CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh đái tháo đường 1. Định nghĩa Đái tháo đường là một nhóm các bệnh chuyển hoá có đặc điểm là tăng glucose máu, hậu quả của tình trạng thiếu hụt bài tiết insulin; khiếm khuyết trong hoạt động insulin; hoặc cả hai. Tăng glucose máu mạn tính thường kết hợp với sự huỷ hoại, sự rối loạn chức năng và sự suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu [5],[43].
Phân loại và đặc điểm sinh lý bệnh đái tháo đường Đái tháo đường là một hội chứng với rối loạn chuyển hoá và tăng đường huyết không thích hợp hoặc do giảm bài tiết insulin, hoặc do cơ thể vừa kháng với insulin vừa bài tiết insulin không thích hợp để bù chỉnh. Hội nghị quốc tế các chuyên gia trong lĩnh vực này đã khuyến cáo một số thay đổi trong phân loại đái tháo đường gồm những điểm sau: (1). Các thuật ngữ “đái tháo đường phụ thuộc insulin„ và đái tháo đường không phụ thuộc insulin „ bị loại bỏ do chúng dựa chủ yếu dựa trên phương diện dược lý hơn là dựa trên việc xem xét nguyên nhân. Giữ nguyên các thuật ngữ “đái tháo đường tuýp 1 và tuýp 2” và sử dụng kiểu đánh số Ả Rập thay kiểu La Mã do số II dễ nhầm lẫn với số 11 [21].
Bệnh đái tháo đường được phân ra các loại sau đây (phân loại năm 1999 dựa vào biện pháp điều trị của WHO)[3],[29]: - Đái tháo đường tuýp 1: Là bệnh tự miễn (chiếm 95% số bệnh nhân ĐTĐ tuýp 1), được đặc trưng bởi sự phá hủy tế bào β của tuyến tụy, dẫn đến tuyến tụy không sản xuất đủ insulin gây nên sự thiếu hụt tuyệt đối hoặc gần như tuyệt đối insulin, hoặc vô căn (chiếm 5% tổng số bệnh nhân ĐTĐ tuýp 1). Bệnh được biểu hiện bằng các triệu chứng ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, sụt cân, mệt mỏi, thay đổi thị lực. Bệnh thường xảy ra ở người trẻ, phần lớn từ 10- 20 tuổi, và chiếm tỷ lệ khoảng 5% tổng số các trường hợp ĐTĐ. Tỷ lệ mới mắc cao ở các gia đình có người bị đái tháo đường phụ thuộc vào insulin.
Có xu hướng biến 5 chứng hôn mê toan huyết. Người bệnh đái tháo đường tuýp 1 dễ bị tử vong nếu không được cung cấp đủ insulin hằng ngày. Tỷ lệ đái tháo đường tuýp 1 cao nhất ở bán đảo Scandinavia, nơi mà thể bệnh này gặp ở 20% tổng số bệnh nhân đái tháo đường. Tỷ lệ thấp hơn ở Nam Âu là 15% và ở Mỹ là 10%, trong khi tại Nhật Bản và Trung Quốc chưa đến 1% trong số bệnh nhân đái tháo đường là đái tháo đường tuýp 1.
Đặc điểm sinh lý bệnh đái tháo đường tuýp 1: Các kháng nguyên bạch cầu người (HLA) có mối liên quan chặt chẽ với sự phát triển của đái tháo đường tuýp 1. Khoảng 95% bệnh nhân ĐTĐ tuýp 1 có gen HLA-DR4 so với 45-50% ở nhóm chứng. Gen HLA-DQ thậm chí còn là dấu hiệu đặc hiệu hơn cho sự mẫn cảm với ĐTĐ tuýp 1 vì một dạng đặc biệt (HLA-DQw 3.2) được tìm thấy ở bệnh nhân ĐTĐ tuýp 1 có DR4, trong khi gen bảo vệ (HLA-DQw 3.1) thường gặp ở nhóm đối chứng có DR4. Hơn nữa, các kháng thể kháng tế bào đảo tuỵ lưu hành được phát hiện ở 85% bệnh nhân làm xét nghiệm trong một vài tuần đầu tiên bị đái tháo đường.
Khi nào thử nghiệm miễn dịch cảm ứng, hầu hết những bệnh nhân này có kháng thể kháng insulin được phát hiện trước khi sử dụng liệu pháp insulin. Phần lớn kháng thể với tế bào đảo tuỵ kháng trực tiếp acid glutamic decarboxylase là một enzym có 64.000 MW nằm trong tế bào đảo tuỵ. Hiện nay có các dụng cụ thử nghiệm miễn dịch cho dấu hiệu này ở ĐTĐ tuýp 1. Những dụng cụ này dễ dàng sàng lọc anh chị em ruột ở những đứa trẻ cũng như ở người lớn có bệnh cảnh không điển hình của ĐTĐ tuýp 2 về nguyên nhân tự miễn dịch của bệnh ĐTĐ.
Do những đặc tính miễn dịch này, người ta cho rằng đái tháo đường tuýp 1 là hậu quả của đợt nhiễm khuẩn hay nhiễm độc ở những người có yếu tố di truyền xuất hiện đáp ứng miễn dịch mạnh hoặc chống lại kháng nguyên tế bào B đảo tuỵ bị tổn thương hoặc chống lại các phân tử của tế bào B giống với protein của virus (sự bắt chước phân tử). Các yếu tố ngoại lai làm tổn thương chức năng của tế bào B bao gồm: tổn thương gây bởi virus như quai bị hoặc coxsakie B4, các hoá chất độc hại hoặc chất độc tế bào và các kháng thể có tính huỷ diệt được tiết từ các tế bào miễn dịch mẫn cảm. Các gen HLA đặc hiệu có thể làm tăng sự mẫn cảm với virus gây đái tháo đường hoặc 6 có liên quan với những gen gây đáp ứng miễn dịch nhất định. Những gen này gây ra tình trạng tự cơ thể có phản ứng miễn dịch có tính huỷ diệt chống lại tế bào đảo tuỵ của cơ thể.
Tình trạng tăng đường huyết biến mất nhanh chóng ở những bệnh nhân sử dụng cyclosporin sau khi đái tháo đường tuýp 1 bắt đầu càng củng cố thêm vai trò của tự miễn dịch trong cơ chế bệnh sinh bệnh[21]. - Đái tháo đường tuýp 2: Là thể đái tháo đường kháng insulin hoặc giảm khả năng bài tiết insulin, chiếm đa số bệnh nhân mắc đái tháo đường nói chung (90-95%). Bệnh thường xảy ra ở người lớn tuổi (thường sau 50 tuổi), nhưng có xu hướng trẻ hóa (có thể từ 20-30 tuổi), thậm chí phát hiện cả ở trẻ em. Bệnh thường được chẩn đoán muộn hoặc không được chẩn đoán trong nhiều năm do tình trạng tăng đường huyết diễn tiến âm thầm, không biểu hiện triệu chứng lâm sàng.
Bệnh nhân thường được chẩn đoán tình cờ hoặc chẩn đoán khi bệnh đã có các biến chứng do bệnh đái tháo đường gây nên. Đa số bệnh nhân thuộc loại béo (90% các bệnh nhân ở các nước đã phát triển có thể trọng béo). Phần lớn bệnh đái tháo đường tuýp 2 là do hậu quả của tình trạng tăng cân và ít hoạt động thể lực. Cơ sở sinh lý bệnh đái tháo đường tuýp 2: Đặc điểm nổi bật của sinh lý bệnh đái tháo đường type 2 là những rối loạn không đồng nhất biểu hiện này nhằm giảm nhạy cảm với insulin ở gan, cơ vân, mô mỡ và sự suy chức năng của tế bào bêta (β) biểu hiện bằng những rối loạn tiết insulin[5].
Để duy trì lượng Glucose máu bình thường cần có sự điều hòa của 3 yếu tố về insulin như: Một là bài tiết insulin từ tế bào bêta (β), hai là quá trình thu nạp và sử dụng insulin ở mô ngoại vi (chủ yếu là từ cơ vân và một phần ở mô mỡ); thứ 3 là ức chế sản xuất insulin ở gan ( một phần là ở ruột). Đái tháo đường tuýp 2 có đặc tính vừa có kháng insulin, vừa có suy giảm khả năng bài tiết insulin.Kháng insulin: Có ở cả gan và cơ vân, mô mỡ. Nhiều giả thuyết cho rằng đây là điểm quan trọng nhất. Kháng insulin có thể được khởi phát bởi rất nhiều điều kiện khác nhau như: 7 béo phì, thai nghén, nhiễm trùng và tuổi tác.
Béo bụng – béo tạng được xem như một yếu tố trung tâm do làm tăng lượng acid béo tự do vào tuần hoàn, tăng lượng acid béo tự do vào gan. Nếu nồng độ insulin trong máu tăng cao, gan sẽ tăng cường sản xuất các VLDL (lipoprotein tỷ trọng rất thấp) và triglycerid. Các VLDL và triglycerid có thể lắng đọng ở cơ gây kháng insulin, lắng đọng ở tế bào B của tuyến tuỵ, là nguyên nhân làm giảm khả năng bài tiết insulin. Đây cũng là cơ sở để sử dụng các Thiazolidinediones vào điều trị; vì thiazolidinediones có tác dụng làm giảm thoái hoá mỡ ở gan, giảm tích tụ triglycerid ở cơ vân và tế bào B thông qua PPAR-gramma (peroxisone proliferator-activated receptor).
Khi lượng glucose sản xuất ra ở gan bị ức chế, độ nhạy của insulin cũng tăng lên (Km ~ 20mU/l), độ nhạy của insulin ở cơ cũng tăng lên gấp nhiều lần (Km~ 60 mU/l). Lúc này chỉ cần một liều nhỏ insulin cũng có thể cải thiện tốt.Suy giảm khả năng bài tiết insulin: Đặc điểm thứ 2 của đái tháo đường tuýp 2 là mất hoặc giảm khả năng bài tiết insulin ở pha sớm, do đó không điều chỉnh được glucose máu sau ăn như ở người khoẻ mạnh. Hiện tượng này rất hiếm gặp ở người có yếu tố nguy cơ hoặc ở người có rối loạn glucose máu lúc đói. Ở những người có rối loạn dung nạp glucose, người mới xuất hiện đái tháo đường lâm sàng thì hiện tượng suy giảm khả năng bài tiết insulin thường biểu hiện ở những mức độ khác nhau.
Nếu tính về tổng số thì lượng insulin có thể bình thường hoặc tăng, tuy nhiên, sự điều hoà bài tiết insulin đã bị rối loạn. Nhiều thực nghiệm cho thấy ở người đái tháo đường nếu độ nhạy của insulin giảm đi 40%, thì sự bài tiết insulin giảm xuống 5 lần so với người bình thường. Một số người bệnh đái tháo đường tuýp 2 có suy giảm insulin hơn những người đái tháo đường tuýp 2 thông thường. Khoảng 10% người đái tháo đường được chẩn đoán ở lứa tuổi trên 40, có ICA (islet cell antibodies) hoặc anti-GDA (glutamic acid decarboxylase) dương tính hoặc cả hai.
Hiện nay người ta xếp những đối tượng này vào một tiểu nhóm của đái tháo đường tuýp 1, gọi là đái tháo đường tự miễn dịch xuất hiện muộn ở người trưởng thành, hơn là để ở tuýp 2 vì sớm muộn, những người này sẽ phải điều trị insulin.Hội chứng chuyển hoá và đái tháo đường tuýp 2: Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng, người mắc hội chứng chuyển hoá thường tiến đến đái tháo đường tuýp 2 sau từ 3 đến 4 năm. Vì vậy, đề phòng bệnh đái tháo đường tuýp 2 buộc phải điều trị ngay từ khi có các dấu hiệu và/hoặc triệu chứng chứng tỏ đã mắc Hội chứng chuyển hoá. Hệ thống thần kinh (thần kinh trung ương và thần kinh thực vật) tham gia vào quá trình bệnh sinh chủ yếu bằng con đường tăng thu nhập thức ăn, gây béo ngoại tạng dẫn đến kháng insulin ngoại vi, tăng thu nhập thức ăn gây béo tạng. Các stress hệ thần kinh cũng còn làm tăng tiết các hormon, gây béo tạng.
Yếu tố gen gây kháng insulin bằng hai con đường trực tiếp và gián tiếp qua béo tạng. Gen cũng là yếu tố tham gia vào quá trình bệnh lý suy giảm chức năng của tế bào B, giảm tiết insulin, hậu quả là gây bệnh đái tháo đường.