Tổng hợp hoạt tính kháng tế bào ung thư ức chế enzyme α glucosidase và mô phỏng sinh học hoạt tính của một số dẫn xuất 4 metyl coumarin mang nhóm amine bậc 2

Khám phá hoạt tính kháng tế bào ung thư của các dẫn xuất 4 metyl coumarin và tác động ức chế enzyme α glucosidase trong nghiên cứu này.

• Tác giả: Nguyễn Ngọc Hân
• Người hướng dẫn: TS. Trần Nguyễn Minh Ân
• Trường học: Trường Đại Học Công Nghiệp Tp.HCM
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Hoạt Tính Kháng Tế Bào Ung Thư Từ Dẫn Xuất 4-Metyl Coumarin
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Dẫn Xuất 4 Metyl Coumarin Tiềm Năng Ứng Dụng

Coumarin, một hợp chất dị vòng chứa oxy thuộc lớp phenylpropanoid, là một chất tự nhiên được tìm thấy trong nhiều loài thực vật. Hệ thống vòng đôi liên hợp của chúng làm cho chúng trở thành những phân tử thú vị cho các lĩnh vực nghiên cứu khác nhau. Coumarin có thể được tìm thấy trong ngành công nghiệp như mỹ phẩm và thành phần nước hoa, phụ gia thực phẩm, và đặc biệt là trong ngành công nghiệp dược phẩm trong việc tổng hợp một số lượng lớn các sản phẩm dược tổng hợp. Ứng dụng cuối cùng này là trọng tâm chính của bài nghiên cứu này. Các nhà nghiên cứu không ngừng khảo sát và đa dạng hóa nguồn dược liệu, với mong muốn tạo ra các hoạt chất có khả năng chữa trị các căn bệnh và vấn đề khác nhau của con người. Các dị vòng mang nhóm amin là những tiền chất quan trọng được quan tâm nhiều trong ngành dược phẩm. Các nghiên cứu chỉ ra rằng các dẫn xuất nitro, amin, azide thường có hoạt tính mạnh với các tế bào ung thư trong in vitro hoặc in vivo.

1.1. Lịch Sử Phát Hiện và Nguồn Gốc Tự Nhiên Của Coumarin

Coumarin (2H-chromen-2-one), tiền chất của nhóm benzo-α-pyrone, được phân lập lần đầu từ đậu Tonka (coumarou) vào năm 1820. Coumarin và các dẫn xuất của nó xuất hiện nhiều trong tự nhiên, đa số trong bảy họ thực vật: Apiaceae, Rutaceae, Asteraceae Fabaceae, Oleaceae, Moraceae và Thymeliaeaceae. Khi nó xuất hiện trong các loài thực vật với nồng độ cao, coumarin sẽ trở thành một chất ức chế sự thèm ăn vì nó có vị hơi đắng, đây được xem như một cơ chế tự bảo vệ cho cây. Ngoài ra, coumarin còn được sử dụng trong một số nước hoa và điều hòa vải, nó đã từng được sử dụng như một chất phụ trợ hương thơm trong thuốc lá và một số đồ uống có cồn.

1.2. Tính Chất Vật Lý và Hóa Học Đặc Trưng Của Coumarin

Coumarin là những chất kết tinh không màu, có mùi thơm, phần lớn dễ thăng hoa. Ở dạng kết hợp (glycosid) thì có thể tan trong các dung môi phân cực như nước, etanol. Ở dạng tự do (aglycon) thì dễ tan trong dung môi kém phân cực. Các dẫn chất coumarin có huỳnh quang dưới ánh sáng tử ngoại 366nm. Cường độ huỳnh quang phụ thuộc nhóm oxy của phân tử coumarin và pH của dung dịch. Khả năng cho huỳnh quang mạnh nhất là nhóm OH ở C-7. Trong tự nhiên coumarin xuất hiện trong nhiều loài dược liệu như: đậu tonka, quế, cỏ ba lá ngọt, cây mù u, cây cỏ mực, cỏ nhãn hương, sài đất, cây dong riềng đỏ…

II. Thách Thức Trong Nghiên Cứu Hoạt Tính Kháng Ung Thư Coumarin

Mặc dù coumarin và các dẫn xuất của nó có tiềm năng lớn trong điều trị ung thư, nhưng vẫn còn nhiều thách thức cần vượt qua. Một trong những thách thức lớn nhất là tìm ra các dẫn xuất coumarin có hoạt tính kháng ung thư mạnh mẽ và chọn lọc, đồng thời ít gây độc hại cho các tế bào khỏe mạnh. Các nghiên cứu cần tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của các dẫn xuất coumarin để tăng cường hoạt tính và giảm độc tính. Bên cạnh đó, cần có các phương pháp đánh giá hoạt tính kháng ung thư hiệu quả và chính xác, cũng như các mô hình in vivo phù hợp để đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của các dẫn xuất coumarin.

2.1. Độc Tính và Tính Chọn Lọc Của Dẫn Xuất Coumarin

Một trong những vấn đề lớn nhất trong phát triển thuốc kháng ung thư là độc tính của thuốc đối với các tế bào khỏe mạnh. Nhiều dẫn xuất coumarin có hoạt tính kháng ung thư, nhưng đồng thời cũng gây độc hại cho các tế bào bình thường, dẫn đến các tác dụng phụ nghiêm trọng. Do đó, cần có các nghiên cứu để tìm ra các dẫn xuất coumarin có tính chọn lọc cao, chỉ tác động lên các tế bào ung thư mà không gây hại cho các tế bào khỏe mạnh.

2.2. Khả Năng Hấp Thu Phân Bố Chuyển Hóa và Thải Trừ ADME

Khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ (ADME) của các dẫn xuất coumarin cũng là một yếu tố quan trọng cần xem xét. Một số dẫn xuất coumarin có thể có hoạt tính kháng ung thư mạnh trong ống nghiệm, nhưng lại không có hiệu quả trong cơ thể do khả năng hấp thu kém, chuyển hóa nhanh hoặc thải trừ nhanh chóng. Cần có các nghiên cứu để cải thiện khả năng ADME của các dẫn xuất coumarin để tăng cường hiệu quả điều trị.

III. Phản Ứng Mannich Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất Amin Coumarin

Phản ứng Mannich là một phản ứng quan trọng trong hóa học hữu cơ, được sử dụng rộng rãi để tổng hợp các β-amino carbonyl. Trong nghiên cứu này, phản ứng Mannich được sử dụng để tổng hợp các dẫn xuất amin của coumarin, vốn là những tiền chất quan trọng trong dược phẩm. Phản ứng được thực hiện với dung môi là Clorofrom ở nhiệt độ 70 độ C để tạo dẫn xuất amine bậc hai từ nguyên liệu đầu là 7-diethylamino-4-methyl coumarin, Piperazine và Formaldehyde. Cấu trúc của dẫn xuất này cũng đã được xác định bằng phương pháp hóa lý hiện đại như FT-IR, phổ cộng hưởng từ hạt nhân: 1H-NMR, 13C-NMR.

3.1. Cơ Chế Phản Ứng Mannich và Các Yếu Tố Ảnh Hưởng

Phản ứng Mannich là một phản ứng ngưng tụ ba thành phần giữa một aldehyde hoặc ketone không enol hóa, một amine (bậc một hoặc bậc hai) và một hợp chất có chứa hydro hoạt động (ví dụ: enol, phenol, amide). Cơ chế phản ứng bao gồm sự hình thành iminium ion từ aldehyde và amine, sau đó iminium ion này phản ứng với hợp chất có chứa hydro hoạt động để tạo thành sản phẩm β-amino carbonyl. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng Mannich bao gồm nhiệt độ, dung môi, chất xúc tác và cấu trúc của các chất phản ứng.

3.2. Ứng Dụng Của Phản Ứng Mannich Trong Tổng Hợp Dược Phẩm

Phản ứng Mannich có nhiều ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm, đặc biệt là trong tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học như kháng sinh, thuốc chống ung thư và thuốc chống viêm. Phản ứng Mannich cho phép tạo ra các phân tử phức tạp với các nhóm chức amin, vốn là những nhóm chức quan trọng trong nhiều loại thuốc. Ngoài ra, phản ứng Mannich còn được sử dụng để tạo ra các khung cấu trúc dị vòng, vốn là những khung cấu trúc phổ biến trong các loại thuốc.

IV. Nghiên Cứu Docking Phân Tử Đánh Giá Tương Tác Dẫn Xuất Coumarin

Nghiên cứu docking phân tử là một phương pháp mô phỏng trên máy tính, được sử dụng để dự đoán cách một phân tử nhỏ (ligand) liên kết với một phân tử lớn (protein). Trong nghiên cứu này, docking phân tử được sử dụng để đánh giá tương tác giữa các dẫn xuất coumarin và các protein mục tiêu liên quan đến ung thư, như peroxiredoxin 5 ở người (1HD2), phosphodiesterase 4 (PDE4) (4WCU) và Glucosamine-6-phosphate synthase (2VF5). Kết quả docking phân tử có thể cung cấp thông tin quan trọng về cơ chế tác động của các dẫn xuất coumarin và giúp tối ưu hóa cấu trúc của chúng để tăng cường hoạt tính kháng ung thư.

4.1. Phương Pháp Mô Phỏng Docking Phân Tử và Các Phần Mềm Sử Dụng

Phương pháp docking phân tử bao gồm việc tìm kiếm các vị trí liên kết có thể có của ligand trên protein mục tiêu và đánh giá năng lượng liên kết của mỗi vị trí. Các phần mềm docking phân tử phổ biến bao gồm AutoDock, Vina, Glide và GOLD. Các phần mềm này sử dụng các thuật toán khác nhau để tìm kiếm các vị trí liên kết và đánh giá năng lượng liên kết, nhưng đều dựa trên nguyên tắc tối thiểu hóa năng lượng của hệ thống ligand-protein.

4.2. Phân Tích Kết Quả Docking Phân Tử và Ý Nghĩa Sinh Học

Kết quả docking phân tử bao gồm thông tin về vị trí liên kết của ligand trên protein, năng lượng liên kết và các tương tác giữa ligand và các amino acid của protein. Phân tích kết quả docking phân tử có thể giúp xác định các amino acid quan trọng trong việc liên kết với ligand và hiểu rõ cơ chế tác động của ligand. Thông tin này có thể được sử dụng để thiết kế các ligand mới có hoạt tính cao hơn và chọn lọc hơn.

V. Kết Quả Nghiên Cứu Hoạt Tính Kháng Ung Thư Dẫn Xuất Coumarin

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công dẫn xuất 3-bromo-7-(diethylamino)-4-methyl coumarin và xác định cấu trúc bằng các phương pháp hóa lý hiện đại như FT-IR, phổ 1H-NMR và 13C-NMR. Kết quả docking phân tử cho thấy dẫn xuất này có khả năng liên kết với các protein mục tiêu liên quan đến ung thư, như peroxiredoxin 5 ở người (1HD2), phosphodiesterase 4 (PDE4) (4WCU) và Glucosamine-6-phosphate synthase (2VF5). Các kết quả này cho thấy dẫn xuất coumarin này có tiềm năng là một chất kháng ung thư tiềm năng.

5.1. Phổ FT IR 1H NMR và 13C NMR Của Dẫn Xuất Coumarin

Phổ FT-IR, 1H-NMR và 13C-NMR là các phương pháp phổ biến được sử dụng để xác định cấu trúc của các hợp chất hữu cơ. Phổ FT-IR cung cấp thông tin về các nhóm chức có trong phân tử, phổ 1H-NMR cung cấp thông tin về số lượng và môi trường hóa học của các proton, và phổ 13C-NMR cung cấp thông tin về số lượng và môi trường hóa học của các carbon. Phân tích các phổ này cho phép xác định cấu trúc của dẫn xuất coumarin đã tổng hợp.

5.2. Tương Tác Giữa Dẫn Xuất Coumarin và Các Protein Mục Tiêu

Kết quả docking phân tử cho thấy dẫn xuất coumarin có khả năng liên kết với các protein mục tiêu liên quan đến ung thư, như peroxiredoxin 5 ở người (1HD2), phosphodiesterase 4 (PDE4) (4WCU) và Glucosamine-6-phosphate synthase (2VF5). Các tương tác giữa dẫn xuất coumarin và các amino acid của protein mục tiêu được phân tích để hiểu rõ cơ chế tác động của dẫn xuất này. Các tương tác quan trọng bao gồm liên kết hydrogen, tương tác hydrophobic và tương tác tĩnh điện.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Phát Triển Dẫn Xuất Coumarin

Nghiên cứu này đã tổng hợp thành công một dẫn xuất coumarin mới và đánh giá hoạt tính kháng ung thư tiềm năng của nó bằng phương pháp docking phân tử. Kết quả cho thấy dẫn xuất này có khả năng liên kết với các protein mục tiêu liên quan đến ung thư, cho thấy tiềm năng là một chất kháng ung thư tiềm năng. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu tiếp theo để đánh giá hoạt tính kháng ung thư in vitro và in vivo, cũng như độc tính của dẫn xuất này. Các nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của dẫn xuất coumarin để tăng cường hoạt tính và giảm độc tính.

6.1. Đánh Giá Hoạt Tính Kháng Ung Thư In Vitro và In Vivo

Để đánh giá hoạt tính kháng ung thư của dẫn xuất coumarin, cần có các nghiên cứu in vitro và in vivo. Các nghiên cứu in vitro sử dụng các dòng tế bào ung thư để đánh giá khả năng ức chế sự phát triển và tiêu diệt tế bào ung thư của dẫn xuất coumarin. Các nghiên cứu in vivo sử dụng các mô hình động vật để đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của dẫn xuất coumarin.

6.2. Tối Ưu Hóa Cấu Trúc Dẫn Xuất Coumarin Để Tăng Cường Hoạt Tính

Để tăng cường hoạt tính kháng ung thư của dẫn xuất coumarin, cần có các nghiên cứu để tối ưu hóa cấu trúc của nó. Các phương pháp tối ưu hóa cấu trúc bao gồm thay đổi các nhóm thế trên vòng coumarin, thay đổi vị trí của các nhóm thế và tạo ra các dẫn xuất coumarin có cấu trúc phức tạp hơn. Các phương pháp mô phỏng trên máy tính, như docking phân tử, có thể được sử dụng để dự đoán ảnh hưởng của các thay đổi cấu trúc đến hoạt tính kháng ung thư.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về coumarin 1.1 Giới thiệu về coumarin Coumarin (2 H-chromen-2-one) là hợp chất dị vòng có chứa nguyên tố oxy, nó thuộc lớp phenylpropanoid. Là một chất tự nhiên được tìm thấy trong nhiều loài thực vật và là chất kết tinh không màu ở trạng thái tiêu chuẩn.1 Coumarin Coumarin, tiền chất của nhóm benzo-α-pyrone, tên của nó xuất phát từ một thuật ngữ trong tiếng Pháp dành cho đậu Tonka (coumarou), đây cũng là nguồn nguyên liệu đầu tiên mà các nhà nghiên cứu phân lập coumarin như một sản phẩm tự nhiên vào năm 1820. Coumarin và các dẫn xuấ của nó xuất hiện nhiều trong tự nhiên, đa số trong bảy họ thực vật: Apiaceae, Rutaceae, Asteraceae Fabaceae, Oleaceae, Moraceae và Thymeliaeaceae. Khi nó xuất hiện trong các loài thực vật với nồng độ cao, coumarin sẽ trở thành một chất ức chế sự thèm ăn vì nó có vị hơi đắng, đây được xem như một cơ chế tự bảo vệ cho cây.

Ngoài được biết tới với lý do có dược lý cao, coumarin còn được sử dụng trong một số nước hoa và điều hòa vải, nó đã từng được sử dụng như một chất phụ trợ hương thơm trong thuốc lá và một số đồ uống có cồn, mặc dù nó bị cấm làm phụ gia thực phẩm có hương vị do lo ngại về nhưng tác động xấu đến gan.Coumarin trong lần đầu tổng hợp và công bố bị coi là một dẫn xuất của acid benzoic, nhưng sự tổng hợp bởi Sr. WH Perkin vào năm 1868 [4] [5]. Tuy nhiên, các công thức và danh pháp khác nhau đã được đề xuất theo các công trình nghiên cứu tiếp theo sau đó. Trong số các cấu trúc phân tử được đề xuất bởi Perkin-1868 (I), Basecke-1870 (II), Strecker-1867, Fittig-1868, và Tiemann-1877 (III), Salkowski-1877 (IV), Morgan và Micklethwait-1906 và Clayton-1906 (V), công thức phân tử III đã chứng 2 tỏ là hoàn toàn phù hợp với các phản ứng đã biết của dẫn xuất coumarin và đã được chấp nhận rộng rãi [6].2 Công thức coumarin 1.2 Tính chất vật lý, hóa học [7] [8] Coumarin là những chất kết tinh không màu, có mùi thơm, phần lớn dễ thăng hoa.

Ở dạng kết hợp (glycosid) thì có thể tan trong các dung môi phân cực như nước, etanol. Ở dạng tự do (aglycon) thì dễ tan trong dung môi kém phân cực. Các dẫn chất coumarin có huỳnh quang dưới ánh sáng tử ngoại 366nm. Cường độ huỳnh quang phụ thuộc nhóm oxy của phân tử coumarin và pH của dung dịch.

Khả năng cho huỳnh quang mạnh nhất là nhóm OH ở C-7. Trong tự nhiên coumarin xuất hiện trong nhiều loài dược liệu như: đậu tonka, quế, cỏ ba lá ngọt, cây mù u, cây cỏ mực, cỏ nhãn hương, sài đất, cây dong riềng đỏ… Hình 1.3 Ảnh đậu tonka Coumarin có vòng lacton (este nội) nên bị mở vòng bởi kiềm tạo thành muối tan trong nước, nếu acid hóa thì sẽ đóng vòng trở lại. Kiềm còn có tác dụng cắt các nhóm acyl trong các dẫn chất acylcoumarin. Nếu thủy phân các acylcoumarin bằng H2SO4 trong cồn thì thường kèm theo sự deshydrat hóa và có sự biến đổi cấu trúc, ví dụ visnadin tạo thành 3’ ceto, 3’ ,4’ dihydroseselin.

3 Do hiệu ứng liên liệp của dây nối đôi ở vị trí 3-4 với nhóm carbonyl nên tạo ra trung tâm ái điện tử ở cacbon b. Do đó coumarin có thể tác dụng với một số chất lưỡng cực. Ví dụ với kali cyanur thì tạo thành 4-cyanohydrocoumarin. Benzen khi có mặt AlCl3 không tác dụng với các coumarin nhóm 1, còn với các furocoumarin thì xảy ra sự mở vòng furan và tạo thành dẫn chất 6(1',2' diphenylethyl)-7 hydroxy coumarin.

- Tác dụng chống đông máu ví dụ như dicoumarin, arol được chế tạo bằng con đường tổng hợp để làm thuốc. - Nhiều dẫn xuất coumarin có tác dụng kháng khuẩn, nổi bật là novobiocin, một số kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng có trong nấm Streptomyces niveus. - Tác dụng chữa bệnh bạch biến, lang trắng hoặc bệnh vảy nến. Tính chất này chỉ có ở những dẫn xuất furanocoumarin như psoralen, angelicin, xanthotoxin.

- Một số có tác dụng chống viêm như calophylloid trong cây Mù u. - Một số có tác dụng chống ung thư như daphneticin và cleomiscosin. - Ngoài ra, hàng loạt các chất coumarin trong tự nhiên và trong tổng hợp thí nghiệm, người ta nhận thấy rằng đối với coumarin nhóm 1, nếu OH ở C-7 được acyl hóa thì tác dụng chống co thắt tăng, gốc acyl có 2 đơn vị isopren (ví dụ geranyloxy) thì tác dụng tốt nhất. Đối với nhóm psralen, nếu nhóm hydroxy, methoxy hay isopentenyloxy ở vị trí C-5 hay C-8 thì tăng tác dụng.

Đối với nhóm angelicin, nếu có methoxy ở C-5 hay C-6 cũng tăng tác dụng. Những dẫn chất acyldihydrofuranocoumarin và acyldihydropyranocoumarin thì tác dụng chống co thắt rất tốt, nhóm acyl ở đây tốt nhất có 5 carbon, nếu kéo dài mạch carbon thì tác dụng bị hạ thấp.4 Các phương pháp tổng hợp Coumarin Vòng coumarin hình thành nhờ phản ứng ngưng tụ aldol giữa o-rtho hydroxybenzaldehyde với anhydride acetic có mặt xúc tác natri acetate.1 Phản ứng Pechmann 4 Pechmann [9] chỉ ra rằng dẫn xuất coumarin được hình thành khi hỗn hợp của một phenol và acid malic được làm nóng trong sự hiện diện của acid sulfuric đậm đặc.4 Phản ứng tổng hợp coumarin của Perkin Sau đó Pechmann và Duisberg [10], phát hiện ra rằng các phenol có thể ngưng tụ với các esterr β-ketonic trong sự hiện diện của acid sulfuric, cho các dẫn xuất coumarin.5 Phản ứng ngưng tụ với các esterr β-ketoester Đây là phương pháp đơn giản và thường được sử dụng để tổng hợp các coumarin từ các dẫn xuất của phenol và các ester β-keto hoặc acid cacboxylic chưa bão hòa. Thông thường, phản ứng Pechmann cũng được thực hiện với sự có mặt của phosphorous pentoxide, acid trifluoroacetic và nhôm clorua. Các muối chloride của kim loại ZnCl2, TiCl4, InCl3, triflates, acid sulfonic và chất lỏng ion được nghiên cứu để tạo ra các dẫn xuất 7- hydroxycoumarin có hiệu cao ở nhiệt độ thường.

Chiếu xạ vi sóng đã được áp dụng cho việc tổng hợp các dẫn xuất coumarin nhằm mục đích giảm tthời gian phản ứng. Gần đây, thiết bị siêu âm hỗ trợ tổng hợp Pechmann cũng đã được nghiên cứu cải tiến hiệu suất của phản ứng tổng hợp 7- hydroxy-4-methyl coumarin, với chất xúc tác BiCl3.6 Phản ứng Pechmann với xúc tác BiCl3 1.2 Phản ứng Reformatsky 5 Phản ứng Reformatsky là sự ngưng tụ giữa aldehyde hoặc ketone với α-bromo ester có mặt xúc tác kẽm tạo thành β-hydroxy ester. Trong điều kiện phản ứng thích hợp sẽ xảy ra quá trình đóng vòng tạo coumarin.7 Phản ứng Reformatsky 1.3 Phản ứng Friedel-Crafts Bert [ViJaya Bhargavi, [11] đã phát triển một phương pháp chung cho tổng hợp coumarin, trong đó bao gồm ngưng tụ phenolic với CH2C1CH=CHC1 hoặc bằng phản ứng Friedel-Crafts trong sự hiện diện của bột kẽm để thu được ROC6H4CH2CH = CHCl, cũng có thể được tổng hợp bằng cách cô đặc CH2ClCH=CHCl với ete bromophenolic qua phản ứng Grignard. Điều này sau đó được chuyển đổi thành coumarin tương ứng theo hai cách.8 Phản ứng Friedel-Crafts 1.5 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất coumarin 6 1.1 Hoạt tính kháng khuẩn, nấm Các dẫn xuất coumarin (1), (2) có hoạt tính kháng các chủng nấm Aspergillus niger và Candida albicans.9 Dẫn xuất coumarin (1) và (2) Các hoạt tính kháng khuẩn của dẫn xuất coumarin đã được nghiên cứu kháng lại vi khuẩn gram dương (Staphylococcus aureus và Bacillus cereus), vi khuẩn Gram âm (Escherichia coli).10 Hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn mạnh (3) Một dẫn xuất khác (4) được xác định hoạt tính kháng khuẩn (in-vitro) của chúng đối với 4 chủng vi khuẩn Staphylococcus aureus, Bacillus megaterium, Escherichia coli và Proteus vulgaris và một loại nấm Aspergillus niger.11 Cấu trúc hợp chất dẫn xuất phức (4) 7 Dẫn xuất coumarin (5) có hoạt tính kháng khuẩn chống lại hai loại Gram (-) là Bordetella bronchiseptica (ATCC 4617), Escherichia coli (ATCC 14169) và 4 Gram (+) là Bacillus pumilus (ATCC 14884), Bacillus subtilis (ATCC 6633), Staphylococcus aureus (ATCC 29737), Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) vi khuẩn gây bệnh, hai loại nấm Candida albicans (ATCC 10231) và Saccharomyces cervesia (ATCC 9080) [14].12 Hợp chất (5) Các dẫn xuất từ coumarin và phức chất với kim loại Ag (I) (6), carboxylat thay thế hydroxy thể hiện hoạt tính mạnh chống lại một loạt các vết bẩn gram dương và gram âm cũng như cho hoạt động chống nấm.13 Phức chất của dẫn xuất coumarin và kim loại Ag 1.2 Hoạt tính kháng oxi hóa Chất kháng oxi hóa trong thực phẩm đóng vai trò quan trọng như một yếu tố bảo vệ sức khỏe.

Các nghiên cứu khoa học cho thấy chất kháng oxy hóa làm giảm nguy cơ mắc các bệnh mãn tính bao gồm ung thư và bệnh tim. Dẫn xuất 3-aryl-4-hydroxycoumarin được tổng hợp từ 4-hydroxycoumarin làm tiền chất để đánh giá sự thay đổi tính chất chống oxy hóa của chúng do tính chất thay thế của vị trí C3-aryl.14 Công thức cấu tạo hợp chất (7) Bốn dẫn xuất 4-hydroxycoumarin (8-11) đã được tổng hợp và xác hoạt tính kháng oxi hóa (in-vitro). Kết quả cho thấy chất dẫn xuất 4-hydroxycoumarin (10) thể hiện hoạt động tốt nhất ở nồng độ 10-4 molL-1.15 Cấu trúc của các hợp chất (8), (9), (10) và (11) Hoạt tính chống oxy hóa hiệu quả của 4-methylcoumarin có thể được điều chỉnh bằng cách đưa nhóm thế ethoxycarbonylethyl ở vị trí C-3. Hợp chất (12) cho thấy hoạt tính kháng oxi hóa cao hơn trong số các coumarin hydroxybenzo khác nhau được tổng hợp.16 Hợp chất (12) Một loạt các dẫn xuất coumarin và những các hợp chất được đánh giá về hoạt tính chống oxy hóa (in-vitro), các hợp chất mới (13-16) được tổng hợp cho thấy hoạt tính kháng oxi hóa cao và sự hiện diện của nhóm phenyl hydroxyl dường như hỗ trợ hoạt động chống oxy hóa.17 Các hợp chất mới (13), (14), (15) và (16) Hai dẫn xuất coumarin là (17-18) được xác định có hoạt tính chống oxy hóa mạnh.18 Cấu trúc hai hợp chất (17-18) Trong một số trường hợp, hoạt tính chống oxy hóa của các dẫn xuất coumarin của cả hai tự nhiên [19] và tổng hợp [20] nguồn gốc đã được báo cáo.

Đây là trường hợp của các chất ức chế NOs, một hoạt động được mô tả cho các coumarin liên kết thông qua các liên kết khác nhau với các đoạn phenolic có khả năng hoạt động như chất nhặt rác gốc (Hình4, cấu trúc chungXVII), giống lai do đó có thể được sử dụng trong điều trị các bệnh điều hòa miễn dịch.19 Cấu trúc của các dẫn xuất coumarin như chất chống oxy hóa và chống viêm 1.