Luận văn: Tổng hợp 4-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-one

Luận văn Hóa hữu cơ: Quy trình tổng hợp dẫn xuất 3-pyrroline-2-one bằng phản ứng nhiều thành phần, khảo sát cơ chế và phân tích phổ NMR.

• Tác giả: Võ Thị Na
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Nguyên
• Trường học: Trường Đại học Sư phạm, Đại học Đà Nẵng
• Chuyên ngành: Hoá hữu cơ
• Đề tài: Tổng hợp một số dẫn xuất 4-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-one dựa vào phản ứng nhiều thành phần
• Loại tài liệu: Luận văn Thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Đà Nẵng

Tóm tắt

I. Tổng quan về phản ứng nhiều thành phần trong tổng hợp 3 Pyrroline 2 one

Phản ứng nhiều thành phần (MCR - Multicomponent Reaction) là các phản ứng hoá học trong đó ba hay nhiều hơn ba chất tham gia phản ứng kết hợp lại để tạo thành một sản phẩm cuối cùng. Đây là một phương pháp tổng hợp hiệu quả và tiết kiệm chi phí trong hoá học hữu cơ hiện đại. Trong bối cảnh tổng hợp dẫn xuất 3-pyrroline-2-one, phản ứng nhiều thành phần đóng vai trò quan trọng vì nó cho phép kết hợp đồng thời các chất như aldehyde thơm, amine thơm và các chất tác dụng hoá học khác. Phương pháp này giúp giảm số bước phản ứng, tối ưu hóa hiệu suất và hạn chế chất thải hoá học. 3-pyrroline-2-one và các dẫn xuất của nó có nhiều ứng dụng trong ngành dược phẩm và vật liệu. Việc áp dụng phản ứng MCR để tổng hợp các hợp chất này đã mở ra những khả năng mới trong nghiên cứu hoá học hữu cơ tổng hợp.

1.1. Khái niệm phản ứng nhiều thành phần

Phản ứng nhiều thành phần là những phản ứng mà từ ba chất tham gia trở lên kết hợp với nhau tạo ra một sản phẩm chính. Các phản ứng này có những ưu điểm vượt trội như tăng độ đa dạng hóa học, giảm chi phí sản xuất và tối ưu hóa hiệu suất. Trong tổng hợp dẫn xuất 3-pyrroline-2-one, các phản ứng MCR thường sử dụng các điều kiện phản ứng nhẹ và các chất xúc tác thích hợp để nâng cao hiệu quả chuyển đổi và chọn lọc.

1.2. Ứng dụng của phản ứng nhiều thành phần trong tổng hợp organic

Trong hoá học hữu cơ tổng hợp, phản ứng nhiều thành phần được ứng dụng rộng rãi trong các phản ứng Strecker, Hantzsch, Biginelli, Mannich và Ugi. Các phản ứng này cho phép tổng hợp các hợp chất phức tạp như imidazole, pyridine, pyrrole và pyrrolidone một cách hiệu quả. Đối với tổng hợp dẫn xuất 3-pyrroline-2-one, việc kết hợp aldehyde, amine và các tác nhân hoá học thích hợp thông qua phản ứng MCR giúp tạo ra các hợp chất có cấu trúc đa dạng với hiệu suất cao.

II. Cấu trúc và tính chất của 3 Pyrroline 2 one

3-pyrroline-2-one là một hợp chất vòng năm nguyên tố chứa nitơ với nhóm carbonyl ở vị trí 2. Cấu trúc này liên quan chặt chẽ với 2-pyrrolidone, một hợp chất có ứng dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm. Các dẫn xuất của 3-pyrroline-2-one bao gồm các hợp chất tự nhiên quan trọng như Ascosalipyrolidinone A, Equisitin, Codinaeopsin và Pyrrocidine A. Những hợp chất này biểu hiện các hoạt tính sinh học đa dạng, từ hoạt tính kháng khuẩn đến hoạt tính chống ung thư. Nhóm 4-ethoxycarbonyl-3-hydroxy trên 3-pyrroline-2-one cung cấp các vị trí để tinh chỉnh tính chất hóa học và sinh học. Tính chất của các dẫn xuất 3-pyrroline-2-one phụ thuộc vào các nhóm thế trên vòng pyrroline, cho phép tối ưu hóa cho các ứng dụng cụ thể.

2.1. Cấu trúc phân tử của 3 pyrroline 2 one

3-pyrroline-2-one là một vòng năm nguyên tố chứa nitơ với độ không bão hòa tại vị trí 3-4 và nhóm carbonyl tại vị trí 2. Cấu trúc này tương tự với 2-pyrrolidone nhưng có sự khác biệt về độ không bão hòa. Các dẫn xuất của 3-pyrroline-2-one, đặc biệt là các hợp chất có nhóm 4-ethoxycarbonyl-3-hydroxy, mở rộng khả năng sửa đổi hoá học và tạo ra các tính chất mới.

2.2. Các dẫn xuất tự nhiên và hoạt tính sinh học

Các dẫn xuất tự nhiên của 3-pyrroline-2-one như Ascosalipyrolidinone A, Equisitin và Pyrrocidine A được tìm thấy trong các vi sinh vật tự nhiên. Những hợp chất này biểu hiện các hoạt tính sinh học mạnh mẽ bao gồm hoạt tính kháng khuẩn, chống viêm và chống ung thư. Những khám phá này khích lệ các nhà khoa học tổng hợp các dẫn xuất 3-pyrroline-2-one mới để phát triển các loại thuốc tiềm năng.

III. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 4 Ethoxycarbonyl 3 Hydroxy 3 Pyrroline 2 one

Việc tổng hợp dẫn xuất 4-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-one thông qua phản ứng nhiều thành phần được thực hiện bằng cách kết hợp các chất tham gia như aldehyde thơm, amine thơm và sodium diethyl oxalacetate. Phương pháp này đã được phát triển dựa trên các công bố trước đây sử dụng ethyl 2,4-dioxovalerate và diethyl acetylenedicarboxylate. Sử dụng sodium diethyl oxalacetate là một cải tiến đáng kể vì nó cung cấp một nguồn hoạt động cao của nhóm oxalacetate trong phản ứng MCR. Quy trình tổng hợp bao gồm các bước sau: trộn các chất tham gia trong dung môi thích hợp, điều khiển nhiệt độ và thời gian phản ứng để tối ưu hóa hiệu suất. Các sản phẩm được tinh sạch bằng kết tinh lại và xác định cấu trúc bằng các phương pháp phân tích như 1H-NMR và 13C-NMR.

3.1. Sử dụng sodium diethyl oxalacetate trong phản ứng MCR

Sodium diethyl oxalacetate là một chất tác dụng mạnh trong phản ứng nhiều thành phần để tổng hợp 4-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-one. Chất này cung cấp các nhóm keto và ester cần thiết cho cấu trúc sản phẩm cuối cùng. Lợi thế của sodium diethyl oxalacetate là nó ổn định, dễ xử lý và cho phép điều khiển tốt hơn so với các chất tác dụng khác. Việc sử dụng nó giúp cải thiện hiệu suất phản ứng và chọn lọc của sản phẩm.

3.2. Điều kiện phản ứng và tối ưu hóa

Các điều kiện tối ưu cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất 4-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-one bao gồm việc điều chỉnh tỉ lệ nồng độ các chất tham gia (aldehyde thơm, amine thơm và sodium diethyl oxalacetate), lựa chọn dung môi phù hợp (thường là dichloromethane hoặc dimethylformamide), và kiểm soát nhiệt độ và thời gian. Nghiên cứu khảo sát tỉ lệ nồng độ giúp xác định điều kiện tối ưu để đạt hiệu suất cao nhất.

IV. Các ứng dụng và triển vọng của dẫn xuất 3 Pyrroline 2 one

Các dẫn xuất 4-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-one được tổng hợp thông qua phản ứng nhiều thành phần có tiềm năng ứng dụng cao trong ngành dược phẩm. Chúng có thể được sửa đổi thêm để tạo ra các hợp chất với các hoạt tính sinh học cụ thể. Các ứng dụng tiềm năng bao gồm phát triển các loại thuốc kháng khuẩn, chống viêm, chống ung thư và chống nấm. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 3-pyrroline-2-one bằng phản ứng MCR cũng có lợi thế về môi trường vì giảm chất thải và chi phí năng lượng. Trong tương lai, phản ứng nhiều thành phần sẽ tiếp tục được phát triển và ứng dụng rộng rãi trong hoá học tổng hợp. Việc tìm kiếm các chất xúc tác mới và các điều kiện phản ứng tối ưu sẽ mở ra những cơ hội mới để tạo ra các hợp chất có giá trị cao.

4.1. Ứng dụng trong phát triển dược phẩm

Các dẫn xuất 3-pyrroline-2-one đã được khám phá vì các hoạt tính sinh học đa dạng của chúng. Các hợp chất tổng hợp mới có khả năng trở thành các tiền chất quan trọng cho việc phát triển các loại thuốc mới. Việc sửa đổi các nhóm thế trên 3-pyrroline-2-one cho phép tinh chỉnh các tính chất dược động học và hiệu quả. Các dẫn xuất 4-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-one có thể được chuyển đổi thành các hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn, chống viêm hoặc chống ung thư.

4.2. Triển vọng phát triển của phương pháp tổng hợp MCR

Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 3-pyrroline-2-one bằng phản ứng nhiều thành phần hứa hẹn một tương lai tươi sáng trong hoá học tổng hợp hiện đại. Sự phát triển của các chất xúc tác hiệu quả và điều kiện phản ứng xanh sẽ nâng cao tính bền vững của phương pháp MCR. Ứng dụng của công nghệ microwave, siêu âm và các kỹ thuật hiện đại khác sẽ tăng tốc độ và hiệu suất phản ứng. Những tiến bộ này sẽ giúp tổng hợp dẫn xuất 3-pyrroline-2-one trở thành một công cụ mạnh mẽ cho ngành dược phẩm.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. Phản ứng nhiều thành phần 1. Tổng quan về phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần (multi-component reaction - MCR) là một loại phản ứng hóa học trong đó ba hoặc nhiều hợp chất phản ứng với nhau theo tuần tự tạo ra một sản phẩm mới phức tạp chứa hầu hết các nguyên tố chính trong các hợp chất ban đầu[47]. Sơ đồ minh hoạ phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần đã được biết đến trong hơn 150 năm.

MCR đầu tiên được ghi nhận đó là khi nhà hoá học Adolph Strecker đã báo cáo phản ứng tổng hợp acid α-amino từ ammonia, hợp chất carbonyl và hydrogen cyanide vào năm 1850. Từ đó, nhiều MCR đã được phát triển. Ngày nay có rất nhiều MCR đã được nghiên cứu, trong đó MCR dựa trên isocyanide được chú ý nhiều nhất. Hóa học về các phản ứng nhiều thành phần và isocyanide thuộc ba thời kỳ: Vào thế kỷ 1859 – 1958, hóa học isocyanide có hoạt tính vừa phải và tách biệt với các phản ứng cổ điển của MCR.

Trong giai đoạn tiếp theo, isocyanide trở nên phổ biến và MCR của isocyanide trở thành cách tổng hợp các hợp chất hóa học đa dạng nhất. Năm 1993 bắt đầu một kỷ nguyên mới của việc hình thành và nghiên cứu các sản phẩm cũng như thư viện của phản ứng Ugi (U- 4CR) và MCR cao hơn của isocyanide. Hóa học này chủ yếu được thực hiện trong việc tìm kiếm và điều chế công nghiệp các sản phẩm dược phẩm và bảo vệ thực vật mới. Ngày nay, phản ứng nhiều thành phần được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học và dược học vì nó có nhiều ưu điểm và có thể tạo ra sản phẩm với hiệu suất cao.

Những phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao sẽ dễ dàng được cô lập và tinh chế tạo hợp chất trung gian. Một lợi thế khác của phản ứng này là nguyên liệu đơn giản, dễ tìm, giá thành không quá cao và thân thiện với môi trường do sử dụng dung môi không độc hại, quá trình thực hiện thí nghiệm đơn giản. Ngoài ra, phản ứng nhiều thành phần còn cho phép sự thay đổi có hệ thống và có khả năng tự động hóa. Với tất cả các lý do 5 này, phản ứng nhiều thành phần đã trở thành một phương pháp phù hợp để tạo ra thư viện các hợp chất hoá học mới cũng như tổng hợp ra các loại thuốc.

Một số phản ứng nhiều thành phần 1. Phản ứng tổng hợp Strecker, 1850 Tổng hợp Strecker là một phản ứng hoá học được Adolph Strecker vô tình phát hiện vào năm 1850. Trong một lần ông đang tổng hợp lactic acid từ hỗn hợp acetaldehyde, HCN và ammonia thì Strecker đã tổng hợp ra amino acid alanine. Đây là một minh chứng cho thành công đầu tiên về quá trình tổng hợp amino acid trong phòng thí nghiệm[13,36].

O CN COOH H+ + HCN + NH3 R H R NH2 H2O R NH2 Hình 1. Sơ đồ phản ứng Strecker Phản ứng Strecker là phản ứng ba thành phần đầu tiên được báo cáo và nghiên cứu. Phản ứng Strecker được thực hiện trong môi trường acid và có cơ chế phản ứng như sau: phản ứng này là quá trình gồm 2 giai đoạn. Giai đoạn đầu diễn ra quá trình chuyển đổi aldehyde thành α-amino nitrile.

Dưới xúc tác là acid, phân tử ammonia tấn công vào nguyên tử carbon của nhóm carbonyl của aldehyde. Ở giai đoạn này, phân tử nước đã tách ra và hình thành imine. Sau đó, imine đã chuyển thành ion iminium và bị nhóm cyano tấn công vào carbon iminium tạo ra α-amino nitrile. Ở giai đoạn tiếp theo, α- amino nitrile bị thuỷ phân thu được sản phẩm cuối cùng là phân tử α-amino acid (Hình 1.

Cơ chế phản ứng Strecker 1. Phản ứng Debus-Radziszewski, 1858, 1882 Phản ứng Debus-Radzizewski do hai nhà hóa học là Heinrich Debus vào năm 1858[12] và Bronislaw Leonard Radziszewski vào năm 1882[34] tìm ra. Phản ứng này là 6 phản ứng nhiều thành phần quan trọng trong hóa học hữu cơ, được sử dụng để tổng hợp imidazole từ các chất đầu là 1,2-dicarbonyl, aldehyde, và ammonia hoặc amine bậc một (Hình 1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp Debus-Radzizewski Thực tế cho đến nay, cơ chế của phản ứng Debus-Radzizewski còn chưa chắc chắn, tuy nhiên có thể được chia thành hai giai đoạn như sau (Hình 1.5): ở giai đoạn đầu, 1,2- dicarbonyl ngưng tụ với hai phân tử ammonia tạo ra sản phẩm trung gian là diimine.

Giai đoạn sau, phân tử diimine phản ứng với phân tử aldehyde tạo thành sản phẩm cuối cùng là imidazole[7,16]. Cơ chế phản ứng tổng quát của tổng hợp Debus-Radzizewski Năm 2006, Gelens và các cộng sự đã sửa đổi phương pháp của phản ứng Debus- Radzizewski bằng cách thay thế lượng ammonia ban đầu bằng một hỗn hợp gồm ammonia và một amine bậc một với tỉ lệ mol bằng nhau, rồi cho tổng hợp Debus- Radzizewski và đã tạo ra các imidazole N-mono thế với hiệu suất cao[16] (Hình 1. Đến năm 2020, nhà hóa học Damilano và các cộng sự đã sử dụng phương pháp này và đã tổng hợp thành công chất lỏng ion 1,3-dialkylimidazonium bằng cách sử dụng nhiều loại alkylamine khác nhau[9]. Như vậy, cho đến ngày nay, phản ứng Debus-Radzizewski vẫn được các nhà hoá học quan tâm, không ngừng cải tiến và ứng dụng rộng rãi.

R1 R2 O HX R4 O 4 N R2 + R3 H + R NH2 + NH3 R1 O N R3 Hình 1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất imidazole N-mono thế 7 1. Phản ứng Hantzsch, 1881 Phản ứng Hantzsch là một phản ứng hóa học quan trọng trong hóa học hữu cơ, được đặt tên theo nhà hóa học người Đức Arthur Rudolf Hantzsch, người đầu tiên tìm ra và báo cáo nó vào năm 1881. Phản ứng này thường được sử dụng để tổng hợp các hợp chất pyridine hay dihydropyridine từ hỗ hợp các chất đầu gồm một aldehyde, hai β- keto ester và một ammonia[18] (Hình 1.

Phản ứng này diễn ra gồm hai giai đoạn: giai đoạn đầu là sự tổng hợp dihydropyridine. Giai đoạn tiếp theo là quá trình oxy hoá dihydropyridine để tạo thành pyridine[24]. Sơ đồ phản ứng của tổng hợp Hantzsch pyridine 1. Phản ứng Hantzsch, 1890 Phản ứng Hantzsch pyrrole là một biến thể của phản ứng Hantzsch được sử dụng để tổng hợp pyrrole.

Phản ứng này được Arthur Rudolf Hantzsch công bố vào năm 1890. Đây cũng là một phản ứng nhiều thành phần, xảy ra giữa β-keto ester, amine bậc một hoặc ammonia, và α-haloketone tạo ra các dẫn xuất của pyrrole[19] (Hình 1. Pyrrole được tìm thấy trong nhiều loại sản phẩm tự nhiên có hoạt tính sinh học nên việc tổng hợp pyrrole là một ứng dụng quan trọng trong hoá dược[12,23]. Phản ứng Hantzsch pyrrole Phản ứng Hantzsch pyrrole xảy ra theo cơ chế như sau (Hình 1.): đầu tiên, phân tử ammonia tấn công vào β-carbon của β-keto ester thu được phân tử enamine.

Sau đó, enamine tấn công vào carbon nhóm carbonyl của phân tử α-haloketone thu được sản phẩm trung gian imine. Phân tử imine này trải qua sự tấn công nucleophile nội phân tử của nguyên tử nitrogen vào nguyên tử carbon liên kết với nguyên tử halogen thu được vòng 5 cạnh. Cuối cùng, trong vòng 5 cạnh, hydrogen được loại bỏ và các liên kết π được sắp xếp lại tạo ra sản phẩm cuối cùng là pyrrole. 8 O R5 R3 R5 R3 4 2 1 O NH R X X COOR R N R3NH2 -Cl- COOR 2 COOR 2 4 R4 R1 R1 R N R1 2 R OOC 3 R5 R Hình 1.

Cơ chế của phản ứng Hantzsch pyrrole 1. Phản ứng Biginelli, 1891 Phản ứng Biginelli được nhà hóa học người Ý Pietro Biginelli tìm ra vào năm 1891, là một phản ứng hóa học quan trọng trong tổng hợp hữu cơ[22,41]. Phản ứng Biginelli là phản ứng hoá học nhiều thành phần, được sử dụng để tổng hợp dihydropyrimidone và dẫn xuất của nó từ hỗn hợp các chất đầu gồm ethyl acetoacetate, aldehyde thơm, và urea[2,40] (Hình 1. Sơ đồ phản ứng Biginelli Cơ chế của phản ứng Biginelli là một chuỗi các phản ứng cộng giữa hai phân tử với nhau để tạo thành sản phẩm dihydropyrimidone (Hình 1.

Cơ chế này được nhà khoa học Kappe giải thích lại nào năm 1997[11,21]. Ở giai đoạn đầu tiên, trong môi trường acid, phản ứng cộng nucleophile giữa một nhóm amino của phân tử urea với phân tử aldehyde xảy ra tạo thành imine. Giai đoạn tiếp theo, phân tử β-keto ester tấn công vào liên kết imine dẫn đến vòng đóng lại do sự tấn công nucleophile nội phân tử của nhóm amino còn lại trên urea vào nhóm carbonyl và cuối cùng hình thành sản phẩm dihydropyrimidone. Cơ chế phản ứng Biginelli 9 1.

Phản ứng Mannich 1912, 1917 Vào năm 1912 nhà khoa học Carl Mannich điều chế thành công amine bậc ba xuất phát từ các chất đầu là antipyrine, formaldehyde, và ammonium chloride[28] (Hình 1. Đây là lần đầu tiên phản ứng Mannich được tìm ra và công bố. Phản ứng Mannich 1912 Đến năm 1917, Mannich lại điều chế thành công hợp chất β-amino carbonyl từ một amine bậc một hoặc amine bậc hai và hai hợp chất carbonyl có hydrogen alpha [27] (Hình 1. Cho đến nay, phản ứng Mannich vẫn được biết đến rộng rãi và là một phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ[3].

Sơ đồ phản ứng Mannich 1917 Cơ chế phản ứng xảy ra như sau (Hình 1.): giai đoạn đầu tiên, dưới xúc tác của môi trường acid, amine tác dụng với formaldehyde tạo thành ion iminium. Tiếp theo, hợp chất có nhóm chức carbonyl sẽ bị tautomer hoá thành dạng enol, sau đó tấn công vào ion iminium và tạo thành sản phẩm cuối cùng là β-amino carbonyl [5]. Cơ chế phản ứng Mannich 1. Phản ứng Passerini, 1921 Phản ứng Passerini là phản ứng hoá học được sử dụng để tổng hợp 𝛼-acyloxy amide từ các chất đầu gồm một isocyanide, một aldehyde (hoặc ketone) và một carboxylic acid[32] (Hình 1.

Đây là một phản ứng nhiều thành phần được nhà khoa 10 học Mario Passerini công bố lần đầu tiên vào năm 1921. Phản ứng cộng này là một trong những phản ứng nhiều thành phần dựa trên isocyanide lâu đời nhất được phát hiện[38]. Hợp chất isocyanide có tính chọn lọc hoá học, tính chọn lọc vùng và tính chọn lọc lập thể nên phản ứng Passerini có nhiều ứng dụng trong hoá học tổ hợp và hoá dược [32]. Sơ đồ phản ứng Passerini Cơ chế phản ứng Passerini phụ thuộc vào dung môi được sử dụng.

Trong dung môi acid, cả ba chất đầu là isocyanide, aldehyde (hoặc ketone) và carboxylic acid đều tham gia phản ứng cùng một lúc trong một chuỗi phản ứng cộng nucleophile. Đầu tiên ba chất đầu phản ứng với nhau tạo ra chất trung gian là imidate. Sau đó, chất trung gian này sẽ trải qua quá trình sắp xếp lại Mumm để thu được sản phẩm cuối cùng là 𝛼-acyloxy amide[25] (Hình 1.