Luận văn Đỗ Thị Bích Diệp: Điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu ở trẻ em

Luận văn thạc sĩ phân tích thực trạng sử dụng thuốc và hiệu quả điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát ở trẻ em tại BV Trẻ em Hải Phòng.

• Tác giả: Đỗ Thị Bích Diệp
• Người hướng dẫn: PGS. Đào Thị Vui
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược lý – Dược lâm sàng
• Đề tài: Phân tích tình hình sử dụng thuốc và hiệu quả trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát ở trẻ em tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng
• Loại tài liệu: Luận văn Thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Xuất huyết giảm tiểu cầu ở trẻ em là gì

Xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát (XHGTCTP) là một rối loạn máu hiếm gặp ở trẻ em, đặc trưng bởi số lượng tiểu cầu giảm đột ngột dưới 150.000/µL mà không có nguyên nhân thứ phát xác định. Bệnh xảy ra khi hệ thống miễn dịch của cơ thể tấn công và phá hủy tiểu cầu, dẫn đến chảy máu dễ dàng và xuất huyết tự phát. Tiểu cầu đóng vai trò quan trọng trong quá trình đông máu và vết thương, vì vậy khi số lượng giảm, trẻ em có nguy cơ cao bị chảy máu nội bộ nguy hiểm. XHGTCTP có thể xảy ra ở bất kỳ độ tuổi nào, nhưng thường gặp nhất ở trẻ em từ 3-6 tuổi. Đây là một tình trạng y tế cần được theo dõi chặt chẽ và điều trị kịp thời để tránh các biến chứng nghiêm trọng.

1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Nguyên nhân chính của xuất huyết giảm tiểu cầu là quá trình tự miễn dịch, trong đó các kháng thể tấn công tiểu cầu. Điều này dẫn đến phá hủy tiểu cầu trong tách lách và máu ngoại biên. Một số trẻ em có thể phát triển bệnh sau các nhiễm trùng vi-rút như sởi, quai bị, thủy đậu hoặc sau khi tiêm chủng. Cơ chế bệnh sinh liên quan đến sự mất cân bằng trong hệ thống miễn dịch, làm cho cơ thể không nhận biết được tiểu cầu là một phần bình thường của cơ thể.

1.2. Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán

Các triệu chứng phổ biến bao gồm chảy máu chân răng, xuất huyết da (bầm tím),hematuria, và chảy máu mũi tái đi tái lại. Trẻ em có thể có đau khớp, sốt nhẹ hoặc nhức đầu. Chẩn đoán được xác nhận bằng xét nghiệm công thức máu toàn bộ cho thấy giảm tiểu cầu đáng kể. Không có xét nghiệm cụ thể nào để xác định XHGTCTP, nên chẩn đoán dựa trên loại trừ các nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu.

II. Phương pháp điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu

Điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng, tuổi của trẻ và tình trạng lâm sàng. Mục tiêu chính là tăng số lượng tiểu cầu lên mức an toàn để giảm nguy cơ chảy máu nội bộ nguy hiểm. Các phương pháp điều trị bao gồm sử dụng glucocorticoid, miễn dịch globulin (IVIG), và các thuốc ức chế miễn dịch khác. Một số trường hợp nhẹ có thể chỉ cần theo dõi mà không cần điều trị đặc biệt. Tuy nhiên, những trường hợp có xuất huyết nặng hoặc tiểu cầu dưới 30.000/µL cần can thiệp y tế ngay lập tức để tránh biến chứng đe dọa tính mạng.

2.1. Glucocorticoid và IVIG trong điều trị ban đầu

Glucocorticoid (đặc biệt là prednisone) là lựa chọn điều trị ban đầu cho hầu hết các trường hợp XHGTCTP ở trẻ em. Thuốc này giúp ức chế phản ứng miễn dịch và bảo vệ tiểu cầu khỏi bị phá hủy. Immunoglobulin quốc tế (IVIG) được sử dụng trong các trường hợp cấp tính hoặc khi glucocorticoid không hiệu quả. IVIG hoạt động bằng cách chặn các kháng thể tấn công tiểu cầu.

2.2. Các thuốc ức chế miễn dịch bổ trợ

Nếu glucocorticoid không hiệu quả hay trẻ em có tác dụng phụ từ liều cao, các thuốc khác như azathioprine, rituximab, hoặc danazol có thể được sử dụng. Dapsone cũng là lựa chọn hiệu quả cho một số bệnh nhân. Các thuốc này giúp điều chỉnh miễn dịch và cho phép giảm liều glucocorticoid, từ đó giảm thiểu tác dụng phụ dài hạn.

III. Hiệu quả điều trị và theo dõi

Hiệu quả điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu được đánh giá dựa trên sự phục hồi của số lượng tiểu cầu và mức độ xuất huyết. Một số trẻ em đạt đáp ứng hoàn toàn khi tiểu cầu tăng trở lại bình thường (>150.000/µL), trong khi những trẻ khác chỉ đạt đáp ứng một phần. Theo dõi thường xuyên bằng xét nghiệm công thức máu là rất quan trọng để đánh giá hiệu quả điều trị và điều chỉnh liều dùng. Thời gian phục hồi thường là 2-4 tuần sau khi bắt đầu điều trị, tuy nhiên một số trẻ em có thể mất thời gian lâu hơn. Tỷ lệ thành công cao khi sử dụng phác đồ điều trị phù hợp, đặc biệt là khi phát hiện sớm và can thiệp kịp thời.

3.1. Tiêu chí đáp ứng điều trị

Đáp ứng hoàn toàn được định nghĩa là tiểu cầu ≥150.000/µL mà không cần duy trì thuốc. Đáp ứng một phần là khi tiểu cầu nằm trong khoảng 30.000-150.000/µL với liều thuốc thấp. Không đáp ứng xảy ra khi tiểu cầu không tăng hoặc vẫn <30.000/µL dù sử dụng liều tối đa. Tỷ lệ đáp ứng ban đầu cao nhất là 80-90% ở trẻ em được điều trị với glucocorticoid.

3.2. Quản lý tác dụng phụ trong quá trình điều trị

Tác dụng phụ từ glucocorticoid liều cao bao gồm tăng cân, mất ngủ, tăng khí cử cơ và tăng khả năng nhiễm trùng. Để giảm thiểu, cần sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và theo dõi sát sao. Bổ sung canxi và vitamin D được khuyến cáo để bảo vệ xương. Khi sử dụng IVIG, có thể xảy ra đau đầu, sốt, phản ứng dị ứng. Nếu tác dụng phụ quá nặng, cần điều chỉnh phác đồ điều trị hoặc thay đổi thuốc.

IV. Dự phòng biến chứng và chủ động chăm sóc

Dự phòng biến chứng là một phần quan trọng trong quản lý xuất huyết giảm tiểu cầu ở trẻ em. Cha mẹ và người chăm sóc cần được hướng dẫn chi tiết về các dấu hiệu cảnh báo của xuất huyết nặng như chảy máu não, xuất huyết tiêu hóa, hoặc hematuria đỏ rõ. Trẻ em nên tránh các hoạt động có nguy cơ chấn thương cao như thể thao tiếp xúc mạnh. Chế độ ăn uống cân bằng và kiểm soát stress cũng giúp hỗ trợ quá trình phục hồi. Một số trẻ em có thể cần ủy quyền sự cân bằng giữa việc duy trì điều trị hiệu quả và giảm thiểu tác dụng phụ dài hạn của thuốc.

4.1. Hướng dẫn chăm sóc tại nhà cho cha mẹ

Cha mẹ cần theo dõi dấu hiệu xuất huyết hàng ngày như bầm tím mới, chảy máu chân răng hoặc mũi. Trẻ em nên mang đồ bảo vệ khi chơi thể thao và tránh nơi có nguy cơ rơi. Kiểm tra số tiểu cầu thường xuyên theo hướng dẫn của bác sĩ là rất quan trọng. Thông báo ngay cho bác sĩ nếu có chảy máu bất thường hoặc triệu chứng nặng. Đảm bảo trẻ em uống đủ nước và ăn uống đầy đủ dinh dưỡng để hỗ trợ hệ miễn dịch.

4.2. Tầm quan trọng của theo dõi dài hạn

Theo dõi dài hạn rất cần thiết vì một số trẻ em có thể bị tái phát. Kiểm tra máu định kỳ (hàng tháng hoặc hàng quý) giúp phát hiện sớm bất kỳ thay đổi trong số lượng tiểu cầu. Liên lạc thường xuyên với bác sĩ huyết học giúp điều chỉnh liều dùng nếu cần. Trẻ em có tiền sử XHGTCTP cần được hướng dẫn về cách sống phù hợp để giảm nguy cơ tái phát và duy trì chất lượng cuộc sống tốt nhất.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Đại cương về xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát 1. Định nghĩa bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát XHGTCTP là một rối loạn chảy máu đặc trưng bởi sự sụt giảm bất thường về số lượng tiểu cầu trong máu. Tiểu cầu là các tế bào trong máu giúp ngăn cản sự chảy máu.

Giảm tiểu cầu có thể gây dễ bầm tím, chảy máu chân răng và các xuất huyết trong cơ thể. XHGTCTP được mô tả đầu tiền năm 1735 bởi Werlhof và được gọi là bệnh Werlhof, năm 1916, Kassnelson đã mô tả trường hợp đầu tiên cắt lách thành công trong điều trị XHGTCTP và trở thành phương pháp điều trị chính trong bệnh này do sự hạn chế hiểu biết về vai trò sinh lý bệnh học của lách trong rối loạn này. Năm 1951, Harrington và cộng sự [39] chứng minh rằng sau khi truyền huyết tương của bệnh nhân XHGTCTP cho những người tình nguyện thì nhận thấy tiểu cầu của người nhận bị giảm đi nhanh chóng (<10 x 109/L) nhưng thoáng qua, cảm giác đau đầu, sốt và xuất huyết dạng chấm. Từ đó, ông đưa ra giả thuyết có cơ sở chứng minh XHGTCTP là một bệnh tự miễn, gây nên do có kháng thể kháng tiểu cầu trong huyết tương người bệnh.

Năm 1982, Van Leewen và cộng sự đã đưa ra bằng chứng đầu tiên về tự kháng thể trong XHGTCTP mạn tính. Ngày nay đã có nhiều công trình nghiên cứu về miễn dịch học và đã chứng minh được cơ chế tự miễn trong sinh lý bệnh học XHGTCTP [57]. Có hai dạng của XHGTCTP [53]: - XHGTCTP cấp tính – thường gặp ở trẻ nhỏ (từ 2 đến 6 tuổi). Các triệu chứng có thể gặp sau khi nhiễm virus (ví dụ như thủy đậu).

XHGTCTP cấp tính thường có khởi phát đột ngột và các triệu chứng thường biến mất trong vòng chưa đầy sáu tháng (thường trong vòng vài tuần). Rối loạn thường không tái diễn và dạng phổ biến nhất. - XHGTCTP mạn tính - Sự khởi phát có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, và các triệu chứng có thể kéo dài tối thiểu sáu tháng đến vài năm. Người lớn thường bị XHGTCTP mạn tính nhiều hơn trẻ em, nhưng nó ảnh hưởng đến lứa tuổi thanh thiếu niên.

Nữ giới dễ mắc gấp 2-3 lần so với nam giới. XHGTCTP mạn tính có thể tái phát thường xuyên và yêu cầu chăm sóc theo dõi liên tục với chuyên gia huyết học [53], [66]. Dịch tễ bệnh Trên thế giới XHGTCTP là một bệnh rối loạn chảy máu thường gặp ở trẻ em và là bệnh phổ biến nhất trong số các bệnh lành tính ở trẻ em. Do đây mới chỉ được đánh giá dựa trên những trẻ xuất huyết giảm tiểu cầu có triệu chứng lâm sàng nên thực tế còn cao hơn nữa.

Tỷ lệ mắc XHGTCTP hàng năm như trên thế giới có từ 4- 5/100.000 trẻ em[15]; khoảng 4-8/100.000 trẻ em dưới 15 tuổi ở Hoa Kỳ [53], [66], 2,9/100.000 trẻ em ở Pháp [52], 1,9- 6,6/100.000 trẻ ở Châu Âu [56]. Năm 1932, công trình nghiên cứu của Wintrobe M.M cho thấy XHGTCTP thường xảy ra ở trẻ em và người trẻ tuổi, phổ biến ở trẻ từ 4 -8 tuổi, giới nữ nhiều hơn nam. Năm 1977, Lusher và Lyyer đã đưa kết luận rằng XHGTCTP có thể gặp ở mọi lứa tuổi tuy nhiên hay gặp ở trẻ từ 2 -9 tuổi, không có sự khác biệt giữa 2 giới [50]. Năm 1988, theo nghiên cứu của Paul Imbach [57], 80-90% trẻ em bị XHGTCTP có giai đoạn chảy máu thoáng qua thương vài ngày hoặc vài tuần, thường hết trong vòng 6 tháng, tỷ lệ mắc tương đương giữa nam và nữ, và cao nhất với trẻ 2 – 5 tuổi.

Các yếu tố nguy cơ gây XHGTCTP được một số tác giả đề cập đến nhiễm virus hoặc tiêm chủng trong vòng 2-4 tuần trước khi bị bệnh. Một số trẻ có thể bị XHGTCTP sau khi tiêm vắc xin sởi, rubella và quai bị (1-3 trẻ/100.000 liều vắc xin) [33]. Các trường hợp này được điều trị thành công với glucocorticoid và immunoglobulin tĩnh mạch, tuy nhiên biến chứng này cũng cần phải cảnh giác [54]. Tại Việt Nam Nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung Ương trong vòng 10 năm (1981- 1991), XHGTCTP chiếm 12,8% trong các bệnh về màu và cơ quan tạo máu, chiếm 35% trong các bệnh rối loạn về máu[13].

Nghiên cứu năm 2003- 2004 của Nguyễn Văn Thắng và Trần Thị Thu Hương [18] cũng cho thấy lứa tuổi gặp nhiều nhất là 1- 10 tuổi. Tại Trung tâm truyền máu và huyết học thành phố Hồ Chí Minh, nghiên cứu của Trần Văn Bình [6] trên 302 bệnh nhân XHGTCTP giai đoạn 1990 – 1994 cũng cho thấy tỷ lệ trẻ em mắc bệnh là 41,8%, lứa tuổi mắc bệnh cao nhất là 1- 10 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 1,06/1. 4 Tại Hải Phòng, nghiên cứu tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng (BVTEHP) năm 2013 [9] và giai đoạn 2015- 2016 [19] cũng cho thấy XHGTCTP là bệnh có tần suất mắc hàng đầu trong số các bệnh rối loạn cầm máu, bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, cao nhất ở nhóm dưới 5 tuổi và gần tương đương giữa hai giới. Cơ chế bệnh sinh Ngày nay, nhờ những tiến bộ về miễn dịch huyết học đã giúp hiểu rõ hơn về cơ chế tự miễn trong sinh lý bệnh của XHGTCTP.

Người ta cũng tìm thấy tự kháng thể kháng tiểu cầu trong huyết tương của người bệnh, như vậy bệnh XHGTCTP có thể nói do sản xuất kháng thể đặc hiệu gắn vào tiểu cầu và tiểu cầu bị loại ra khỏi máu bởi hệ thống lưới nội mô và chủ yếu là tại lách [1], [60]. Một số nghiên cứu cũng chỉ ra vai trò quan trọng của lách trong XHGTCTP. Lách sản sinh ra một lượng lớn kháng thể IgG (thuộc loại glycoprotein (GP) IIb/IIIa, GPIb/IX, GP V) đặc hiệu với tiểu cầu. Khi bề mặt tiểu cầu có gắn IgG, sẽ bị thực bào ở lách, điều này giải thích vì sao cắt lách có hiệu quả với bệnh nhân XHGTCTP.

Tuy nhiên tiểu cầu còn bị phá hủy bởi một số nơi khác như hệ thống liên võng nội mạc [13]. Các tự kháng thể kháng tiểu cầu là do một dòng lympho B phát triển bất thường sinh ra. Trong máu và lách của bệnh nhân XHGTCTP tìm thấy sự gia tăng tế bào B CD5+ là những tế bào có khả năng sinh ra tự kháng thể kháng tiểu cầu. Sự giảm về số lượng và chức năng của tế bào lympho T có thể là một trong những cơ chế gây ra rối loạn chức năng miễn dịch trong XHGTCTP [47].

Một giả thuyết tình trạng giảm tiểu cầu được đưa ra gần đây là do rối loạn nhiều tế bào miễn dịch, tuy nhiên cơ chế chưa hoàn toàn sáng tỏ. Nhiều nghiên cứu gần đây lại chỉ ra rằng chính những bất thường của tế bào lympho T, cytokin, nhiễm khuẩn, thuốc…đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của XHGTCTP [63].Người ta cũng biết đến vai trò của CD4 và CD25, vi khuẩn Helicobacter pyroli trong cơ chế bệnh sinh của XHGTCTP [22], [40], [46],[34]. Đặc điểm lâm sàng Đặc điểm xuất huyết của bệnh XHGTCTP tùy thuộc vào mức độ giảm tiểu cầu. Các biểu hiện lâm sàng chính là xuất huyết, có thể ở nhiều vị trí [11], [15]: 5 - XH dưới da: với hình thái xuất huyết, nốt xuất huyết và mảng bầm tím.

Phổ biến ở mặt trước chi dưới hoặc da phủ trên mặt xương như xương vai, cẳng chân, thân mình. - XH niêm mạc: chấm xuất huyết dưới màng tiếp hợp, vòm khẩu cái, chảy máu mũi, niêm mạc lợi, đường tiêu hóa. - XH nội tạng: xuất huyết não- màng não, xuất huyết tiêu hóa, tụ máu cơ chảy máu khớp. Trong đó xuất huyết não màng não là một trong những biến chứng nặng nề nhất, nhưng hiếm gặp, chiếm khoảng 0,5- 1% trẻ bị XHGTCTP và tỷ lệ tử vong là 1/3 trong số này.

Có thể có thiếu máu, mức độ thiếu máu phụ thuộc vào mức độ xuất huyết. Gan, lách hạch thường không to, lách to chỉ gặp 5-10% trường hợp. Nếu lách to nhiều cần phân biệt với các bệnh có lách to khác như bệnh bạch cầu, cường lách, nhiễm khuẩn. Đặc điểm cận lâm sàng  Công thức máu ngoại biên, huyết đồ [4]: - Số lượng tiểu cầu giảm dưới 100 x 109/L.

Độ tập trung tiểu cầu bình thường hoặc giảm. Tiểu cầu bất thường về hình thái và kích thước. Đời sống tiểu cầu ngắn rõ rệt, có thể vài giờ đến 3 ngày [4], [5], [12]. - Số lượng bạch cầu, tỷ lệ các loại bạch cầu bình thường.

- Hồng cầu, huyết sắc tố giảm tỷ lệ thuận với tình trạng xuất huyết.  Xét nghiệm đông máu: thời gian chảy máu kéo dài, thời gian đông máu bình thường; xét nghiệm đông máu toàn bộ (PT, APTT, Fibrinogen) bình thường; thời gian co cục máu đông kéo dài hoặc không co.  Tủy đồ: xét nghiệm tủy đồ được khuyến cáo không nên tiến hành ở những trẻ có biểu hiện lâm sàng điển hình, chỉ nên tiến hành khi tình trạng ở trẻ không thuyên giảm sau 2 -3 tuần hoặc có cân nhắc điều trị bằng corticoid hoặc có bất thường trong xét nghiệm hồng cầu, bạch cầu, lâm sàng nghi ngờ suy tủy xương[53].  Một số xét nghiệm có thể loại trừ xuất huyết tiểu cầu thứ phát như tủy đồ, nghiệm pháp Coombs, virus EBV, kháng thể kháng DNA… 6 1.

Chẩn đoán xác định Hiện nay, chẩn đoán XHGTCTP là một chẩn đoán loại trừ trong đó chủ yếu dựa vào các triệu chứng xuất huyết cổ điển và số lượng tiểu cầu ngoại biên giảm [4], [5], [8], [48], [53], [56]  Lâm sàng: Triệu chứng xuất huyết: xuất huyết đa hình thái, đa lứa tuổi. Thường không có triệu chứng thực thể nào khác, không có gan lách hạch to. Có thể có thiếu máu tỷ lệ thuận với tình trạng mất máu.  Xét nghiệm Chỉ có giảm tiểu cầu ngoại biên còn chỉ số về hồng cầu và bạch cầu bình thường.

Tủy đồ (nếu có): mẫu tiểu cầu bình thường hoặc tăng về số lượng. Dòng hồng cầu và bạch cầu bình thường. Cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh gây giảm tiểu cầu thứ phát thường gặp như: Suy tủy xương, bệnh bạch cầu cấp, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, ung thư di căn tủy xương, giảm tiểu cầu ở người nghiện rượu, nhiễm virus (CMV, sởi, rubella…), lupus ban đỏ hệ thống, đông máu rải rác trong lòng mạch [15], [47], [53], [65]. Tiến triển XHGTCTP ở trẻ em thường diễn ra cấp tính, thuyên giảm hoàn toàn khoảng 80- 90% trong 6 tháng đầu [15], [48], [53], [56].

Thời gian tiểu cầu trở về bình thường là 2 - 8 tuần, 50% số lượng bệnh nhân hồi phục tự phát, số lượng tiểu cầu trở về bình thường trong vòng 4 tuần. Có khoảng 10 -20% số bệnh nhân trở thành mạn tính, tái phát nhiều đợt.