Luận văn: Tổng hợp phức chất Ni(II) với dẫn xuất Thiosemicacbazon Benzanđehit

Luận văn thạc sĩ ngành Hóa vô cơ trình bày quá trình tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon.

• Tác giả: Phùng Thị Thu Hường
• Người hướng dẫn: PGS.TS Trịnh Ngọc Châu
• Trường học: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa vô cơ
• Đề tài: Tổng hợp, nghiên cứu phức chất Ni(II) Thiosemicacbazon
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ khoa học
• Năm xuất bản: 2011
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Thiosemicacbazit và Thiosemicacbazon

Thiosemicacbazit là một chất rắn kết tinh màu trắng với điểm nóng chảy từ 181-183°C, đóng vai trò quan trọng trong hóa học vô cơ hiện đại. Các nghiên cứu nhiễu xạ tia X đã xác định cấu trúc phân tử của phức chất thiosemicacbazon với các nguyên tử N(1), N(2), N(4), C và S cùng nằm trong một mặt phẳng. Thiosemicacbazon là dẫn xuất quan trọng của thiosemicacbazit, được tạo thành thông qua phản ứng với các benzaldehit khác nhau. Các hợp chất này có khả năng liên kết mạnh mẽ với các ion kim loại chuyển tiếp, đặc biệt là Ni(II). Những tính chất này làm cho chúng trở thành phối tử lý tưởng cho việc tổng hợp các phức chất có hoạt tính sinh học cao.

1.1. Đặc điểm cấu trúc của Thiosemicacbazit

Thiosemicacbazit sở hữu cấu trúc phân tử với nhóm thioamide (-C(=S)-NH-) và nhóm hydrazine (-NH-NH2). Cấu trúc này cho phép hình thành các liên kết cộng hóa trị mạnh với kim loại. Sự phân bố điện tích trên các nguyên tử nitrogen và sulphur tạo ra tính chất liên kết đa dạng, giúp thiosemicacbazit hoạt động như phối tử bidentate hoặc tridentate trong các phức chất kim loại.

1.2. Dẫn xuất Benzaldehit và Pyruvic Thiosemicacbazon

Dẫn xuất thiosemicacbazon được tạo ra bằng cách tương tác giữa thiosemicacbazit với benzaldehit hoặc pyruvic acid. Các dẫn xuất như Hthbz, Hmthbz, Hathbz, Hpthbz thể hiện hoạt tính sinh học vượt trội. Pyruvic thiosemicacbazon đặc biệt được chú ý vì khả năng ức chế ung thư và hoạt tính kháng khuẩn nổi bật trong các nghiên cứu lâm sàng.

II. Niken II và Khả năng Tạo Phức Chất

Niken (Ni) là một kim loại chuyển tiếp thuộc nhóm d-block trong bảng tuần hoàn, có số proton 28 và cấu hình electron [Ar]3d⁸4s². Ni(II) được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp phức chất vô cơ và hữu cơ nhờ vào khả năng tạo liên kết đa dạng. Niken thường thể hiện hình học quanh mặt phẳng vuông góc hoặc hình học tứ diện phụ thuộc vào loại phối tử. Các phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon như Ni(thbz)₂, Ni(mthbz)₂ đã được chứng minh là có hoạt tính sinh học cao. Đặc biệt, khả năng ức chế vi sinh vật của các phức chất này vượt trội hơn so với phối tử tự do, mở ra nhiều ứng dụng trong dược phẩm và y học.

2.1. Tính chất Hóa học của Niken

Niken (II) có tiền thế khử-hóa từ -0.23V đến +0.49V tùy vào pH dung dịch. Số phối hợp điển hình là 4 hoặc 6, tạo thành các phức chất ổn định. Ni²⁺ có khả năng tương tác với phối tử nitrogen và phối tử sulphur một cách hiệu quả, làm cho nó trở thành ion kim loại lý tưởng cho phức chất thiosemicacbazon.

2.2. Khả năng Tạo Phức của Ni II với Thiosemicacbazon

Phức chất Ni(II)-thiosemicacbazon được hình thành qua phản ứng phối hợp giữa Ni²⁺ và phối tử thiosemicacbazon. Hình học phổ biến là quanh mặt phẳng vuông góc, với nhóm thiosemicacbazon kết nối qua nguyên tử nitrogen imine và nguyên tử sulphur. Sự ổn định thermodynamic của các phức chất này được xác nhận thông qua các phương pháp quang phổ khác nhau.

III. Ứng Dụng Sinh Học của Thiosemicacbazon và Phức Chất Ni II

Thiosemicacbazon và các phức chất Ni(II) của chúng có ứng dụng sinh học vô cùng đa dạng trong lĩnh vực dược phẩm và y học hiện đại. Từ năm 1969, sau khi phát hiện phức chất cis-platin [Pt(NH₃)₂Cl₂] có hoạt tính ức chế ung thư, các nhà khoa học đã chuyển sang nghiên cứu hoạt tính sinh học của thiosemicacbazon. Phức chất Ni(II) thể hiện hoạt tính kháng khuẩn mạnh mẽ, khả năng diệt nấm hiệu quả, và đặc biệt là tính chất ức chế ung thư đầy hứa hẹn. Hàng năm, hàng trăm công trình nghiên cứu được công bố trên các tạp chí danh tiếng như Polyhedron, Inorganica Chimica Acta, European Journal of Medicinal Chemistry. Các ứng dụng này không chỉ giới hạn ở hoạt tính sinh học mà còn mở rộng sang tính chất điện hóa, khả năng xúc tác, và ức chế ăn mòn kim loại.

3.1. Hoạt Tính Kháng Khuẩn và Diệt Nấm

Phức chất Ni(II)-thiosemicacbazon thể hiện hoạt tính kháng khuẩn đặc biệt cao đối với vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram âm. Hoạt tính diệt nấm của các phức chất này vượt trội hơn so với phối tử tự do. Cơ chế tác động được cho là liên quan đến khả năng gián đoạn chức năng tế bào và tạo ra gốc tự do bên trong tế bào vi sinh vật.

3.2. Hoạt Tính Ức Chế Ung Thư

Phức chất Ni(II) với dẫn xuất thiosemicacbazon như pyruvic thiosemicacbazon đã chứng minh hoạt tính ức chế tế bào ung thư trong thử nghiệm in vitro. Cơ chế tác động bao gồm ức chế sự sinh tổng hợp DNA, tác động trực tiếp lên enzyme, và cảm ứng apoptosis trong tế bào ung thư. Những phát hiện này mở ra triển vọng mới cho phát triển thuốc chống ung thư.

IV. Phương Pháp Nghiên Cứu và Đặc Trưng Hóa Phức Chất Ni II

Tổng hợp và đặc trưng hóa các phức chất Ni(II)-thiosemicacbazon yêu cầu sử dụng nhiều phương pháp phân tích hiện đại. Phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại (IR) cung cấp thông tin về các nhóm chức năng và các liên kết phối hợp trong phức chất. Phương pháp cộng hưởng từ proton (¹H NMR) và phương pháp cộng hưởng từ nhân ¹³C NMR cho phép xác định cấu trúc phân tử chi tiết. Phương pháp phổ khối lượng (MS) xác định khối lượng phân tử và sự phân mảnh của các hợp chất. Phân tích hàm lượng kim loại bằng phương pháp EDTA titration hay Atomic Absorption Spectroscopy xác nhận hàm lượng Ni trong phức chất. Thử hoạt tính kháng vi sinh vật bằng phương pháp khuếch tán đĩa hoặc phương pháp đốt lủa là bước quan trọng cuối cùng để đánh giá hoạt tính sinh học.

4.1. Phương Pháp Phổ Quang học

Phổ hấp thụ hồng ngoại (IR) phát hiện các dao động đặc trưng của nhóm C=S, C=N, N-H, M-N và M-S. Phổ NMR cung cấp thông tin về môi trường hóa học của các nguyên tử carbon và hydrogen, xác nhận cấu trúc phối tử và tác động của phối hợp lên cấu trúc điện tử. Phổ UV-Vis cho phép xác định khoảng cách năng lượng HOMO-LUMO.

4.2. Phương Pháp Phân Tích Sơ Cấp và Hoạt Tính Sinh Học

Phân tích sơ cấp (CHN) xác định phần trăm carbon, hydrogen, nitrogen. Phân tích hàm lượng Ni bằng complexometric titration hoặc atomic absorption spectroscopy đảm bảo độ tinh khiết của sản phẩm. Thử hoạt tính kháng vi sinh vật theo tiêu chuẩn CLSI đánh giá hiệu quả của phức chất đối với các vi sinh vật pathogenic.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Qua nhiều công trình nghiên cứu đã được công bố cho thấy phức chất của thiosemicacbazit và thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp có ứng dụng rất lớn trong khoa học và trong đời sống, như : hoạt tính diệt nấm, diệt khuẩn của thiosemicacbazit và các dẫn xuất thiosemicacbazon của nó [1,3]. Đặc biệt từ năm 1969, sau khi phát hiện phức chất cis-platin [Pt(NH3)2Cl2] có hoạt tính ức chế sự phát triển ung thư thì nhiều nhà hoá học và dược học chuyển sang nghiên cứu hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon cũng như phức chất của chúng. Trong số các loại phức chất được nghiên cứu, phức chất của thiosemicacbazon và dẫn xuất của thiosemicacbazon đóng vai trò quan trọng [3,10,16,27]. Ngày nay, hàng năm có hàng trăm công trình nghiên cứu hoạt tính sinh học, đặc biệt là hoạt tính chống ung thư của các phức chất thiosemicacbazon và dẫn xuất của chúng được đăng trên các tạp chí Hoá học, Dược học, Y-sinh học….như Polyhedron, Inorganica Chimica Acta, Inorganic Biochemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Toxicology and Applied Pharmacology, Bioinorganic and Medicinal Chemistry, Journal of Inorganic Biochemistry… Các nghiên cứu hiện nay tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp mới các thiosemicacbazon, dẫn xuất của thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các ion kim loại khác nhau, nghiên cứu cấu tạo của phức chất sản phẩm bằng các phương pháp khác nhau và khảo sát hoạt tính sinh học của chúng.

Trong một số công trình gần đây, ngoài hoạt tính sinh học người ta còn khảo sát một số tính chất khác của thiosemicacbazon như tính chất điện hoá, hoạt tính xúc tác, khả năng ức chế ăn mòn kim loại… Mục tiêu của việc khảo sát hoạt tính sinh học là tìm kiếm được các hợp chất có hoạt tính cao đồng thời đáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh – y học khác như không độc, không gây hiệu ứng phụ, không gây hại cho các tế bào lành để dùng làm thuốc chữa bệnh cho người và động vật nuôi. Hiện nay đề tài nghiên cứu về phức chất của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon vẫn đang là lĩnh vực thu hút nhiều nhà hoá học, dược học, sinh – y học trong và ngoài nước. Xuất phát từ mục đích trên, tôi chọn đề tài: “nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo của một số phức chất Ni (II) với dẫn xuất của thiosemicacbazon” 1 LuËn v¨n tèt HÓA VÔ CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Thiosemicacbazit là chất rắn kết tinh màu trắng, nóng chảy ở 181-1830C.

Kết quả nghiên cứu nhiễu xạ tia X cho thấy phân tử có cấu trúc như sau: (1) H2N Gãc liªn MËt ®é ®iÖn tÝch (2) kÕt d NH N(1) = -0.5 o Trong đó các nguyên tử N(1), N(2), N(4), C, S cùng nằm trên một mặt phẳng. Ở trạng thái rắn, phân tử thiosemicacbazit có cấu hình trans (nguyên tử S nằm ở vị trí trans so với nhóm NH2 ) [1] Khi thay thế một nguyên tử hidro nhóm N (4)H2 bằng các gốc RH khác nhau ta thu được các dẫn xuất của thiosemicacbazit. Ví dụ như 4-phenyl thiosemicacbazit, 4-etyl thiosemicacbazit, 4-metyl thiosemicacbazit,… Khi phân tử thiosemicacbazit hay sản phẩm thế của nó ngưng tụ với các hợp chất cacbonyl sẽ tạo thành các hợp chất thiosemicacbazon theo sơ đồ 1.) R R H +  N C NHR'' + CO + H2N H R' C N N C NHR'' R' H S O H S R R C N N C NHR'' R' C N N C NHR'' H H2O H R' H S OH H S Phản ứng tiến hành trong môi trường axit theo cơ chế AN. Vì thế trong số các nguyên tử N có thiosemicacbazit cũng như dẫn xuất thế N(4) của nó chỉ có nguyên 2 LuËn v¨n tèt HÓA VÔ tử N(1) là mang điện tích âm nên trong điều kiện bình thường, phản ứng ngưng tụ chỉ xảy ra ở nhóm N(1)H2 hidrazin [4].

Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicabazit: Jesen là người đầu tiên nghiên cứu và tổng hợp các phức chất của thiosemicacbazit [1]. Trong phức chất của thiosemicacbazit với Cu(II) ông đã chỉ ra rằng: + Trong các hợp chất này thiosemicacbazit phối trí hai càng qua nguyên tử S và N của nhóm hidrazin (N(1)H2). + Trong quá trình tạo phức phân tử thiosemicacbazit có sự chuyển cấu hình từ trans sang cấu hình cis, đồng thời xảy ra sự chuyển nguyên tử H từ nhóm imin (- N(2)H) sang nguyên tử S và nguyên tử H này bị thay thế bởi kim loại. Do đó sự tạo thành phức phải xảy ra theo sơ đồ 1.2: NH NH2 2 N N M C H2N H2 C H2N S NH2 NH N N M S cis C C S NH2 H2N S NH2 NH 2 C HS N M D¹ng thion D¹ng thiol C N H2N S H2N trans Sự tạo phức của thiosemicacbazit.

Cũng trong nghiên cứu phức chất của Ni (II), Cu(II), Pt(II), Pd(II), Co(II) [13,16, 31] , Zn (II) [14] với thiosemicacbazit bằng các phương pháp từ hoá, phổ hấp thụ e, phổ hấp thụ hồng ngoại, các tác giả cũng đưa ra kết luận: liên kết giữa phân tử thiosemicacbazit với nguyên tử kim loại được thực hiện trực tiếp qua nguyên tử S và nguyên tử N của nhóm N(1)H2; đồng thời khi tạo phức phân tử thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis. Theo các tài liệu [8, 13, 23], trong đa số các trường hợp thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis và đóng vai trò như một phối tử hai càng, như vậy có xu hướng 3 LuËn v¨n tèt HÓA VÔ thể hiện dung lượng phối trí bằng hai và liên kết được thực hiện qua nguyên tử S và N(1) của nhóm hidrazin. Để thực hiện sự phối trí kiểu này cần phải tiêu tốn năng lượng cho quá trình di chuyển nguyên tử H của nhóm N (2)H sang sang nguyên tử S. Năng lượng này được bù trừ bởi năng lượng dư do việc tạo thêm một liên kết và hiệu ứng đóng vòng.

Tuy nhiên trong một số ít các trường hợp do khó khăn về mặt lập thể, thiosemicacbazit đóng vai trò như một phối tử một càng và giữ nguyên cấu hình trans, khi đó liên kết được thực hiện qua nguyên tử S. Ví dụ điển hình về kiểu phối trí này ta có thể liệt kê là phức thiosemicacbazit của Ag (I), Cu (II), Co(II). Phức chất của kim loại chuyển tiếp với thiosemicacbazon: Hoá học phức chất của các kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazon bắt đầu phát triển mạnh sau khi Domagk nhận thấy hoạt tính kháng khuẩn của một số thiosemicacbazon [41] Để làm sáng tỏ cơ chế tác dụng ấy của thiosemicacbazon người ta đã tổng hợp các phức chất của chúng với các kim loại và tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất tổng hợp được. Phức chất của thiosemicacbazon sở dĩ cũng được quan tâm nghiên cứu nhiều bởi tính đang dạng của các hợp chất cacbonyl bởi nó cho phép thay đổi trong một giới hạn rất rộng bản chất các nhóm chức cũng như cấu tạo hình học thiosemicacbazon.

Cũng như thiosemicacbazit, các thiosemicacbazon có khuynh hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại. Nếu phần hợp chất cacbonyl không chứa nguyên tố có khả năng tham gia tạo phức thì phối tử đóng vai trò như phối tử hai càng giống thiosemicacbazit. VD: thiosemicacbazon của benzanđehit, xyclohexanon axetophenon, octanal, menton… M M N S N SH N S N C N N H NH2 NH2 NH2 D¹ng thion D¹ng thiol 4 LuËn v¨n tèt HÓA VÔ Sơ đồ tạo phức của thiosemicacbazon 2 càng (R: H, CH3, C2H5, C6H5….) Trong công trình nghiên cứu của mình, các tác giả [3,19,30] đã đưa ra cấu tạo của phức 2 càng giữa Pt (II) với 4-phenyl thiosemicacbazon furaldehit và phức giữa Pd (II) với 4-phenyl thiosemicacbazon 2-axetyl piridin như sau: NH NH SN SN N O NC S N C S H3C Pd CH3 Pt H CN S H S NS C N N O NH NS NH Nếu ở phần hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối trí (D) và nguyên tử này được nối với nguyên tử N-hidrazin (N (1)) qua hai hay ba nguyên tử trung gian thì khi tạo phức phối tử này thường có khuynh hướng thể hiện như một phối tử ba càng với bộ nguyên tử cho là D, N (1), S. Một số phối tử loại này là các thiosemicacbazon hay dẫn xuất thiosemicacbazon của salixylanđehit (H 2thsa hay H2phthsa), isatin (H2this hay H2pthis), axetylaxeton (H2thac hay H2pthac), pyruvic (H2thpy hay H2pthpy)….Trong phức chất của chúng với các ion kim loại Cu2+, Co2+, Ni2+, Pt2+….phối tử này tạo liên kết với bộ nguyên tử cho là O, S, N cùng với sự hình thành vòng 5 hoặc 6 cạnh [1,3,6].

Mô hình tạo phức của các phối tử thiosemicacbazon ba càng và các ví dụ cụ thể đã được các tác giả [1,3] xác định như sau: 5 LuËn v¨n tèt HÓA VÔ D D M M S hoÆc N N S N N NH H NH2 2 a) a') H3C O OH2 NH O Cl Cl HC O Ni Cu Pt C N S N S H3 C N S N C N C C H N NH2 C NH2 NH2 H b) d) c) Sù t¹o phøc cña thiosemicacbazon 3 cµng vµ c«ng thøc cÊu t¹o cña phøc chÊt gi÷a thiosemicacbazon vµ mét sè kim lo¹i chuyÓn tiÕp. a, a') M« h×nh t¹o phøc cña thiosemicacbazon 3 cµng. Phøc vu«ng ph¼ng Ni(thac). Phøc vu«ng ph¼ng Pt(Hthsa)Cl.

Phøc vu«ng ph¼ng Cu(Hthis)Cl Các thiosemicacbazon bốn càng được điều chế bằng cách ngưng tụ hai phân tử thiosemicacbazit với một phân tử hợp chất đicacbonyl. NH2 N R O R N SH H2N S + N -2 R' H NH H2O R' N SH 2 O N NH2 Sù h×nh thµnh thiosemicacbazon 4 cµng Các phối tử bốn càng loại này có bộ nguyên tử cho là N, N, S, S và cũng thường có cấu tạo phẳng và do đó chúng chiếm bốn vị trí phối trí trên mặt phẳng xích đạo của phức chất tạo thành. 6 LuËn v¨n tèt HÓA VÔ Một cách khác nữa để tổng hợp các phức chất chứa phối tử bốn càng trên cơ sở thiosemicacbazit là ngưng tụ 2 phân tử hợp chất cacbonyl với một thiosemicacbazit khi có mặt ion kim loại - phản ứng trên khuôn. Trong phản ứng loại này, cả hai nhóm NH2 của thiosemicacbazit đều tham gia phản ứng ngưng tụ.

Trong môi trường kiểm, khi có mặt Vo2+, Ni2+, Cu2+ thiosemicacbazon salixilandehit có khả năng ngưng tụ với salixiandehit theo nitơ có nhóm amit để tạo thành phối tử bốn càng H3thsasal mà ở điều kiện thường phản ứng ngưng tụ phân tử salixiandehit thứ hai này không xảy ra. Công thức chung của các phức chất tạo thành được mô tả dưới đây: O O M HC N N CH N C SR M = VO2+, Ni2+, Cu2+ ; R = CH , C H , H. 3 2 5 Người ta cho rằng, sau khi tạo phức các ion kim loại có tác dụng định hướng, hoạt hoá một số trung tâm phản ứng của phối tử làm cho nó có khả năng tham gia phản ứng. Trong khi đó ở trạng thái tự do các trung tâm này của phân tử khá trơ.