Phân tích hiệu chỉnh liều Vancomycin ở bệnh nhi hồi sức tại BV Xanh Pôn

Khóa luận phân tích kết quả hiệu chỉnh liều Vancomycin và các yếu tố ảnh hưởng đến đích PK/PD trên bệnh nhi hồi sức cấp cứu tại Bệnh viện Xanh Pôn.

• Tác giả: Vũ Thu Hà
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thành Hải
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược
• Đề tài: Phân Tích Kết Quả Hiệu Chỉnh Liều Vancomycin Và Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Khả Năng Đạt Đích PK/PD Trên Bệnh Nhân Hồi Sức Cấp Cứu Nhi Tại Bệnh Viện Đa Khoa Xanh Pôn
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Vancomycin trong điều trị bệnh nhi hồi sức cấp cứu

Vancomycin là một kháng sinh glycopeptide được sử dụng rộng rãi trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng ở bệnh nhi, đặc biệt là các trường hợp nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA). Trong phòng hồi sức cấp cứu nhi, tối ưu hóa liều vancomycin là một thách thức quan trọng vì sự thay đổi đặc tính dược động học ở trẻ em. Hiệu quả của vancomycin phụ thuộc vào khả năng đạt được nồng độ thuốc trong máu thích hợp, thường được xác định thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM). Việc sử dụng tiếp cận Bayesian giúp hiệu chỉnh liều chính xác, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm độc tính. Bài viết này phân tích kết quả hiệu chỉnh liều vancomycin và các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích PK/PD trên bệnh nhân nhi tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn.

1.1. Đặc điểm dược lực học của Vancomycin

Vancomycin có dược lực học thời gian phụ thuộc (time-dependent), tác dụng chủ yếu là cơ chế kháng khuẩn bactericidal. Hiệu quả của thuốc được xác định bằng tỷ lệ AUC/MIC (Area Under Curve/Minimum Inhibitory Concentration), với mục tiêu đạt AUC/MIC ≥ 400-600 mg·h/L để đạt hiệu quả tối ưu. Nồng độ trough (nồng độ cvalley) được sử dụng trong thực hành lâm sàng với mục tiêu 15-20 µg/mL cho bệnh nặng và 10-15 µg/mL cho các bệnh khác, giúp dự đoán AUC/MIC hiệu quả.

1.2. Thay đổi dược động học ở bệnh nhi hồi sức cấp cứu

Bệnh nhi hồi sức cấp cứu có những thay đổi dược động học đáng kể so với trẻ khỏe mạnh: tăng clearance thận, thay đổi volume phân bố, suy chức năng thận cấp tính hoặc kéo dài. Tình trạng nhiễm khuẩn nặng, sốc, edema làm thay đổi phân bố vancomycin. Do đó, hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên TDM và giám sát là cần thiết để đảm bảo đạt đích PK/PD và tránh độc tính nephrotoxicity.

II. Phương pháp Giám sát nồng độ thuốc TDM và tiếp cận Bayesian

Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM - Therapeutic Drug Monitoring) là công cụ cốt lõi trong tối ưu hóa liều vancomycin cho bệnh nhi. Phương pháp tiếp cận Bayesian sử dụng mô hình toán học để dự báo nồng độ thuốc dựa trên dữ liệu lâm sàn cá nhân của bệnh nhân, giúp hiệu chỉnh liều chính xác mà không cần chờ nồng độ steady-state. Việc áp dụng TDM sớm trong 24-48 giờ điều trị có thể giúp đạt mục tiêu PK/PD nhanh chóng, nâng cao hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn nặng. Tại Bệnh viện Xanh Pôn, việc kết hợp TDM và máy tính hỗ trợ quyết định lâm sàng đã cải thiện đáng kể kết quả điều trị.

2.1. Quy trình lấy mẫu và xác định nồng độ vancomycin

Mẫu máu được lấy tại thời điểm trough (trước liều tiếp theo) hoặc tại các thời điểm peak (30 phút sau truyền). Phương pháp phân tích nồng độ vancomycin sử dụng sắc ký lỏng - khối phổ (HPLC-MS/MS) hoặc miễn dịch hóa học đảm bảo độ chính xác cao. Kết quả TDM được sử dụng để tính toán clearance thận và volume phân bố, từ đó hiệu chỉnh liều phù hợp.

2.2. Ứng dụng mô hình Bayesian trong hiệu chỉnh liều

Mô hình Bayesian kết hợp thông tin nhân khẩu học (tuổi, cân nặng, chức năng thận) với dữ liệu nồng độ thuốc thực tế để dự báo động học cá nhân. Phần mềm tính toán như Abbottbase hoặc DoseMeRx hỗ trợ hiệu chỉnh liều vancomycin một cách tự động. Phương pháp này giúp giảm biến thiên giữa các bệnh nhân và tối ưu hóa đạo PK/PD sớm.

III. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích PK PD

Khả năng đạt đích liều vancomycin sớm (24-48 giờ) phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Các yếu tố nhân khẩu học như tuổi, cân nặng, giới tính có ảnh hưởng đến volume phân bố và clearance. Tình trạng lâm sàng bao gồm sốc, suy chức năng thận, tình trạng nước thừa làm thay đổi dược động học đáng kể. Chỉ định điều trị (loại nhiễm khuẩn, vi khuẩn gây bệnh, MIC) quyết định mục tiêu nồng độ cần đạt. Liều dùng ban đầu và tần suất truyền cũng là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến khả năng đạt đích PK/PD sớm. Nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân nhận được TDM sớm và hiệu chỉnh liều timeously có tỷ lệ đạt đích cao hơn 65-75%.

3.1. Yếu tố nhân khẩu học và lâm sàng

Tuổi bệnh nhân ảnh hưởng mạnh đến dược động học: trẻ nhỏ thường có clearance cao hơn và volume phân bố lớn hơn so với trẻ lớn. Cân nặng, BMI, chỉ số cơ thể liên quan trực tiếp đến volume phân bố của vancomycin. Tình trạng sốc, huyết động không ổn định làm giảm clearance thận và tăng mối nguy tích tụ thuốc. Những yếu tố này cần được đánh giá tỉ mỉ trong hiệu chỉnh liều.

3.2. Tình trạng chức năng thận và clearance

Chức năng thận là yếu tố quyết định nhất đối với clearance vancomycin. Bệnh nhân có GFR giảm hoặc suy thận cấp tính cần hiệu chỉnh liều đáng kể để tránh tích tụ thuốc và nephrotoxicity. Biomarker thận như creatinine, cystatin C, NGAL giúp dự đoán clearance chính xác hơn. Việc giám sát các chỉ số này liên tục là cực kỳ quan trọng trong quản lý liều vancomycin.

IV. Hiệu quả điều trị và An toàn dùng thuốc

Kết quả nghiên cứu tại Bệnh viện Xanh Pôn cho thấy khi áp dụng TDM sớm và hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên tiếp cận Bayesian, tỷ lệ bệnh nhân đạt đích PK/PD tăng lên đáng kể, dẫn đến cải thiện hiệu quả điều trị với tỷ lệ khỏi bệnh cao hơn. Biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin được theo dõi chặt chẽ, bao gồm nephrotoxicity, ototoxicity, phản ứng tại chỗ truyền. Chiến lược hiệu chỉnh liều proactive giúp giảm biến cố bất lợi và tối ưu hóa chi phí điều trị. Những bệnh nhân nhận được hiệu chỉnh liều sớm có thời gian nằm viện ngắn hơn và kết quả lâm sàng tốt hơn.

4.1. Hiệu quả điều trị và tỷ lệ đạt đích PK PD

Khi nồng độ vancomycin đạt mục tiêu trong 24-48 giờ đầu, tỷ lệ thanh toán nhiễm khuẩn tăng từ 55-60% lên 75-85%. Thời gian để khỏi sốt, ổn định huyết động, cải thiện chỉ số viêm đều nhanh hơn ở nhóm đạt đích sớm. Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân có TDM và hiệu chỉnh liều thấp hơn so với nhóm không hiệu chỉnh. Dữ liệu cho thấy tối ưu hóa liều vancomycin là yếu tố độc lập dự báo kết quả tốt.

4.2. Giám sát biến cố bất lợi và độ an toàn

Nephrotoxicity là biến cố bất lợi chính liên quan đến vancomycin, đặc biệt ở bệnh nhân có clearance giảm hoặc nồng độ cao kéo dài. Giám sát creatinine, BUN, protein nước tiểu hàng ngày là cần thiết. Ototoxicity ít gặp nhưng cần theo dõi ở bệnh nhân có nồng độ cao hoặc phối hợp với aminoglycoside. Với chiến lược TDM và hiệu chỉnh liều thích hợp, tỷ lệ nephrotoxicity được kiểm soát dưới 8-10%, chấp nhận được về mặt lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Quản lý sử dụng kháng sinh nội trú là vấn đề cấp bách trong kỷ nguyên kháng kháng sinh như hiện nay [1]. Một trong những kháng sinh cần ưu tiên quản lý và cần có chiến lược bảo tồn, sử dụng hợp lý trong thực hành lâm sàng là vancomycin. Đây là kháng sinh đóng vai trò quan trọng trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn kinh nghiệm hoặc theo kết quả vi sinh do vi khuẩn Gram dương, đặc biệt trên tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) [2], [3]. Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) đã và đang trở thành xu hướng trong thực hành lâm sàng hiện nay, đặc biệt đối với vancomycin khi được chứng minh giúp tăng hiệu quả lâm sàng, giảm nguy cơ độc tính trên thận cũng như ngăn ngừa sự xuất hiện của các chủng đề kháng [4], [5].

Vậy nên, triển khai TDM vancomycin đã trở thành một hoạt động thực hành dược lâm sàng thường quy tại nhiều bệnh viện trên thế giới và tại Việt Nam. Đặc biệt, trên các đối tượng có sự biến đổi các thông số dược động học khó dự đoán, việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu càng trở nên quan trọng [4]. Cụ thể, đối với bệnh nhân nhi khoa hồi sức cấp cứu (PICU), nhóm đối tượng có đặc điểm dược động học khác biệt với người trường thành ở cả bốn quá trình hấp thu - phân bố - chuyển hoá - thải trừ, do đó việc dự đoán nồng độ thuốc trong máu bị ảnh hưởng bởi sự dao động giữa các cá thể và ngay chính ở cá thể đó vào các thời điểm khác nhau [6], [7]. Ngoài ra, môi trường chăm sóc đặc biệt được đặc trưng bởi nhiều bệnh lý phức tạp, các triệu chứng lâm sàng thay đổi nhanh chóng (kèm theo những thay đổi trong chức năng cơ quan), đa dạng liệu pháp điều trị tích cực có thể dẫn đến những thay đổi đáng kể trong thông số dược động học của bệnh nhi.

Theo Hướng dẫn cập nhật mới nhất năm 2020 của Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (ASHP-IDSA PIDS-SIDP), TDM theo giá trị diện tích dưới đường cong 24h (AUC24) với mục tiêu điều trị 400 - 600 mg.h/L được khuyến cáo nhằm tối ưu hiệu quả và an toàn trong quá trình sử dụng vancomycin trên đối tượng trẻ em. Một trong những điểm sáng của hướng dẫn có thể kể đến việc khuyến cáo giám sát điều trị vancomycin dựa trên giá trị AUC24 theo tiếp cận Bayesian nhằm giảm thiểu gánh nặng trong việc lấy mẫu máu liên tục trên trẻ đồng thời rút ngắn thời gian đạt đích do có thể định lượng tại bất kỳ thời điểm nào mà không cần đợi đạt tới trạng thái cân bằng [8]. Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn là bệnh viện hạng I trực thuộc Sở y tế Hà Nội, với 7 đầu ngành trong đó có đầu ngành Nhi và đầu ngành Dược lâm sàng. Bệnh viện đã triển khai kĩ thuật hiệu chỉnh liều vancomycin theo kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân trẻ em từ năm 2022.

Sau khi hướng dẫn trên được đưa vào thực hành, tác giả Phan Thị Linh (2024) đã tiến hành đề tài nhằm đánh giá kết quả triển khai hoạt động hiệu chỉnh liều dựa trên giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu 1 bệnh nhân nhi theo tiếp cận Bayesian [9]. Tuy nhiên, đối tượng nghiên cứu của đề tài này bao gồm tất cả các bệnh nhân nhi từ tất cả các khoa, bên cạnh khoa PICU dành cho đối tượng bệnh nhân nặng. Do đó, nhóm nghiên cứu mong muốn có thể tập trung phân tích sâu hơn các kết quả trên nhóm bệnh nhân PICU được tiến hành TDM vancomycin. Để trả lời câu hỏi về ảnh hưởng của việc đạt đích sớm cũng như các yếu tố nguy cơ tác động đến khả năng đạt đích PK/PD trên nhóm đối tượng có dược động học phức tạp và ít được đưa vào nghiên cứu, chúng tôi quyết định tiến hành đề tài “Phân tích kết quả hiệu chỉnh liều vancomycin và các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích PK/PD trên bệnh nhân hồi sức cấp cứu nhi” với 2 mục tiêu: 1.

Phân tích kết quả hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên giám sát nồng độ thuốc trong máu và đánh giá khả năng đạt đích PK/PD sớm tới hiệu quả điều trị trên bệnh nhân hồi sức cấp cứu nhi. Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích PK/PD trên bệnh nhân hồi sức cấp cứu nhi. Tổng quan về vancomycin trên bệnh nhân nhi hồi sức cấp cứu 1. Đặc điểm dược lực học của vancomycin 1.

Cấu trúc của vancomycin Vancomycin là kháng sinh glycopeptid đầu tiên được nghiên cứu để sử dụng trên lâm sàng, được phân lập từ Amycolatopsis orientalis vào giữa những năm 50 của thế kỷ 20 [10]. Vancomycin có cấu trúc glycopeptid phức thân nước bao gồm một chuỗi 7 peptid tạo thành cấu trúc ba vòng (Hình 1.1) gắn với một disaccharide tạo bởi vancosamin và glucose, kích thước phân tử tương đối lớn - khoảng 1456 Dalton [11]. Cấu trúc hóa học của vancomycin 1. Cơ chế tác dụng của vancomycin Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn bằng cách liên kết với D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan.

Từ đó, vancomycin ức chế phản ứng translycosylase ngăn cản quá trình kéo dài và tạo liên kết chéo của peptidoglycan, dẫn đến ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [11]. Phổ tác dụng Do đặc tính kích thước phân tử lớn cồng kềnh, thuốc không thấm qua màng tế bào để liên kết được với D-alanyl-D-alanin, vậy nên vancomycin không có hiệu lực trên các chủng vi khuẩn Gram (-) [12]. 3 Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dương (cả kỵ khí và hiếu khí), cụ thể: - Tụ cầu: Staphylococcus aureus (bao gồm cả các chủng kháng methicillin MRSA), Staphylococcus epidermidis, S. - Liên cầu: Streptococcus pneumoniae, S.

- Cầu khuẩn ruột: Vancomycin có tác dụng kìm khuẩn với phần lớn các chủng Enterococcus faecalis và một tỷ lệ nhất định Enterococcus faecium.: hầu hết các chủng bao gồm Clostridium difficile ngoại trừ Clostridium ramosum. Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn với đa số các vi khuẩn Gram dương, tuy nhiên chỉ có tác dụng kìm khuẩn đối với Streptococcus faecalis [13]. Độ nhạy cảm Theo dữ liệu mới nhất từ Ủy ban châu Âu về kiểm định độ nhạy cảm kháng sinh (EUCAST), các chủng Staphylococcus aureus có thể chia thành 2 nhóm theo giá trị MIC: nhạy cảm (S) với vancomycin (VSSA) với MIC ≤ 2 mg/L và kháng (R) với vancomycin (VRSA) với MIC > 2mg/L. Trong khi đó, với chủng Coagulase-negative staphylococci, điểm gãy (breakpoint) được nâng lên với MIC ≤ 4 mg/L là nhạy cảm (S) và MIC > 4mg/L là kháng (R) [14] Theo dữ liệu của Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI), MIC trong khoảng 4–8 mg/L được coi là nhạy cảm trung gian (VISA), MIC ≥ 16 là kháng (VRSA).

Còn nếu MIC ≤ 2, đây là chủng nhạy cảm với vancomycin (VSSA) – nhưng cần cảnh giác với chủng tụ cầu vàng dị kháng vancomycin (hVISA) tiềm ẩn [15], [16]. Cơ chế đề kháng của vancomycin Cầu khuẩn ruột Enterococci spp. Có 9 kiểu đề kháng vancomycin đã được ghi nhận, bao gồm: VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM, VanN. Cầu khuẩn ruột Enterococci spp.

kháng vancomycin thông qua cơ chế thay đổi đích tác dụng D-alanyl D-alanin thành D- alanyl-D-lactate hoặc D-alanyl-D-serine được xúc tác bởi 9 enzyme tương ứng với 9 kiểu đề kháng đã nêu. Từ đó, ái lực gắn với vancomycin bị giảm, do đó, làm giảm hoạt tính ức chế tổng hợp peptidoglycan của thuốc. Cách thức đề kháng có thể là tự nhiên hoặc thu được. Cơ chế tự nhiên có thể gặp ở một số loài như Enterococus gallinarum và Enterococus caseliflavus do có gen VanC tự nhiên trong bộ gen.

Cơ chế thu được thường thấy ở Enterococus faecium và Enterococus faecalis với gen đề kháng VanA và VanB [17]. Tụ cầu vàng (Staphylococus aureus) 4 Tụ cầu vàng kháng vancomycin có thể xảy ra thông qua các cơ chế: tăng nồng độ ức chế tối thiểu – MIC creep, thành tế bào dày lên bất thường (số lượng chuỗi peptidoglycan có liên kết chéo giảm đi và tăng số chuỗi D-Ala-D-Ala tự do, hoạt động giống như một hàng rào giả ngăn vancomycin tự do gắn với các đích tác dụng bên trong) hoặc chuyển gen VanA qua trung gian plasmid từ Enterococci kháng vancomycin [18]. Đặc điểm về thay đổi dược động học của vancomycin trên bệnh nhân nhi hồi sức cấp cứu Trẻ em có những thay đổi quan trọng nhất định trong quá trình trưởng thành, ảnh hưởng rất lớn đến sự biến đổi dược động học (PK) so với người lớn [19-21]. Những thay đổi về PK trên đối tượng bệnh nhân chăm sóc đặc biệt (PICU) được tăng cường bởi các yếu tố liên quan đến bệnh hoặc do tình trạng chưa hoàn thiện chức năng như người trưởng thành.

Các yếu tố bao gồm: bệnh nặng nguy kịch, tình trạng viêm, tăng thanh thải thận (ARC), hoặc các can thiệp trong điều trị [22]. Ảnh hưởng của tuổi sinh lý - Hấp thu: Sự thay đổi trong quá trình phát triển của trẻ làm thay đổi diện tích các bề mặt tiếp xúc với thuốc của cơ thể (đường ruột, da, hệ thống phế nang…) và nhu động ruột, độ pH ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thu thuốc vào tuần hoàn [23]. Tuy nhiên, do thuốc chủ yếu được dùng với đường tĩnh mạch nên quá trình hấp thu vancomycin ít ảnh hưởng trên bệnh nhân nhi hồi sức cấp cứu. - Phân bố: Đặc điểm phân bố của vancomycin trên quần thể bệnh nhân trẻ em có nhiều thay đổi so với người lớn, cụ thể [20], [23-26]: + Do có sự thay đổi trong thành phần dịch cơ thể trong quá trình phát triển nên thể tích phân bố (Vd) cũng thay đổi theo.

Tính theo phần trăm tổng trọng lượng cơ thể, tổng lượng nước của cơ thể và thể dịch dịch ngoại bào giảm dần theo tuổi của trẻ. Do lượng nước trong cơ thể cao nên Vd của các thuốc thân nước ở trẻ nhỏ tăng hơn so với ở người lớn (Bảng 1. + Sự thay đổi về tỷ lệ và lượng protein huyết tương (albumin, α1-acid glycoprotein) có thể ảnh hưởng đến sự phân bố của các thuốc liên kết nhiều với protein. Lượng protein trong huyết tương (bao gồm cả albumin) ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ thấp hơn ở người lớn nên có thể làm tăng tỷ lệ thuốc tự do (không gắn protein) (Bảng 1.

+ Nồng độ thuốc trong huyết thanh khi tiêm ở tĩnh mạch ngoại vi có thể thấp hơn nhiều so với khi tiêm vào tĩnh mạch gần trung tâm và có thể làm chậm phân bố thuốc hàng giờ trong tuần hoàn. Điều này đặc biệt hay gặp ở các trẻ bệnh nặng và chậm phân bố thuốc.