Luận Văn Thạc Sĩ: Tổng Hợp và Cấu Trúc Hợp Chất Mới Của Quinolin

Khám phá cấu trúc và tính chất của các hợp chất mới từ quinolin trong luận văn thạc sĩ, cung cấp cái nhìn sâu sắc về hóa học hữu cơ.

• Tác giả: Lê Minh Quý
• Người hướng dẫn: TS. Dương Ngọc Toàn
• Trường học: Đại học Thái Nguyên
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp và Cấu Trúc Hợp Chất Mới Của Quinolin
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Thái Nguyên

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Sơ lược về Quinolin
• 1.2. Các phương pháp tổng hợp quinolin
• 1.2.1. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Scraup
• 1.2.2. Tổng hợp quinolin theo Fridlender và Pfitzinger
• 1.2.3. Tổng hợp quinolin theo Combes
• 1.2.4. Tổng hợp quinolin theo Conrad-Limpach và Knorr
• 1.2.5. Tổng hợp Quinolin theo các phương pháp khác
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp 4-hiđroxi-6-metylpiranoquinolin-2,5-đion (giai đoạn i)
• 2.2. Tổng hợp 3-acetyl -4-hydroxy-n-methyl-2(1H)-quinolon (giai đoạn ii)
• 2.3. Tổng hợp các xeton α,β-không no (giai đoạn iii)
• 2.4. Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-n-metyl-2’-(1H)-quinolon-3’-yl)-1,5-benzothiazepin (giai đoạn iv)
• 2.4.1. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-n-metyl-2’-(1H)-quinolon-3’-yl)-1,5-benzothiazepin
• 2.5. Xác định tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được
• 2.5.1. Sắc kí bản mỏng
• 2.5.2. Nhiệt độ nóng chảy
• 2.6. Thăm dò hoạt tính độc tế bào
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp các chất đầu 3-axetyl -4-hiđroxi-n-metylquinolin-2-on
• 3.2. Tổng hợp các xeton α,β-không no từ 3-acetyl -4-hydroxy-n-methyl-2(1H)-quinolon
• 3.3. Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-n-metyl-2’-(1H)-quinolon-3’-yl)-1,5-benzothiazepin
• 3.3.1. Về phản ứng tổng hợp
• 3.3.2. Các dữ kiện phổ
• 3.4. Hoạt tính độc tế bào của các hợp chất benzothiazepine
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Quinolin và ứng dụng trong hóa học

Quinolin là một hợp chất dị vòng quan trọng trong hóa học hữu cơ. Với công thức cấu tạo đặc trưng, quinolin có nhiều ứng dụng trong y học và dược phẩm. Các hợp chất chứa khung quinolin được sử dụng rộng rãi trong việc phát triển thuốc kháng sinh, kháng nấm và các loại thuốc điều trị ung thư. Việc tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của quinolin đang thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học.

1.1. Đặc điểm cấu trúc và tính chất hóa học của Quinolin

Quinolin có cấu trúc phức tạp với sự kết hợp giữa vòng pyridin và benzen. Tính chất vật lý của quinolin bao gồm trạng thái lỏng, màu sắc và mùi đặc trưng. Đặc biệt, quinolin có tính bazơ và dễ dàng tạo muối amoni bậc 4.

1.2. Ứng dụng của Quinolin trong y học

Quinolin và các dẫn xuất của nó được sử dụng trong nhiều lĩnh vực y học, từ điều trị sốt rét đến các loại thuốc chống ung thư. Các hợp chất như quinine và chloroquine là ví dụ điển hình cho ứng dụng của quinolin trong điều trị bệnh.

II. Thách thức trong tổng hợp Quinolin và các hợp chất liên quan

Mặc dù quinolin có nhiều ứng dụng, việc tổng hợp các hợp chất này gặp không ít thách thức. Các phương pháp tổng hợp hiện tại thường yêu cầu điều kiện khắt khe và nguyên liệu đầu vào khó kiếm. Điều này làm tăng chi phí và thời gian nghiên cứu.

2.1. Những khó khăn trong việc tìm kiếm nguyên liệu

Nhiều phương pháp tổng hợp quinolin yêu cầu nguyên liệu đầu vào không phổ biến hoặc khó sản xuất. Điều này gây khó khăn cho việc phát triển quy trình tổng hợp hiệu quả.

2.2. Các vấn đề về hiệu suất và độ tinh khiết

Hiệu suất tổng hợp và độ tinh khiết của sản phẩm cuối cùng là một trong những thách thức lớn. Nhiều phương pháp hiện tại cho ra sản phẩm với hiệu suất thấp và cần phải tinh chế thêm.

III. Phương pháp tổng hợp Quinolin hiệu quả và hiện đại

Nhiều phương pháp tổng hợp quinolin đã được phát triển, từ các phương pháp truyền thống đến các kỹ thuật hiện đại. Những phương pháp này không chỉ giúp tăng hiệu suất mà còn giảm thiểu các vấn đề về độ tinh khiết.

3.1. Phương pháp Scraup trong tổng hợp Quinolin

Phương pháp Scraup là một trong những phương pháp phổ biến nhất để tổng hợp quinolin. Phương pháp này dựa trên phản ứng giữa amin và grixerol trong sự có mặt của axit sunfuric.

3.2. Tổng hợp Quinolin theo phương pháp Fridlender

Phương pháp Fridlender sử dụng sự ngưng tụ của o-axylanilin với hợp chất cacbonyl có chứa nhóm metylen α. Phương pháp này cho phép tổng hợp quinolin với hiệu suất cao hơn.

3.3. Các phương pháp hiện đại trong tổng hợp Quinolin

Các phương pháp hiện đại như sử dụng xúc tác kim loại đất hiếm và sóng siêu âm đang được nghiên cứu để cải thiện hiệu suất tổng hợp quinolin. Những phương pháp này hứa hẹn sẽ mang lại những bước tiến mới trong nghiên cứu.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn của Quinolin

Nghiên cứu về quinolin đã cho ra nhiều kết quả đáng khích lệ. Các hợp chất mới được tổng hợp không chỉ có hoạt tính sinh học cao mà còn có tiềm năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau.

4.1. Hoạt tính sinh học của các hợp chất Quinolin mới

Nhiều hợp chất quinolin mới đã được chứng minh có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và chống ung thư. Những kết quả này mở ra hướng đi mới trong phát triển thuốc.

4.2. Ứng dụng thực tiễn trong ngành dược phẩm

Các hợp chất quinolin mới có thể được ứng dụng trong sản xuất thuốc điều trị nhiều loại bệnh, từ bệnh truyền nhiễm đến các bệnh lý mãn tính. Điều này góp phần nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu Quinolin

Nghiên cứu về quinolin và các hợp chất liên quan đang mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Với những tiến bộ trong công nghệ tổng hợp, tương lai của quinolin hứa hẹn sẽ mang lại nhiều giá trị cho ngành dược phẩm.

5.1. Tương lai của nghiên cứu Quinolin

Nghiên cứu về quinolin sẽ tiếp tục phát triển, với nhiều phương pháp tổng hợp mới và các ứng dụng tiềm năng trong y học. Điều này sẽ giúp nâng cao chất lượng cuộc sống cho con người.

5.2. Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nhà nghiên cứu cần tiếp tục tìm kiếm các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn và nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính sinh học của các hợp chất quinolin mới. Điều này sẽ mở ra nhiều cơ hội trong phát triển thuốc.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Quinolin và các dẫn xuất của nó là nhóm hợp chất dị vòng có vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực như y học, dược học, mỹ phẩm, và công nghiệp vật liệu. Trên thế giới, các hợp chất quinolin được ứng dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh nan y như sốt rét, ung thư, và các bệnh nhiễm khuẩn nhờ vào hoạt tính sinh học đa dạng. Theo ước tính, các hợp chất chứa khung quinolin chiếm tỷ lệ lớn trong các loại thuốc kháng sinh thế hệ mới, đặc biệt là diarylquinolin được xem là một trong mười loại kháng sinh tiên tiến hiện nay.

Bên cạnh đó, xeton α,β-không no là nhóm hợp chất có nhóm vinyl xeton hoạt động hóa học phong phú, đa dạng về hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, chống nấm, diệt cỏ dại và chống ung thư. Việc tổng hợp các hợp chất dị vòng từ xeton α,β-không no, đặc biệt là các dẫn xuất benzothiazepin, đã được nhiều nghiên cứu chứng minh có khả năng chống oxy hóa cao và hoạt tính sinh học đáng chú ý.

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là tổng hợp và xác định cấu trúc một số hợp chất mới của quinolin, bao gồm tổng hợp dãy xeton α,β-không no từ N-metylanilin và chuyển hóa chúng thành các hợp chất dị vòng benzothiazepin. Nghiên cứu được thực hiện trong phạm vi phòng thí nghiệm tại Đại học Thái Nguyên, trong giai đoạn năm 2019-2020. Kết quả nghiên cứu không chỉ góp phần làm phong phú thêm kho tàng hợp chất hữu cơ dị vòng mà còn mở ra khả năng ứng dụng các hợp chất tổng hợp trong lĩnh vực dược học và hóa sinh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

• Lý thuyết cấu trúc và tính chất của quinolin: Quinolin là hợp chất dị vòng gồm vòng benzen và vòng piridin, có tính bazơ do cặp electron trên nguyên tử nitơ không tham gia vào hệ thơm. Sự phân bố mật độ electron không đều ảnh hưởng đến tính chất hóa học và vị trí phản ứng trên vòng quinolin.

• Phương pháp tổng hợp quinolin: Các phương pháp tổng hợp chủ yếu bao gồm phương pháp Scraup, Fridlender-Pfitzinger, Combes, Conrad-Limpach và Knorr. Mỗi phương pháp có cơ chế phản ứng đặc trưng, sử dụng các nguyên liệu đầu khác nhau và điều kiện xúc tác riêng biệt.

• Tổng hợp xeton α,β-không no theo Claisen-Schmidt: Phản ứng ngưng tụ croton giữa anđehit và metylxeton trong môi trường axit hoặc bazơ, tạo ra xeton α,β-không no với nhóm vinyl liên hợp, có tính ổn định cao và hoạt tính sinh học đa dạng.

• Tổng hợp dẫn xuất benzothiazepin: Phản ứng đóng vòng của xeton α,β-không no với o-aminothiophenol dưới xúc tác axit hoặc xúc tác khác, tạo thành vòng dị vòng benzothiazepin có hoạt tính sinh học phong phú như chống ung thư, giãn mạch, chống trầm cảm.

Các khái niệm chính bao gồm: cấu trúc quinolin, xeton α,β-không no, phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt, benzothiazepin, hoạt tính sinh học của hợp chất dị vòng.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các hợp chất tổng hợp trong phòng thí nghiệm, được xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ hiện đại như phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR, 13C NMR), phổ khối lượng (MS).

Phương pháp phân tích bao gồm:

• Tổng hợp hóa học: Thực hiện các phản ứng tổng hợp theo sơ đồ phản ứng đã thiết kế, sử dụng các thiết bị như bình cầu đáy tròn, sinh hàn hồi lưu, sắc ký bản mỏng để theo dõi phản ứng.

• Xác định tính chất vật lý: Đo nhiệt độ nóng chảy, sắc ký bản mỏng để đánh giá độ tinh khiết.

• Phân tích cấu trúc: Sử dụng phổ IR, NMR, MS để xác định cấu trúc các hợp chất tổng hợp.

• Thử nghiệm hoạt tính sinh học: Thăm dò hoạt tính độc tế bào trên các dòng ung thư HepG2 (ung thư gan) và KB (ung thư biểu mô) bằng phương pháp MTT chuẩn của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI). Cỡ mẫu tế bào là 3x10^4 tế bào/ml, thử nghiệm ở nhiều nồng độ khác nhau (0,5 - 128 µg/ml), ủ trong 3 ngày, đo quang phổ ở bước sóng 540 nm để tính phần trăm ức chế và giá trị IC50.

Thời gian nghiên cứu kéo dài khoảng 1 năm, từ tổng hợp đến đánh giá hoạt tính sinh học.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp thành công các hợp chất trung gian quinolin: Hai hợp chất 3-acetyl-4-hydroxy-N-methylquinolin-2-on và 4-hydroxy-6-metylpiranoquinolin-2,5-đion được tổng hợp với nhiệt độ nóng chảy phù hợp tài liệu tham khảo, khẳng định độ tinh khiết và cấu trúc chính xác.

2. Tổng hợp 4 xeton α,β-không no từ 3-acetyl-4-hydroxy-N-methylquinolin-2-on: Bao gồm các hợp chất 5a (3’’-chlorophenyl), 5b (3’’-methylphenyl), 5c (4’’-(dimethylamino)phenyl), 5d (2-thienyl) với hiệu suất từ 68% đến 87%, điểm nóng chảy từ 168°C đến 257°C. Phổ IR và 1H NMR xác nhận cấu trúc, đặc biệt nhóm vinyl có cấu hình trans với hằng số tương tác spin-spin J=15,5-16,0 Hz.

3. Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-N-methyl-2’-(1H)-quinolon-3’-yl)-1,5-benzothiazepin: Các hợp chất 6a đến 6d được tổng hợp với hiệu suất 67%-85%, có nhiệt độ nóng chảy từ 208°C đến 229°C. Phổ IR cho thấy mất băng sóng đặc trưng của nhóm vinyl xeton, phổ 1H NMR xuất hiện các tín hiệu proton đặc trưng của vòng benzothiazepin, chứng tỏ phản ứng đóng vòng thành công.

4. Hoạt tính độc tế bào: Các hợp chất benzothiazepin thể hiện khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư dòng KB và HepG2 với giá trị IC50 trong khoảng từ vài µg/ml đến vài chục µg/ml, cho thấy tiềm năng ứng dụng trong điều trị ung thư.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân thành công trong tổng hợp các hợp chất mới là do lựa chọn phương pháp Claisen-Schmidt cho phản ứng ngưng tụ xeton α,β-không no với anđehit thơm, sử dụng xúc tác bazơ yếu piperiđin giúp kiểm soát phản ứng và tăng hiệu suất. Việc sử dụng o-aminothiophenol và axit axetic băng làm xúc tác trong phản ứng đóng vòng benzothiazepin cũng góp phần tạo ra sản phẩm với độ tinh khiết cao.

So sánh với các nghiên cứu trước đây, kết quả phù hợp với các báo cáo về tổng hợp benzothiazepin từ xeton α,β-không no, đồng thời mở rộng thêm các dẫn xuất quinolin có nhóm thế đa dạng. Hoạt tính sinh học của các hợp chất benzothiazepin được đánh giá qua thử nghiệm độc tế bào cho thấy tiềm năng phát triển thuốc chống ung thư, tương tự như các dẫn xuất benzothiazepin đã được công nhận trong y học.

Dữ liệu có thể được trình bày qua các bảng tổng hợp dữ kiện vật lý, phổ IR, NMR và biểu đồ so sánh giá trị IC50 của các hợp chất trên các dòng tế bào ung thư, giúp minh họa rõ ràng hiệu quả tổng hợp và hoạt tính sinh học.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Mở rộng nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất quinolin đa dạng hơn: Sử dụng các anđehit và xeton khác nhau để tạo ra thư viện hợp chất phong phú, nhằm tăng khả năng tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học cao hơn.

2. Nâng cao hiệu suất phản ứng: Thử nghiệm các xúc tác mới hoặc điều chỉnh điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian để tối ưu hóa hiệu suất và độ tinh khiết sản phẩm trong thời gian 6-12 tháng.

3. Đánh giá hoạt tính sinh học mở rộng: Thực hiện các thử nghiệm trên nhiều dòng tế bào ung thư khác nhau và khảo sát thêm các hoạt tính sinh học khác như kháng khuẩn, kháng nấm trong vòng 1 năm, phối hợp với các phòng thí nghiệm chuyên sâu.

4. Nghiên cứu cơ chế tác dụng sinh học: Phân tích tương tác phân tử giữa các hợp chất benzothiazepin với các mục tiêu sinh học, sử dụng phương pháp mô phỏng phân tử và thử nghiệm sinh học để làm rõ cơ chế trong 1-2 năm tới.

5. Phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn: Xây dựng quy trình tổng hợp bán công nghiệp để ứng dụng trong sản xuất dược phẩm, đảm bảo tính kinh tế và an toàn môi trường, thực hiện trong 2-3 năm.

Các chủ thể thực hiện bao gồm nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ, phòng thí nghiệm sinh học phân tử, và các công ty dược phẩm hợp tác nghiên cứu phát triển.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Luận văn cung cấp phương pháp tổng hợp chi tiết, dữ liệu phổ và phân tích cấu trúc các hợp chất quinolin và benzothiazepin, hỗ trợ phát triển các dự án nghiên cứu mới.

2. Chuyên gia dược học và hóa dược: Thông tin về hoạt tính sinh học và cấu trúc các hợp chất giúp đánh giá tiềm năng ứng dụng trong phát triển thuốc chống ung thư và kháng sinh.

3. Sinh viên và học viên cao học ngành Hóa học, Dược học: Tài liệu tham khảo quý giá về kỹ thuật tổng hợp, phân tích phổ và thử nghiệm sinh học, hỗ trợ học tập và nghiên cứu khoa học.

4. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm và hóa chất: Cung cấp cơ sở khoa học để phát triển sản phẩm mới, cải tiến quy trình tổng hợp và đánh giá hiệu quả sinh học, từ đó nâng cao giá trị sản phẩm.

Câu hỏi thường gặp

1. Quinolin là gì và tại sao nó quan trọng trong nghiên cứu hóa học?
   Quinolin là hợp chất dị vòng gồm vòng benzen và piridin, có tính bazơ và hoạt tính sinh học đa dạng. Nó là khung cấu trúc cơ bản của nhiều thuốc điều trị sốt rét, ung thư và các bệnh nhiễm khuẩn, do đó nghiên cứu tổng hợp và biến đổi quinolin rất quan trọng trong phát triển dược phẩm.

2. Phương pháp Claisen-Schmidt được áp dụng như thế nào trong tổng hợp xeton α,β-không no?
   Phương pháp này là phản ứng ngưng tụ giữa anđehit và metylxeton trong môi trường bazơ hoặc axit, tạo ra xeton α,β-không no với nhóm vinyl liên hợp. Trong nghiên cứu, piperiđin được dùng làm xúc tác bazơ yếu giúp tăng hiệu suất và kiểm soát phản ứng.

3. Benzothiazepin có những ứng dụng sinh học nào?
   Các dẫn xuất benzothiazepin có hoạt tính giãn mạch, chống trầm cảm, chống ung thư, chống viêm và kháng khuẩn. Trong nghiên cứu, các hợp chất benzothiazepin tổng hợp cho thấy khả năng ức chế tế bào ung thư dòng KB và HepG2, mở ra tiềm năng phát triển thuốc mới.

4. Làm thế nào để xác định cấu trúc các hợp chất tổng hợp?
   Cấu trúc được xác định bằng các phương pháp phổ hiện đại như phổ hồng ngoại (IR) để nhận diện nhóm chức, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR, 13C NMR) để xác định môi trường proton và carbon, và phổ khối lượng (MS) để xác định khối lượng phân tử.

5. Giá trị IC50 trong thử nghiệm độc tế bào có ý nghĩa gì?
   IC50 là nồng độ hợp chất cần thiết để ức chế 50% sự phát triển tế bào ung thư. Giá trị IC50 càng thấp chứng tỏ hợp chất có hoạt tính sinh học mạnh hơn. Trong nghiên cứu, các hợp chất benzothiazepin có IC50 trong khoảng từ vài µg/ml đến vài chục µg/ml, cho thấy hiệu quả tiềm năng.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công các hợp chất quinolin trung gian và xeton α,β-không no với hiệu suất cao (68%-87%) và xác định cấu trúc chính xác bằng phổ IR, NMR, MS.
• Tổng hợp các dẫn xuất benzothiazepin từ xeton α,β-không no với hiệu suất 67%-85%, sản phẩm có độ tinh khiết cao và đặc trưng phổ phù hợp.
• Các hợp chất benzothiazepin thể hiện hoạt tính độc tế bào ức chế dòng ung thư KB và HepG2 với giá trị IC50 tiềm năng.
• Nghiên cứu góp phần làm phong phú kho tàng hợp chất dị vòng có ứng dụng trong dược học và mở hướng phát triển thuốc mới.
• Đề xuất mở rộng nghiên cứu tổng hợp, đánh giá hoạt tính sinh học và phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn trong các giai đoạn tiếp theo.

Khuyến khích các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm tiếp tục khai thác tiềm năng của các hợp chất quinolin và benzothiazepin để phát triển các sản phẩm thuốc mới có hiệu quả cao và an toàn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. Sơ lược về Quinolin Quinolin là một loại hợp chất dị vòng có công thức cấu tạo như sau: 5 4 6 3 7 2 N 8 1 Tính chất vật lý: - Là chất lỏng nhớt, không màu hoặc có màu vàng nhạt, thẫm màu dần khi tiếp xúc với không khí và ánh sáng. - Có mùi đặc trưng, tsôi=237oC, tan trong etanol, benzen, ete và các dung môi hữu cơ khác. Quinolin là hợp chất thơm điển hình có cấu tạo một mặt tương tự như piriđin và benzen, mặt khác nó cũng có điểm tương tự như naphtalen.

Tuy nhiên do sự đúc ghép giữa 2 vòng piridin và benzen nên sự phân bố electron ở các vị trí là không đều, mật độ electron trong quinolin chuyển dịch một phần sang vòng benzen. Quinolin giống naphtalen về mặt cấu tạo ở những điểm sau: 10e-π tuy là không định chỗ nhưng các liên kết 1-2, 3-4, 5-6, và 7-8 mang tính chất liên kết đôi nhiều hơn so với liên kết 2-3, 2-6. Chính điều này ảnh hưởng rất lớn đến chiều hướng phản ứng trên vòng quinolin và cũng ảnh hưởng tới khả năng phản ứng của các nhóm thế trên vòng. Sự phân bố mật độ điện tích được thể hiện: -0,011 +0,068 0,050 -0,003 -0,008 - 0,004 0,077 +0,016 +0,104 N N -0,013 -0,784 -0,805 pyridine quinoline 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Độ dài liên kết trên ion quinolin: 0,144 0.145 0,139 0,135 0,144 + 0,139 N 0,138 0,142 0,134 H 0,138 Ngoài ra, trên dị tố Nitơ của quinolin còn một cặp electron được phân bố trên mặt phẳng vuông góc với đám mây e-π của phân tử và không tham gia vào sự thơm hóa.

Do có cặp electron này mà quinolin có tính bazơ, dễ dàng tạo muối amoni bậc 4 và oxi hóa thành N-oxit tương ứng. Các phương pháp tổng hợp quinolin 1.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Scraup [12] Đây là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinolin và các dẫn xuất của nó. Bản chất của phương pháp này là dựa vào phản ứng không bình thường khi đun nóng amin (với ít nhất 1 vị trí ortho còn tự do) với grixerol trong sự có mặt của axit sunfuric và chất oxi hóa nhẹ nhàng. Ví dụ: H2C CH CH 2 H2SO4 + C6H5NO2, 1300C OH OH OH (85%) NH 2 N Ở đây dưới tác dụng của axitsunfuric đặc khi đun nóng, grixerol bị đề hidrat hóa thành acrolein.

Sau đó là sự cộng hợp của amin thơm bậc một vào acrolein rồi tiếp theo là sự loại nước đóng vòng nội phân tử và cuối cùng là sự oxihoá dẫn xuất 1,2-đihiđroquinolin trung gian thành hệ vòng thơm quinolin. -2H2O H2 C CH CH 2 H2C CH CHO H2SO4 OH OH OH O H H OH H OH H O C C + O + + C H -H -H2O + NH 2 HC CH 2 NH NH NH NH [O] N 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Như vậy trong phản ứng này axit sunfuric đặc vừa là tác nhân lấy nước của glixerin để tạo thành acrolein (hợp chất cacbonyl α,β-không no) vừa đóng vai trò xúc tác axit trong quá trình ngưng tụ và đóng vòng loại nước nội phân tử. Vì vậy, đôi khi có thể thay thế nó bằng axit photphoric. Tác nhân oxi hóa ở đây có thể là oxi, thiếc tetraclorua (SnCl4), anhiđrit asenic (As2O5), nitrobenzen,.

Nhưng tốt nhất thường dùng các hợp chất nitro tương ứng với amin thơm được sử dụng trong phản ứng. Mặt khác, phản ứng thường diễn ra rất mạnh liệt, cho nên để kìm hãm bớt sự mãnh liệt ấy và để kiểm tra phản ứng, người ta thường bổ sung FeSO4 hay axit boric (H3BO3) vào hỗn hợp phản ứng, đặc biệt khi tiến hành với amin thơm có chứa các nhóm thế nhạy cảm với axit. Tuy nhiên cơ chế tác dụng của hai tác nhân này cho đến nay vẫn chưa được làm sáng rõ. Tóm lại, tổng hợp quinolin theo Scraup về hình thức phải trải qua 4 giai đoạn kế tiếp nhau: - Đề hiđrat hóa grixerin thành acrolein (không sử dụng trực tiếp acolein sẵn để tránh sự polime hóa chính bản thân acrolein).

- Cộng hợp theo loại phản ứng Michael của amin thơm bậc một vào hợp phần cacbonyl α,β-không no. - Sự thế electrophin nội phân tử với sự loại nước đóng vòng. - Sự đề hiđro hóa (hay oxi hóa) dẫn xuất 1,2-đihiđro trung gian thành quinolin dưới tác dụng của các tác nhân oxi hóa. Cần chú ý rằng giai đoạn ngưng tụ loại nước đóng vòng mang bản chất phản ứng thế electrophin nội phân tử, do đó phụ thuộc vào bản chất và vị trí của các nhóm thế ở vị trí meta (đối với nhóm -NH2) thì phản ứng thường cho hỗn hợp đồng phân quinolin với nhóm thế ở vị trí 5 và 7.

Điều kiện và xúc tác có thể gây ra ảnh hưởng quyết định đến tỉ lệ các sản phẩm. Thông thường trong đa số các trường R) và sự tạo thành chủ yếu đồng phân với nhóm thế ở vị trí 7. Ngược lại nhóm thế hút electron chủ yếu hướng tới sự tạo thành đồng phân quinolin chứa 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] nhóm thếở vị trí 5. Nhóm halogen gây ra ảnh hưởng không rõ rệt và kết quả thường tạo ra hỗn hợp hai đồng phân với lượng tương đương nhau: R R OHC -H2O + H2SO4 NH NH R NH Cũng tồn tại một vài dạng cải tiến của tổng hợp Scraup, nhưng quan trọng nhất là tổng hợp vòng quinolin theo Dobner-Miller.

Bản chất phản ứng này là sự đun nóng amin thơm bậc một với anđehit trong sự có mặt của axit clohiđric hay axit sunfuric đặc, và kết quả dẫn tới sự tạo thành vòng quinolin chứa nhóm thế ở vị trí 2. Ví dụ: H+ + 2CH3CHO NH2 N CH3 Trong phản ứng mặc dù có thể dùng ngay oxi không khí làm tác nhân oxi hóa, nhưng tốt hơn cả thường sử dụng axit m-nitrobenzen sunfonic. Trước đây người ta cho rằng cơ chế của phản ứng này ở giai đoạn đầu là sự ngưng tụ của hai phân tử anđehit để tạo ra hợp chất cacbonyl α,β-không no, rối sau đó là sự cộng hợp của amin thơm bậc một vào hợp chất cacbonyl α,β-không no như sơ đồ phản ứng với acrolein ở trên: H+ H3C CH CH CHO CH3CHO -H2O H+ + H3C CH CH CHO -H2O NH2 CH3 N Nhưng khi nghiên cứu kĩ phản ứng này, đặc biệt khi đơteri hóa anđehit rồi mà vẫn không tìm thấy D ở vị trí 3 của vòng quinolin sản phẩm. Do đó cơ chế phản ứng Dobner-Miller có lẽ không xảy ra theo kiểu phản ứng Scraup, mà có thể như sau: 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] H+ CH3 + H3C CHO NH2 N CH + H3C CHO H+ NH2 NH CH CH2 1.2 Tổng hợp quinolin theo Fridlender và Pfitzinger [12] Tổng hợp Fridlender dựa trên sự ngưng tụ của các o-axylanilin với hợp chất cacbonyl có chứa nhóm metylen α trong sự có mặt của xúc tác axit hay kiềm.

Ví dụ: CHO CHO CH3 -H2O -H2O + CH3 NH2 CHO NaOH N CH N C6 H 5 CH3 (88%) N CH3 C6 H 5 CH3 C O H2C + NH2 H2C C CH3 C6 H 5 (71%) N CH 2CH 3 Từ ví dụ trên rõ ràng sự định hướng ngưng tụ, và do đó, cả sự đóng vòng phụ thuộc vào điều kiện phản ứng. Trong sự có mặt của axit, hợp chất cacbonyl phản ứng ở dạng C3-enol trung tính( CH3-C(OH)=CH-CH3). Trong khi đó, nếu dùng xúc tác kiềm thì anion C1-enolat (CH3CH2COCH2(*)) tham gia vào phản ứng. Như vậy, trong trường hợp của xeton không đối xứng với hai nhóm metylen α khác nhau thì tùy thuộc vào đặc tính của xúc tác mà sự ngưng tụ có thể xảy ra ở nguyên tử Cα này hay khác.

Tổng hợp Fridlender gặp một khó khăn lớn là phải đi từ các nguyên liệu đầu (các o-axylanilin) khó kiếm và tương đối kém bền vững, đặc biệt trong trường hợp muốn điều chế các quinolin có chứa nhóm thế bên vòng benzen. 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Khó khăn của phương pháp Fridlender được khắc phục bằng cách sử dụng các dẫn xuất của isatin làm nguyên liệu đầu theo phương pháp tổng hợp vòng quinolin của Pfitzinger. Như đã biết các dẫn xuất của isatin rất dễ đạt được và bởi metylen α) có thể dùng làm phương pháp chung để tổng hợp vòng quinolin: H 3C COOH O H3C COOK H3C OC 6H5 C O CH3COCH2OC6H5 KOH 33% 1. H+ CH3 NH2 H (73%) H3C COOH O H3C CO(CH 2)nCOOH (CH 2)n-1COOH KOH 33% + O 2 1.H+ H 1 R N 2 1 R R Ở đây : n=2,3,4 ; R1=H, CH3, C6H5CH2 ; R2=H, CH3, C6H5.

Dựa theo phương pháp này nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic đã được tổng hợp với mục đích chuyển hóa tiếp theo thành các hợp chất giống với kinin về mặt cấu tạo và với mục đích nghiên cứu dược học và hóa dược. Các axit này cũng có thể được đecacboxyl hóa khi đun nóng với oxit canxi ở 250-300oC để thành quinolin tương ứng.3 Tổng hợp quinolin theo Combes [12] Bản chất của phương pháp này là sự ngưng tụ các hợp chất 1,3-đicacbonyl với các amin thơm bậc một để tạo ra bước đầu các β-aminoenon, và tiếp theo, dưới tác dụng của axit sunfuric đặc, phản ứng đóng vòng đehidrat hóa xảy ra, dẫn tới sự tạo thành vòng thơm quinolin. H3C O CH3 CH3 H3C C H3C CH3COCH2COCH3 H2SO4 Ðun sôi 1h 100 oC, 30 ph' NH2 CH3 N CH3 N H 8 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.4 Tổng hợp quinolin theo Conrad-Limpach và Knorr [12] Tổng hợp Knorr dựa trên sự ngưng tụ của amin thơm bậc một với β- xetoeste (như etyl axetoaxetat chẳng hạn) trong môi trường axit (như H2SO4 đặc) ở 80-100oC và dẫn tới sự tạo thành quinolon-2. CH3 COCH3 COCH3 CH2 -EtOH -H2O + CH2 NH2 COOEt N CO N O H H Phản ứng này được thực hiện do kết quả tấn công nucleophin vào nhóm este của etyl axetoaxetat.

Nhưng trong phân tử xeto este có hai loại nhóm cacbonyl. Nếu sự tấn công nucleophinvào nhóm xeton hoạt động hơn thì lúc đó dẫn xuất quinolin-4 được tạo thành qua enamin trung gian. Trường hợp này phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao hơn(240-2500C) và mang tên tổng hợp Conrad-Limpach. O COOCH3 -H2O + CH2 HC COOEt -EtOH NH2 COOEt N C N CH3 CH3 H H 1.5 Tổng hợp Quinolin theo các phương pháp khác Bằng phản ứng của axit 2-oxopropionic với anilin và benzaldehyde với sự có mặt của xúc tác kim loại đất hiếm Ytterbium perfluorooctanoate và đun hồi lưu trong nước, tác giả [49] đã tổng hợp được Axit 2-phenylquinolin-4- cacboxylic theo sơ đồ sau: NH2 CHO COOH O Yb(PFO)3 OH + + R2 H2O , reflux O N R1 R2 R1 9 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.