ thuốc qua thận - Thay đổi thải trừ qua mật a. Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc và cơ th - Sự hấp thu của thuốc đưa vào bằng uống theo cơ chế khuếch tán thụ động, dựa vào độ tan rã của thuốc, các pha hấp thu thuốc gồm: Pha rã và pha hòa tan.
Tương tác hấp thuthuốc thường xảy ra với các thuốc xảy ra theo đường uống. - Sự tương tác thuốc do thay đổi quá trình hấp thu thuốc làm ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu thuốc (hấp thu nhanh hơn hoặc làm chậm quá trình hấp thu thuốc) và mức độ hấp thu thuốc (tăng hoặc giảm nồng đô thuốc được hấp thu). - Các yếu tố lý hóa làm thay đổi hấp thu thuốc, có thể kể đến là: 7 + pH ở ống tiêu hóa (hấp thu không ion hóa): Bình thường, pH dạ dày rất ít thay đổi (dao động từ 1-2), nên các thuốc dạng không ion hóa tan nhiều trong lipid và dễ dàng được hấp thu qua đường tiêu hóa hơn thuốc dạng ion hóa. Một số thuốc được hấp thu ở dạ dày (môi trường acid), khi môi trường này trở nên trung tính hoặc kiềm, sẽ ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc.
Ví dụ như thuốc kháng acid làm tăng pH dạ dày, sẽngăn cản sự hấp thu thuốc có tính acid yếu như aspirin, barbiturat, sulfamid, cumarin. Sự thay đổi pH dạ dày do các thuốc có tác dụng ức chế bài tiết dịch vị (như cimetidine) sẽ làm thay đổi pH dạ dày, dẫn đến làm giảm nồng độ tetracycline nếu dùng đồng thời. + Tạo chelat hoặc tạo phức khó hấp thu: Điều này hay xảy ra khi sử dụng các thuốc có chứa các kim loại hóa trị cao như Al+++, Fe++, Ca++, Mg++. Phức chất tạo ra giữa ion kim loại và thuốc sẽ không qua được niêm mạc ruột, do đó, sự hấp thu thuốc sẽ bị cản trở.
Thuốc hay bị tạo chelat nhất là kháng sinh nhóm tetracylin, fluoroquinolon. Tương tác này cũng gặp khi uống cáckháng sinh trên với sữa.