Luận án TS: Tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học các dẫn xuất sulfonylurea - Bùi Thị Thời

Luận án tiến sĩ tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất sulfonylurea. Nghiên cứu chi tiết phương pháp tổng hợp, phân tích cấu trúc và

• Tác giả: Bùi Thị Thời
• Người hướng dẫn: PGS. TS Ngô Đại Quang
• Trường học: Viện Hóa Học Công Nghiệp Việt Nam
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất sulfonylurea
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về dẫn xuất sulfonylurea trong y học hiện đại

Dẫn xuất sulfonylurea là nhóm hợp chất hữu cơ chứa nhóm chức sulfonylurea có công thức tổng quát R1-C6H4-SO2-NH-CO-NH-R2. Nhóm hợp chất này đóng vai trò quan trọng trong dược lý học hiện đại, đặc biệt trong điều trị đái tháo đường tuýp 2. Sulfonylurea được phân thành ba thế hệ phát triển. Thế hệ một gồm tolbutamide, chlorpropamide. Thế hệ hai gồm glyburide, glipizide với hiệu lực mạnh hơn khoảng 100 lần. Thế hệ ba gồm gliclazide có tính chọn lọc cao. Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo sử dụng sulfonylurea như thuốc hàng đầu cho đái tháo đường tuýp 2. Thuốc được kê đơn rộng rãi toàn cầu do hiệu quả hạ đường huyết rõ rệt. Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học dẫn xuất sulfonylurea luôn thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học. Luận án tiến sĩ của Bùi Thị Thời năm 2021 tại Viện Hóa học Công nghiệp Việt Nam đã đóng góp giá trị vào lĩnh vực này.

1.1. Cấu trúc hóa học và phân loại sulfonylurea

Cấu trúc cốt lõi của sulfonylurea gồm nhóm sulfonyl (-SO2-) liên kết với nhóm urea (-NH-CO-NH-). Phân loại dựa trên thời kỳ phát triển và hiệu lực dược lý. Thế hệ một đại diện bởi tolbutamide và chlorpropamide. Thế hệ hai gồm glyburide, glipizide, gliclazide với hiệu lực cao hơn. Thế hệ ba có tính chọn lọc tốt hơn trên thụ thể SUR1. Mỗi thế hệ có đặc điểm dược động học riêng biệt về sinh khả dụng, thời gian bán thải và con đường chuyển hóa. Sự đa dạng cấu trúc cho phép tối ưu hóa hoạt tính sinh học.

1.2. Vai trò của sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường

II. Phân tích cơ chế tác dụng và hoạt tính sinh học sulfonylurea

Cơ chế tác dụng hạ đường huyết của sulfonylurea được nghiên cứu kỹ lưỡng. Thuốc gắn chọn lọc vào thụ thể SUR1 trên màng tế bào beta tuyến tụy. Liên kết này đóng kênh kali ATP phụ thuộc ATP. Đóng kênh kali gây khử cực màng tế bào. Khử cực mở kênh canxi voltage-dependent loại L. Canxi từ ngoài tế bào tràn vào nội bào. Tăng nồng độ canxi nội bào kích thích quá trình exocytosis. Insulin từ hạt tiết được giải phóng vào máu. Nồng độ insulin tăng giúp giảm glucose huyết tương. Ngoài hạ đường huyết, dẫn xuất sulfonylurea còn thể hiện nhiều hoạt tính sinh học khác. Hoạt tính chống ung thư được ghi nhận trên nhiều dòng tế bào ung thư. Hoạt tính kháng khuẩn gram dương và gram âm được xác định. Hoạt tính chống viêm cũng được báo cáo trong một số nghiên cứu gần đây.

2.1. Cơ chế hạ đường huyết trên tế bào beta tuyến tụy

Sulfonylurea tác động trực tiếp lên tế bào beta đảo Langerhans. Thụ thể SUR1 là đích gắn chính của thuốc. SUR1 là tiểu đơn vị điều hòa của kênh kali ATP. Khi sulfonylurea gắn vào, kênh kali bị đóng lại. Đóng kênh kali ngăn dòng kali ra ngoài tế bào. Màng tế bào bị khử cực dần đạt ngưỡng kích thích. Khử cực mở kênh canxi voltage-dependent loại L. Canxi ngoại bào đổ vào tế bào với lưu lượng lớn. Nồng độ canxi nội bào tăng vọt từ 0.1 micromolar lên trên 1 micromolar. Calmodulin và các protein cảm canxi được kích hoạt. Quá trình hợp nhất hạt insulin với màng tế bào diễn ra. Insulin được tiết ra ngoài theo cơ chế exocytosis.

2.2. Hoạt tính chống ung thư và kháng khuẩn của dẫn xuất

Nghiên cứu gần đây chỉ ra dẫn xuất sulfonylurea có tiềm năng chống ung thư đáng kể. Một số dẫn xuất ức chế tăng sinh tế bào ung thư dòng HeLa và MCF-7. Cơ chế liên quan đến tác động lên kênh ion trên màng tế bào ung thư. Sulfonylurea cũng ảnh hưởng quá trình apoptosis qua con đường nội tại. Về hoạt tính kháng khuẩn, nhiều dẫn xuất thể hiện tác dụng trên vi khuẩn gram dương và gram âm. Nồng độ ức chế tối thiểu MIC được xác định bằng phương pháp vi pha loãng. Một số dẫn xuất cho thấy hoạt tính kháng nấm Candida albicans. Kết quả mở ra hướng phát triển thuốc kháng khuẩn mới từ khung sulfonylurea.

III. Phương pháp tổng hợp và tối ưu hóa dẫn xuất sulfonylurea

Tổng hợp dẫn xuất sulfonylurea sử dụng nhiều phương pháp hóa học khác nhau. Phương pháp phổ biến bắt đầu từ tiền chất acid cacboxylic chứa dị vòng. Ví dụ tổng hợp gliclazide đi từ 5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridine. Quá trình sulfonation bằng acid chlorosulfonic tạo nhóm sulfonyl clorua. Xúc tác amin hóa bằng ammonia cho nhóm sulfonamid. Phản ứng cuối cùng với isocyanate tạo liên kết urea. Hiệu suất tổng hợp đạt trên 80% với điều kiện phản ứng tối ưu. Tổng hợp glipizide đi từ 5-methyl-2-pyrazin carboxylic acid. Chất trung gian N-phenylpyrazyl-2-carboxylic được điều chế qua nhiều bước. Điều kiện phản ứng bao gồm dung môi, nhiệt độ và thời gian được tối ưu hóa kỹ lưỡng. Kỹ thuật sắc ký và quang phổ hỗ trợ theo dõi và xác định sản phẩm. Kết tinh trong ethanol hoặc ethanol-water giúp tinh sạch sản phẩm cuối.

3.1. Quy trình tổng hợp gliclazide và các bước phản ứng

Tổng hợp gliclazide trải qua nhiều bước phản ứng tuần tự. Bước đầu tiên điều chế khung tetrahydrobenzothienopyridine. Bước sulfonation sử dụng acid chlorosulfonic trong dung môi phù hợp. Phản ứng diễn ra ở nhiệt độ 0-5 độ C để tránh phản ứng phụ. Nhóm sulfonyl clorua hình thành được chuyển thành sulfonamid bằng ammonia. Dung dịch ammonia 25-30% được sử dụng ở nhiệt độ phòng. Bước cuối cùng là phản ứng condensation với cyclopentyl isocyanate. Dung môi toluen hoặc aceton được sử dụng cho bước này. Hiệu suất tổng hợp toàn phần đạt khoảng 75-80%. Sản phẩm được kết tinh trong ethanol 90% để thu tinh thể tinh khiết. Nhiệt độ nóng chảy được đo để xác nhận độ tinh khiết.

3.2. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp glipizide

Tổng hợp glipizide bắt đầu từ 5-methyl-2-pyrazin carboxylic acid. Chất trung gian 24 được điều chế theo hai phương pháp khác nhau. Phương pháp R sử dụng điều kiện phản ứng truyền thống. Phương pháp Jan Zitko 2016 cải tiến với hiệu suất cao hơn. Bước sulfonation bằng ClSO3H trong CH2Cl2 ở 0 độ C. Thời gian phản ứng 30 phút ở 0 độ C rồi nâng nhiệt từ từ. Phản ứng amin hóa bằng NH3 30% trong 4 giờ ở nhiệt độ phòng. Bước cuối dùng K2CO3 trong aceton khan hồi lưu 6 giờ. Dung môi aceton khan giúp phản ứng condensation thuận lợi. Sản phẩm được kết tinh từ ethanol và sấy khô ở 75 độ C. Nhiệt độ nóng chảy 195-197 độ C xác nhận sản phẩm đúng.

IV. Kết luận và triển vọng ứng dụng dẫn xuất sulfonylurea

Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học dẫn xuất sulfonylurea đạt nhiều kết quả quan trọng. Quy trình tổng hợp gliclazide và glipizide được thiết lập với hiệu suất cao. Điều kiện phản ứng tối ưu giúp giảm chi phí và thời gian sản xuất. Hoạt tính hạ đường huyết được xác nhận trên mô hình thử nghiệm phù hợp. Kết quả đánh giá hoạt tính chống ung thư mở ra hướng nghiên cứu mới. Hoạt tính kháng khuẩn trên nhiều chủng vi khuẩn gây bệnh được ghi nhận. Đóng góp khoa học của luận án tiến sĩ này có giá trị cả lý luận và thực tiễn. Kiến thức thu được hỗ trợ phát triển thuốc mới từ khung sulfonylurea. Nghiên cứu tương lai cần mở rộng đánh giá trên mô hình lâm sàng. Việc tối ưu hóa tính chọn lọc giúp giảm tác dụng phụ không mong muốn. Triển vọng thương mại hóa sản phẩm rất khả quan trong bối cảnh bệnh đái tháo đường gia tăng toàn cầu.

4.1. Đóng góp khoa học của nghiên cứu dẫn xuất sulfonylurea

Luận án tiến sĩ đóng góp nhiều giá trị khoa học quan trọng. Thứ nhất, thiết lập quy trình tổng hợp hiệu quả với hiệu suất cao. Thứ hai, xác định điều kiện phản ứng tối ưu cho từng bước tổng hợp. Thứ ba, đánh giá toàn diện hoạt tính sinh học đa dạng của sản phẩm. Thứ tư, cung cấp dữ liệu dược động học và độc tính ban đầu. Thứ năm, mở hướng nghiên cứu mới về ứng dụng chống ung thư. Kết quả được công bố trên tạp chí khoa học uy tín trong và ngoài nước. Nghiên cứu đặt nền tảng cho phát triển thuốc thế hệ tiếp theo. Phương pháp tổng hợp có thể áp dụng cho quy mô công nghiệp.

4.2. Triển vọng phát triển và thương mại hóa sản phẩm

Triển vọng phát triển dẫn xuất sulfonylurea rất hứa hẹn. Nhu cầu thuốc điều trị đái tháo đường tăng liên tục toàn cầu. WHO ước tính hơn 400 triệu người mắc đái tháo đường năm 2030. Các dẫn xuất mới cần vượt trội về hiệu quả và an toàn. Phương pháp tổng hợp xanh đang được nghiên cứu để giảm tác động môi trường. Sử dụng dung môi thân thiện và xúc tác tái sử dụng là xu hướng mới. Nghiên cứu đa đích kết hợp hạ đường huyết với chống biến chứng thu hút quan tâm. Thương mại hóa đòi hỏi thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba đầy đủ. Hợp tác giữa viện nghiên cứu và doanh nghiệp dược là chìa khóa thành công. Thị trường dược phẩm Việt Nam có tiềm năng sản xuất nội địa lớn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Đái tháo đường là bệnh thường gặp nhất trong số các bệnh nội tiết và là một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất trên thế giới (ung thư, tim mạch, đái tháo đường). Bệnh đái tháo đường nếu không được theo dõi và điều trị có thể gây rất nhiều biến chứng nguy hiểm: tổn hại đến các mạch máu nhỏ của tim, não, thận, mắt… biến chứng đột quỵ, suy thận, biến chứng bàn chân, nó ít nhất là làm tăng gấp đôi nguy cơ tử vong sớm của người bệnh. Số người bị bệnh đái tháo đường ngày càng tăng, số liệu năm 2019 cho biết ước tính 463 triệu người trên toàn thế giới mắc bệnh đái tháo đường, dự đoán sẽ tăng lên 700 triệu vào năm 2045. Việt Nam cũng năm trong bối cảnh chung của thế giới với hơn 5 triệu bệnh nhân đái tháo đường.

Theo thống kê 2/3 bệnh nhân đái tháo đường hiện trong độ tuổi lao động và có xu hướng trẻ hóa rõ ràng trong những năm gần đây. Việc chẩn đoán sớm và điều trị sớm là chìa khóa cơ bản ngăn ngừa biến chứng của bệnh đái tháo đường. Mục đích cuối cùng của việc điều trị là ngăn chặn hoặc đẩy lùi các biến chứng liên quan đến bệnh đái tháo đường, giảm tỷ lệ tử vong và duy trì chất lượng cuộc sống tốt. Sulfonylurea là một lớp chất hữu cơ đã được nhà hóa học Marcel Janbon và đồng nghiệp phát hiện ra có tác dụng hạ đường huyết vào năm 1942 [1] [2].

Từ giữa những năm 1950 lớp chất sulfonylurea chủ yếu được sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường tuyp 2. Gần bẩy mươi năm sau khi có mặt trên thị trường, sulfonylurea vẫn được xem là thuốc trị liệu cốt lõi dành cho bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2, bẩy mươi năm là khoảng thời gian đủ dài để đánh giá rõ ràng về hiệu quả cũng như tính an toàn của một nhóm thuốc trên mọi phương diện. Trong những năm gần đây, những nghiên cứu rộng rãi trên thế giới đã phát triển các hợp chất sulfonylurea từ thế hệ thứ nhất đến thế hệ thứ hai và thế hệ thứ ba, tạo ra các hợp chất mới có tác dụng sinh học mạnh hơn nhiều so với các hợp chất ban đầu. Sự ra đời của các thuốc sulfonylurea mới để thỏa mãn nhu cầu điều trị đa cơ chế của bệnh đái tháo đường tuýp 2 là cần thiết và là động lực để y học tiến bộ không ngừng.

Ngoài ra, một số lượng lớn các hợp chất này cũng thể hiện một loạt các hoạt tính sinh học khác trong y học như: chống loạn nhịp, lợi tiểu [3], chất đối kháng thụ thể histamine H3 [4], chất đối kháng thụ thể thromboxan A2 [5], kháng khuẩn [6], chống 1 sốt rét [7], chống nghẹt (hen) [8], chống ung thư hay gây độc tế bào và hoạt tính chống viêm. Tại Việt Nam, cho đến nay chỉ thấy các công trình nghiên cứu về tính năng, tác dụng và phương pháp sử dụng thuốc sulfonylurea để điều trị bệnh đái tháo đường và một vài công trình nghiên cứu quy trình tổng hợp thuốc generic như: Glibenclamide, gliclazide mà chưa có công trình nào nghiên cứu, phát triển thuốc mới thuộc nhóm sulfonylurea. Các thuốc nhóm sulfonylurea được sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường trong nước hiện nay đều được nhập từ nước ngoài, có những loại thuốc còn đang trong giai đoạn bảo hộ sáng chế nên giá thành khá cao. Việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới dựa trên cấu trúc của lớp chất sulfonylurea, cùng với việc đưa các nhóm chức khác nhau vào lớp chất này nhằm mục đích tăng và đa dạng hóa hoạt tính sinh học, tạo ra nhiều hợp chất mới có nhiều hoạt tính ứng dụng trong y học là một hướng nghiên cứu rất có tính thời sự, cấp thiết, có giá trị khoa học và thực tiễn cao, thu hút nhiều sự quan tâm mạnh mẽ của các nhà khoa học trên thế giới [9].

Trên cơ sở khoa hoc, thực tiễn nêu trên, chúng tôi đã lựa chọn hướng nghiên cứu: “Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất sulfonylurea’’. Mục tiêu nghiên cứu của luận án: - Luận án tập trung tổng hợp và xác định cấu trúc của một số dẫn xuất sulfonylurea mới với sự thay đổi các nhóm thế vào hai đầu vị trí N của cấu trúc glipizide bằng các vòng phenyl và dị vòng chứa các nhóm chức khác nhau như: OH, NO2, Cl, F, I, OCH3 … trong khi nhóm N-phenyl-ethylsulfamoyl của cấu trúc glipizide được cố định, nhằm tạo ra nhiều hợp chất Sulfonylureas mới có nhiều hoạt tính ứng dụng trong y học, đặc biệt là hoạt tính trong điều trị bệnh đái tháo đường. - Đánh giá hoạt tính hạ đường huyết và một vài hoạt tính khác của các sản phẩm tổng hợp được, nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, làm cơ sở khoa học cho những nghiên cứu phát triển thuốc tiếp theo, góp phần chăm sóc sức khỏe cho cộng đồng. TỔNG QUAN 1.

Sơ lược về bệnh đái tháo đường Bệnh đái tháo đường là một nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa cacbohydrat khi hooc môn insulin của tụy bị thiếu hay giảm tác động trong cơ thể, biểu hiện là mức đường trong máu cao. Sự suy giảm chức năng tế bào Beta tuyến tụy đã được xem như là yếu tố chính liên quan đến tốc độ tăng đường huyết và sự tăng trưởng của bệnh. Kết quả nghiên cứu về bệnh đái tháo đường và nghiên cứu dự báo bệnh đái tháo đường tương lai tại Vương quốc Anh, đã chỉ ra rằng sự suy giảm ban đầu của chức năng có thể xảy ra lên đến 15 năm trước khi chuẩn đoán của bệnh. Đi tiểu thường xuyên, khát quá nhiều, giảm cân, tăng thèm ăn, và mờ mắt là những triệu chứng thông thường liên quan đến sự tăng đường huyết rõ rệt [2].

Sự tăng huyết áp và sự bất thường trong chuyển hóa mỡ thường được tìm thấy trong bệnh nhân đái tháo đường. Những người có nồng độ đường máu lúc đói ≥ 126 mg/dl (≥ 7 mmol/l) thử ít nhất 2 lần liên tiếp, hay nồng độ đường máu sau ăn hoặc bất kỳ thời điểm nào ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) thì được coi là mắc bệnh tiểu đường. Bệnh đái tháo đường được phân loại thành tuýp 1, tuýp 2 và đái tháo đường thai kỳ [2]. Đa số các trường hợp bệnh đái tháo đường rơi vào tuýp 2.

- Đái tháo đường tuýp 1: được định nghĩa là sự thiếu hụt tuyệt đối trong bài tiết insulin, là một bệnh tự miễn trong đó hệ thống miễn dịch của cơ thể phản ứng lại và phá huỷ tế bào  sản xuất insulin của đảo tuỵ. Sự thiếu hụt insulin dẫn đến tăng glucose máu và thường dẫn đến các biến chứng mãn tính. Đái tháo đường tuýp 1 chỉ chiếm 5-10% trên tổng số người mắc bệnh đái tháo đường. - Bệnh đái tháo đường tuýp 2 (hay còn gọi là đái tháo đường không phụ thuộc insulin).

Nguyên nhân là sự kết hợp của 3 biến cố bất thường: i) giảm hoạt tính của insulin (kháng insulin- do giảm tác dụng của insulin trên tế bào mô đích, đặc biệt là tế bào cơ). ii) giảm sự tiết insulin của tế bào beta tuyến tụy dẫn đến mất khả năng duy trì glucose máu mức bình thường; iii) tăng sản xuất glucose từ gan. Đái tháo đường tuýp 2, chiếm khoảng 90-95% trong tổng số bệnh nhân đái tháo đường và thường gặp ở người trên 40 tuổi, người đái tháo đường thường có tuổi thọ ngắn hơn những người khác. 3 Ngoài ra còn một số tuyp tăng đường huyết đặc hiệu khác như: Đái tháo đường thai kỳ (thường xảy ra trong nửa cuối thai kỳ, tỷ lệ bệnh mắc bệnh chiếm 3-5% số thai nghén), tiền đái tháo đường (đường huyết cao hơn mức bình thường nhưng không đủ cao để được chẩn đoán là đái tháo đường, bệnh có thể khỏi mà không cần sử dụng insulin hoặc thuốc bằng cách giảm cân vừa phải và gia tăng các hoạt động thể lực).

Các loại thuốc điều trị đái tháo đường 1. Thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 1 Những bệnh nhân bị đái tháo đường tuýp 1 cần phải được điều trị bằng insulin mỗi ngày để duy trì cuộc sống. Insulin là hormon quan trọng của cơ thể do tế bào  của tuyến tuỵ tiết xuất, đóng vai trò chủ yếu trong cơ chế điều hoà đường huyết của cơ thể. Insulin không những chuyển hoá năng lượng (glucid, lipid và protid) và phát triển cơ thể, mà còn là chất cần thiết cho sự sống.

Thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 2 Dùng thuốc hạ đường huyết loại uống tác động theo các cơ chế khác nhau, những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 có thể không cần điều trị insulin mà vẫn sống khỏe mạnh trong suốt cuộc đời, nhóm thuốc này được phân thành 4 nhóm chính bao gồm: 1. Nhóm kích thích tăng tiết insulin - Nhóm sulfonylurea: Sulfonylurea là nhóm thuốc kinh tế, hiệu quả được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh đái tháo đường tuýp 2. - Nhóm metiglinid (hay glitinid): Kích thích tế bào beta tuyến tụy tiết ra insulin giống như nhóm sulfonylurea, tác dụng hạ đường huyết lệ thuộc lượng glucozơ hấp thu gây tăng cân và tụt đường huyết. Nhóm thuốc này hiện nay ít được sử dụng vì tác dụng phụ gây tăng cân và hạ đường huyết.

Các nhóm thuốc làm tăng nhạy cảm của insulin và giảm sản xuất Glucose ở gan: - Nhóm các biguanide (nhóm làm tăng nhạy cảm insulin): Các thuốc thuộc nhóm biguanide bao gồm: metformin, phenformin và buformin. Thuốc tác dụng chủ yếu ngoài tuỵ, không có tác dụng kích thích tế bào  tuyến tuỵ bài tiết insulin. Tác dụng của thuốc là làm giảm sản xuất glucozơ ở gan. 4 - Nhóm thiazolidinedion (TZD): Các thuốc nhóm TZD có tác dụng làm tăng tính nhạy cảm của insulin trong các tế bào mô của cơ thể và giảm rối loạn mỡ máu tương tự như nhóm Biaguanide.

Nhóm metiglinid Nhóm các biguanide Nhóm thiazolidinedion Hình 1. 1: Một số nhóm thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 2. Nhóm thuốc ức chế enzyme -glucosidase (nhóm thuốc chống tăng đường huyết sau ăn) Có 3 loại thuốc thuộc nhóm này là acarbose, voglibose và miglitol. Tác dụng của thuốc là ức chế enzyme α-glucosidase, một enzyme nằm ở tế bào biểu mô niêm mạc ruột non đảm nhận việc phân giải các đường disacchariride và carbohydrate, vì vậy sẽ làm giảm sự hấp thu đường từ ruột vào máu.

Do tác dụng ức chế enzyme này, thuốc làm giảm hoặc chậm quá trình hấp thụ tinh bột, dextran và các disaccharide ở ruột non, tránh được tình trạng tăng đường huyết sau ăn. Thuốc có tác dụng tốt cho cả 2 tuýp bệnh. Ưu điểm của thuốc nhóm này không làm tụt đường huyết, cải thiện đường huyết sau ăn nhưng: Phải dùng theo bữa ăn 3 lần/ngày, gây tác dụng phụ tiêu hóa (đầy bụng, tiêu chảy), thường phải phối hợp với thuốc khác.