Tổng quan luận án

Công trình khoa học "Tỉ lệ tổn thương thận cấp và tiên lượng tử vong ở bệnh nhân xơ gan mất bù nhập viện" được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Võ Thị Mỹ Dung, dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Lê Thành Lý, chuyên ngành Nội tiêu hóa (mã số: 62720143), bảo vệ tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh năm 2017.

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Xơ gan là giai đoạn tiến triển cuối cùng của các bệnh lý gan mạn tính, là nguyên nhân quan trọng gây tàn tật và tử vong trên phạm vi toàn cầu. Tại Hoa Kỳ năm 2014, bệnh gan mạn và xơ gan là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 11, đồng thời đứng hàng thứ tư trong nhóm tuổi từ 45 đến 64 tuổi. Bệnh nhân xơ gan mất bù (XGMB) thường xuyên phải nhập viện và đối mặt với nguy cơ tử vong cao do các biến chứng của suy giảm chức năng tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Trong số các biến chứng của XGMB, rối loạn chức năng thận là biến cố nghiêm trọng. Trước đây, các nghiên cứu và thực hành lâm sàng tập trung chủ yếu vào hội chứng gan thận (HCGT) – một thể suy thận chức năng nặng với thời gian sống còn trung vị rất ngắn: khoảng 2–3 tuần đối với HCGT týp 1 và 6 tháng đối với HCGT týp 2. Tiêu chuẩn chẩn đoán HCGT cổ điển đòi hỏi nồng độ creatinine huyết thanh tăng cao (thường $\ge 1{,}5\text{ mg/dl}$ và tiến triển đến $\ge 2{,}5\text{ mg/dl}$), không đáp ứng sau khi ngưng lợi tiểu và bù albumin. Tiêu chuẩn này dẫn đến việc phát hiện suy giảm chức năng thận ở giai đoạn muộn, khi các tổn thương đã trở nên khó hồi phục và đáp ứng với điều trị nội khoa bằng thuốc co mạch phối hợp albumin bị suy giảm.

Để khắc phục hạn chế trên, khái niệm "Tổn thương thận cấp" (TTTC - Acute Kidney Injury/AKI) phát triển từ lĩnh vực hồi sức đã được đưa vào ứng dụng trong xơ gan nhằm nhận diện sớm sự suy giảm độ lọc cầu thận ngay từ những thay đổi nhỏ của creatinine huyết thanh ($\ge 0{,}3\text{ mg/dl}$ hoặc tăng $\ge 50%$). Tuy nhiên, tại các quốc gia đang phát triển, trong đó có Việt Nam, việc phòng ngừa và phát hiện sớm TTTC theo các phân loại mới (như tiêu chuẩn KDIGO 2012) chưa được quan tâm đúng mức do hạn chế về nguồn lực và sự khác biệt về dịch tễ học. Đa số các nghiên cứu trong nước trước đây chỉ khảo sát "suy thận" chung hoặc HCGT, thiếu dữ liệu hệ thống về tỉ lệ hiện mắc các giai đoạn TTTC theo KDIGO, các yếu tố liên quan cũng như tác động của TTTC lên tiên lượng tử vong ngắn hạn (trong bệnh viện, 30 ngày) và dài hạn (đến 36 tháng).

Câu hỏi và mục tiêu nghiên cứu

Luận án đặt ra ba câu hỏi nghiên cứu:

  1. Tổn thương thận cấp có phổ biến ở bệnh nhân xơ gan mất bù nhập viện hay không?
  2. Yếu tố nguy cơ thường gặp của tổn thương thận cấp là gì?
  3. Tổn thương thận cấp có làm tăng nguy cơ tử vong của bệnh nhân xơ gan mất bù hay không?

Để giải quyết các câu hỏi trên, luận án xác định ba mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Xác định tỉ lệ TTTC và tỉ lệ các giai đoạn TTTC theo KDIGO 2012 ở bệnh nhân XGMB nhập Bệnh viện Chợ Rẫy.
  2. Xác định các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm liên quan TTTC ở bệnh nhân XGMB nhập Bệnh viện Chợ Rẫy.
  3. Xác định mối liên quan giữa TTTC và tử vong ở bệnh nhân XGMB nhập viện.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan mất bù nhập viện điều trị nội trú.
  • Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Chợ Rẫy, Thành phố Hồ Chí Minh.
  • Phạm vi theo dõi: Đánh giá các biến cố lâm sàng trong thời gian nằm viện, biến cố tử vong 30 ngày, tử vong trung hạn và sống còn dài hạn lên đến 36 tháng.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa lịch sử nghiên cứu về suy thận và tổn thương thận cấp trên bệnh nhân xơ gan qua nhiều giai đoạn phát triển của y văn quốc tế và trong nước.

TIẾN TRÌNH PHÁT TRIỂN KHÁI NIỆM VÀ TIÊU CHUẨN TỔN THƯƠNG THẬN TRONG XƠ GAN:
[1965-2003: Giai đoạn Suy thận cấp] -> Khảo sát tăng azot máu, HCGT, ngưỡng creatinine cố định cao (Shear 1965, Follo 1994, Cardenas 2001, Hampel 2001, Moreau 2003)
[2004-2011: Chuẩn hóa TTTC ban đầu] -> Tiêu chuẩn RIFLE (ADQI 2004) & Tiêu chuẩn AKIN (AKIN 2007)
[2012-2015: Đồng thuận Quốc tế mới] -> Hướng dẫn thực hành KDIGO (2012) & Đồng thuận Hội báng bụng quốc tế (ICA 2015)
[2017: Luận án Võ Thị Mỹ Dung]      -> Xác định dịch tễ, giai đoạn KDIGO 2012 và tiên lượng tử vong ngắn - dài hạn tại Việt Nam

Các nghiên cứu quốc tế

  • Giai đoạn trước năm 2004 (nghiên cứu về suy thận cấp):

    • Shear và cộng sự (1965): Phân tích diễn tiến suy thận ở bệnh nhân xơ gan, ghi nhận tình trạng tăng a-zốt máu chiếm tỉ lệ cao ở các trường hợp tử vong do xơ gan, đặc biệt ở bệnh nhân có hôn mê gan.
    • Follo và cộng sự (1994): Khảo sát tần suất và tiên lượng suy thận ở bệnh nhân xơ gan có viêm phúc mạc nhiễm khuẩn nguyên phát (VPMNKNP).
    • Cardenas và cộng sự (2001): Nghiên cứu suy thận sau xuất huyết tiêu hóa (XHTH) trên ở bệnh nhân xơ gan, kết luận sự xuất hiện của suy thận phụ thuộc vào mức độ mất máu và chức năng gan nền.
    • Hampel và cộng sự (2001): Nghiên cứu bệnh chứng trên 93 bệnh nhân xơ gan; ghi nhận rối loạn chức năng thận xuất hiện ở 24,7% trường hợp, liên quan có ý nghĩa với báng bụng (87% so với 41%, $p < 0{,}01$), VPMNKNP (44% so với 1%, $p < 0{,}01$) và dùng kháng sinh aminoglycoside đường tĩnh mạch (48% so với 19%, $p < 0{,}01$). Phân tích hồi quy đa biến xác định aminoglycoside là yếu tố nguy cơ độc lập.
    • Moreau và cộng sự (2003): Khẳng định suy thận cấp ở bệnh nhân xơ gan chủ yếu do căn nguyên trước thận và hoại tử ống thận cấp.
    • Perdomo Coral và cộng sự (2003): Ghi nhận 40,8%–55,96% bệnh nhân xơ gan VPMNKNP bị tổn thương thận; trong đó 57,37% hồi phục thoáng qua, 19,67% không đổi và 22,95% tiến triển xấu hơn.
    • Cheyron và cộng sự (2005), Cholongitas và cộng sự (2006): Khảo sát bệnh nhân xơ gan tại đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU), ghi nhận suy thận là nguyên nhân nhập ICU phổ biến hàng thứ ba (sau suy hô hấp và XHTH) và làm tăng mạnh tỉ lệ tử vong.
    • Carvalho và cộng sự (2012): Nghiên cứu 39% bệnh nhân XGMB có suy thận cấp lúc nhập viện với các căn nguyên: nhiễm khuẩn (40%), giảm thể tích máu (32%), bệnh nhu mô thận (15%), HCGT týp 2 (9%) và HCGT týp 1 (12%).

  • Giai đoạn từ năm 2004 đến nay (ứng dụng các tiêu chuẩn RIFLE, AKIN, KDIGO):

    • Jenq và cộng sự (2007), Cholongitas và cộng sự (2009): Đánh giá tiêu chuẩn RIFLE (ADQI 2004) trên 412 bệnh nhân xơ gan tại ICU, cho thấy suy thận cấp chiếm 49,8% và phân loại RIFLE liên quan có ý nghĩa với tử vong 6 tuần ($p < 0{,}001$; tỉ lệ tử vong tăng từ 42,5% ở nhóm không suy thận lên 71% ở nhóm RIFLE-Risk và 88% ở nhóm RIFLE-Injury/Failure).
    • Carvalho và cộng sự (2012): Sử dụng tiêu chuẩn AKIN trên bệnh nhân xơ gan báng bụng, ghi nhận tỉ lệ mới mắc TTTC trong 48 giờ nằm viện là 46% (giai đoạn 1: 41,9%; giai đoạn 2: 2,5%; giai đoạn 3: 1,5%); tỉ lệ tử vong ở nhóm có TTTC cao hơn nhóm không có TTTC (52,7% so với 29,9%).
    • Fede và cộng sự (2012): Phân tích gộp từ 74 bài báo (2548 bệnh nhân từ 37 nghiên cứu) chỉ ra suy thận làm tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan lên 7 lần; các yếu tố tiên lượng độc lập gồm tuổi, điểm Child-Pugh, MELD, bệnh não gan, nhiễm khuẩn huyết và việc sử dụng thuốc co mạch.
    • Belcher và cộng sự (2013): Khảo sát 192 bệnh nhân xơ gan có TTTC theo AKIN; tỉ lệ tử vong chung là 26%, tăng dần theo giai đoạn TTTC (giai đoạn 1: 22%, giai đoạn 2: 23%, giai đoạn 3: 39,5%).
    • Scott và cộng sự (2013): Nghiên cứu bệnh chứng lịch sử (110 ca TTTC, 52 ca không TTTC theo AKIN); tỉ lệ tử vong ở nhóm TTTC là 31,8% so với 3,8% ở nhóm không TTTC ($p < 0{,}001$); tỉ lệ tử vong theo giai đoạn 1, 2, 3 lần lượt là 13,5%, 37,8% và 43,2%.
    • Wong và cộng sự (2013): Nghiên cứu đa trung tâm trên 337 bệnh nhân xơ gan nhiễm trùng, ghi nhận 49% bị TTTC; tử vong 30 ngày ở nhóm có TTTC là 34% so với 7% ở nhóm không TTTC ($p < 0{,}0001$).
    • Biyik và cộng sự (2016): Khảo sát TTTC theo KDIGO trên bệnh nhân xơ gan; tỉ lệ TTTC là 38,9% (giai đoạn 1: 53,7%, giai đoạn 2: 18,5%, giai đoạn 3: 27,7%). Tử vong nội viện ở nhóm có TTTC là 36,1% so với 2,4% ở nhóm không TTTC; phân tích đa biến ghi nhận TTTC là yếu tố dự đoán tử vong độc lập ($\text{OR} = 9{,}1$; KTC 95%: 2,89–29,1; $p < 0{,}001$).
    • Pan và cộng sự (2016): Đánh giá 242 bệnh nhân xơ gan nặng tại ICU theo 3 tiêu chuẩn RIFLE, AKIN và KDIGO; tỉ lệ TTTC theo KDIGO là 67% (giai đoạn 1: 7%, giai đoạn 2: 17%, giai đoạn 3: 44%), kết luận KDIGO có giá trị dự đoán kết cuộc vượt trội hơn AKIN và RIFLE.

Các nghiên cứu tại Việt Nam

  • Phạm Thị Phương Hạnh (2006, Đại học Y Hà Nội): Ghi nhận tỉ lệ suy thận là 22,5% trên 330 bệnh nhân xơ gan.
  • Vũ Văn Viễn (2010, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108): Bệnh nhân xơ gan có HCGT tập trung chủ yếu ở nhóm Child-Pugh C (76%) so với Child-Pugh B (24%).
  • Mã Phước Nguyên và cộng sự (2010, Bệnh viện Chợ Rẫy): Nghiên cứu bệnh nhân xơ gan vỡ giãn tĩnh mạch thực quản (TMTQ); phân tích đa biến xác định bệnh não gan và xuất huyết tái phát 24 giờ đầu là các yếu tố độc lập dự đoán tử vong.
  • Ngô Thị Thanh Quýt và cộng sự (2011, Bệnh viện Thống Nhất): Phân tích đa biến cho thấy bệnh não gan, xuất huyết vỡ giãn TMTQ tái phát 24 giờ đầu và tăng creatinine huyết thanh là các yếu tố nguy cơ độc lập dự đoán tử vong.
  • Dương Tiến Thịnh (2013, Bệnh viện Hữu Nghị Việt - Tiệp Hải Phòng): Tỉ lệ suy thận ở bệnh nhân xơ gan là 21% (Child-Pugh B: 19,0%, Child-Pugh C: 77,6%).
  • Lý Phạm Hoàng Xuân (2013, Bệnh viện Nhân Dân Gia Định): Các nguyên nhân suy thận thường gặp là nhiễm trùng (29,6%), giảm thể tích (22,2%), HCGT (13,6%) và bệnh nhu mô thận (12,3%).

Khoảng trống luận án giải quyết

Hầu hết các nghiên cứu trước tại Việt Nam sử dụng thuật ngữ "suy thận cấp" với ngưỡng chẩn đoán creatinine cố định cao, không phân loại được mức độ tổn thương theo giai đoạn và chưa theo dõi kết cuộc sống còn dài hạn. Luận án này giải quyết khoảng trống bằng việc áp dụng đầy đủ tiêu chuẩn đồng thuận quốc tế KDIGO 2012, sử dụng phương trình MDRD để ước lượng creatinine nền giả định khi thiếu dữ liệu nền trước đó, phân tầng nguy cơ theo các giai đoạn TTTC 1, 2, 3 và phân tích tác động độc lập của TTTC lên tử vong ngắn hạn (nội viện, 30 ngày), trung hạn và dài hạn (36 tháng).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và sinh lý bệnh

Tổn thương thận ở bệnh nhân xơ gan mất bù được giải thích thông qua thuyết giãn động mạch ngoại biên và rối loạn chức năng thận (Arroyo và cộng sự, 1983):

Giai đoạn bệnh Cơ chế huyết động Hậu quả sinh lý bệnh Biểu hiện lâm sàng
Xơ gan còn bù Giãn nhẹ động mạch tạng, cung lượng tim tăng nhẹ Thể tích máu tuần hoàn hữu hiệu duy trì ở mức bình thường Chưa xuất hiện báng bụng, chức năng thận bảo tồn
Xơ gan mất bù Giãn nặng động mạch tạng do tăng Nitric oxide, Adrenomedullin, Carbon monoxide, Cannabinoid nội sinh và các cytokine viêm (TNF-$\alpha$, IL-6) Giảm thể tích máu động mạch hữu hiệu nghiêm trọng; giảm áp lực động mạch trung bình Kích hoạt hệ RAAS, hệ giao cảm (SNS), tăng tiết hormone kháng lợi niệu (ADH)
Hình thành TTTC / HCGT Co mạch vỏ thận cực độ; bệnh cơ tim do xơ gan (40–50% bệnh nhân) làm giảm khả năng bù trừ cung lượng tim Giảm tưới máu thận, suy giảm đột ngột độ lọc cầu thận; giữ muối và nước tự do Báng bụng tiến triển, thiểu niệu, tăng creatinine huyết thanh, hình thành HCGT

Prostaglandin do thận bài tiết đóng vai trò là cơ chế bù trừ cuối cùng để duy trì dòng máu thận. Việc sử dụng thuốc kháng viêm nonsteroid (NSAID) ức chế tổng hợp prostaglandin sẽ thúc đẩy khởi phát TTTC. Các yếu tố thúc đẩy khác gồm: nhiễm trùng (VPMNKNP, viêm phổi, nhiễm trùng tiểu), xuất huyết tiêu hóa, dùng lợi tiểu liều cao, chọc tháo dịch báng lượng lớn ($> 5\text{ lít}$) không bù đủ albumin, và thuốc cản quang.

Tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương thận cấp

Luận án đối chiếu các bộ tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC trong y văn:

Tiêu chuẩn Năm Tiêu chí Creatinine huyết thanh (HT) Tiêu chí Thể tích nước tiểu
ADQI (RIFLE) 2004 Tăng $\ge 50%$ so với giá trị nền trong $< 7$ ngày $< 0{,}5\text{ ml/kg/giờ}$ trong $> 6$ giờ
AKIN 2007 Tăng $\ge 0{,}3\text{ mg/dl}$ ($\ge 26{,}4\ \mu\text{mol/l}$) trong 48 giờ hoặc tăng $\ge 50%$ so với nền $< 0{,}5\text{ ml/kg/giờ}$ trong $> 6$ giờ
KDIGO 2012 Tăng $\ge 0{,}3\text{ mg/dl}$ trong 48 giờ hoặc tăng $\ge 1{,}5$ lần so với giá trị nền đã biết/giả định trong 7 ngày $< 0{,}5\text{ ml/kg/giờ}$ trong $> 6$ giờ
ICA (Hội báng bụng quốc tế) 2015 Tăng $\ge 0{,}3\text{ mg/dl}$ trong 48 giờ hoặc tăng $\ge 50%$ so với giá trị nền trong 7 ngày Không sử dụng tiêu chí thể tích nước tiểu

[!NOTE] Hội báng bụng quốc tế (ICA 2015) khuyến cáo loại bỏ tiêu chuẩn thể tích nước tiểu ở bệnh nhân xơ gan báng bụng vì hiện tượng tăng tái hấp thu natri tại ống lượn gần gây nên tình trạng thiểu niệu tự nhiên dù độ lọc cầu thận vẫn bình thường.

Phân loại các giai đoạn TTTC theo KDIGO 2012

  • Giai đoạn 1: Creatinine HT tăng $\ge 0{,}3\text{ mg/dl}$ ($\ge 26{,}5\ \mu\text{mol/l}$) hoặc gấp 1,5–1,9 lần giá trị nền.
  • Giai đoạn 2: Creatinine HT gấp 2,0–2,9 lần giá trị nền.
  • Giai đoạn 3: Creatinine HT gấp $\ge 3{,}0$ lần giá trị nền, hoặc đạt $\ge 4{,}0\text{ mg/dl}$ ($\ge 353{,}6\ \mu\text{mol/l}$), hoặc bệnh nhân bắt đầu phải điều trị thay thế thận (lọc máu).

Khi không có giá trị creatinine nền đo lường trước đó trong vòng 3 tháng, creatinine nền được ước lượng giả định theo phương trình MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) với giả định độ lọc cầu thận bình thường là $75\text{ ml/phút/1{,}73 m}^2$: $$\text{GFR} = 186 \times (\text{Creatinine HT})^{-1{,}154} \times (\text{Tuổi})^{-0{,}203} \times (0{,}742\text{ nếu là nữ})$$

Phương pháp nghiên cứu thực tế

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu, kết hợp theo dõi dọc sống còn.
  • Địa điểm và thời gian: Bệnh viện Chợ Rẫy, Thành phố Hồ Chí Minh.
  • Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan mất bù (dựa trên bằng chứng lâm sàng, xét nghiệm, siêu âm, có biến chứng như báng bụng, giãn/vỡ tĩnh mạch thực quản, bệnh não gan, vàng da) nhập viện điều trị.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân có tiền căn bệnh thận mạn giai đoạn cuối hoặc đang lọc máu chu kỳ, suy thận sau thận do tắc nghẽn, sốc mất máu không hồi phục, thời gian nằm viện quá ngắn không đủ đánh giá creatinine động.
  • Thu thập và xử lý số liệu:
    • Định lượng creatinine huyết thanh tại thời điểm nhập viện và định kỳ theo dõi trong 48 giờ, 7 ngày hoặc khi có biến cố lâm sàng.
    • Thu thập các biến số nhân khẩu học, tiền căn bệnh gan, căn nguyên xơ gan (viêm gan virus B, C, rượu bia, chuyển hóa), biến chứng xơ gan (báng bụng, nhiễm trùng, XHTH, bệnh não gan), điểm Child-Pugh và điểm MELD.
    • Xử lý thống kê: Phân tích đơn biến và phân tích đa biến bằng mô hình hồi quy Poisson (Poisson regression with robust error variance) để xác định yếu tố nguy cơ của TTTC và tử vong 30 ngày. Phân tích sống còn bằng đường cong Kaplan-Meier, kiểm định Log-rank và mô hình hồi quy nguy cơ tỷ lệ Cox (Cox proportional hazards regression) từng bước để xác định các yếu tố tiên lượng tử vong trung hạn và dài hạn đến 36 tháng.

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề

Chương này nêu bật gánh nặng bệnh tật của xơ gan và tính chất nghiêm trọng của biến chứng rối loạn chức năng thận. Tác giả phân tích sự chuyển dịch quan điểm từ tiếp cận thụ động đối với HCGT sang tiếp cận chủ động với TTTC. Việc phát hiện sớm tổn thương thận ở giai đoạn sớm (giai đoạn 1) có ý nghĩa quyết định, cho phép bác sĩ điều chỉnh kịp thời các yếu tố thuận lợi (ngưng thuốc lợi tiểu, ngưng kháng sinh độc thận, bồi hoàn thể tích bằng albumin) và khởi động sớm thuốc co mạch (terlipressin) thay vì chờ đợi creatinine huyết thanh tăng vượt ngưỡng $2{,}5\text{ mg/dl}$. Trên cơ sở đó, 3 mục tiêu nghiên cứu cụ thể được xác lập nhằm giải quyết thực trạng thiếu hụt dữ liệu dịch tễ và tiên lượng TTTC tại Việt Nam.

Tổng quan tài liệu

Chương tổng quan gồm 3 phần lớn:

  1. Xơ gan còn bù và xơ gan mất bù: Trình bày nguyên nhân, dịch tễ học, phân loại giai đoạn bệnh theo hội nghị Baveno IV (4 giai đoạn), các biến chứng chính và tiên lượng sống còn theo hệ thống điểm Child-Pugh và thang điểm MELD.
  2. Tổn thương thận cấp trong xơ gan mất bù: Phân tích chi tiết các định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán (ADQI 2004, AKIN 2007, KDIGO 2012, ICA 2015); cơ chế bệnh sinh của suy giảm tuần hoàn động mạch hữu hiệu, kích hoạt hệ RAAS, SNS, vai trò bù trừ của prostaglandin, bệnh cơ tim do xơ gan và các yếu tố thúc đẩy gây TTTC.
  3. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước: Tổng thuật có hệ thống các công trình nghiên cứu từ năm 1965 đến 2016, làm rõ bằng chứng khoa học về tác động của TTTC đối với tỉ lệ tử vong của bệnh nhân xơ gan.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết:

  • Quy trình chọn mẫu tại Bệnh viện Chợ Rẫy, các tiêu chuẩn nhận bệnh và tiêu chuẩn loại trừ.
  • Định nghĩa thao tác hóa các biến số nghiên cứu: TTTC và các giai đoạn 1, 2, 3 theo KDIGO 2012, creatinine nền (thực tế hoặc giả định qua MDRD), phân độ Child-Pugh, MELD, biến cố báng bụng, VPMNKNP, XHTH do vỡ giãn TMTQ, bệnh não gan.
  • Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu và lược đồ theo dõi sống còn của bệnh nhân từ khi nhập viện đến 30 ngày, trung hạn và dài hạn (36 tháng).
  • Các kỹ thuật kiểm soát sai lầm hệ thống trong thu thập số liệu lâm sàng và cận lâm sàng.
  • Phương pháp phân tích số liệu: Phân tích đơn biến, mô hình hồi quy Poisson đa biến xác định yếu tố nguy cơ và tỉ số nguy cơ (Relative Risk - RR), mô hình hồi quy Cox đa biến 4 bước xác định tỉ số nguy hại (Hazard Ratio - HR) đối với biến cố tử vong dài hạn.

Kết quả nghiên cứu

Cấu trúc kết quả nghiên cứu của luận án được trình bày qua các nội dung chính:

  • Tỉ lệ TTTC và phân bố các giai đoạn: Xác định tỉ lệ hiện mắc tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn KDIGO 2012 trong đoàn hệ bệnh nhân XGMB nhập viện; phân loại tỉ lệ từng giai đoạn TTTC 1, TTTC 2 và TTTC 3.
  • Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan TTTC: So sánh đặc điểm dân số học, tiền căn bệnh gan, mức độ suy gan (Child-Pugh, MELD), các biến cố mất bù (báng bụng, nhiễm trùng, XHTH, bệnh não gan) và tiền căn dùng thuốc (lợi tiểu, thuốc độc thận) giữa hai nhóm có TTTC và không TTTC; xác định các yếu tố liên quan độc lập qua phân tích hồi quy Poisson đa biến.
  • Mối liên quan giữa TTTC và tử vong: Phân tích tỉ lệ tử vong trong bệnh viện, tử vong 30 ngày, tử vong trung hạn và sống còn dài hạn (36 tháng) phân tầng theo tình trạng có/không có TTTC và theo từng giai đoạn TTTC. Kết quả khẳng định TTTC và giai đoạn TTTC là các yếu tố dự đoán độc lập đối với tử vong ngắn hạn và sống còn dài hạn của bệnh nhân XGMB.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và phương pháp học

  1. Ứng dụng tiêu chuẩn KDIGO 2012 và phương trình MDRD: Luận án chứng minh tính khả thi và độ nhạy của việc áp dụng tiêu chuẩn KDIGO 2012 kết hợp phương trình MDRD để ước lượng creatinine nền giả định trong chẩn đoán và phân giai đoạn TTTC ở bệnh nhân xơ gan mất bù tại Việt Nam khi không có sẵn dữ liệu xét nghiệm trước đó.
  2. Làm rõ tiêu chuẩn chẩn đoán đặc thù ở bệnh nhân xơ gan: Phân tích của luận án củng cố cơ sở lý luận của đồng thuận ICA 2015 về việc không áp dụng tiêu chuẩn thể tích nước tiểu để chẩn đoán TTTC ở bệnh nhân xơ gan có báng bụng do đặc điểm tái hấp thu natri ống thận gây thiểu niệu sinh lý.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

  1. Cung cấp dữ liệu dịch tễ học chính xác: Luận án cung cấp bức tranh toàn diện về tỉ lệ hiện mắc TTTC và tỉ lệ phân bố các giai đoạn TTTC 1, 2, 3 ở bệnh nhân XGMB nhập viện tại một trung tâm y tế tuyến cuối (Bệnh viện Chợ Rẫy).
  2. Nhận diện các yếu tố nguy cơ độc lập: Xác định mối liên quan chặt chẽ giữa TTTC với các biến chứng nặng của xơ gan như nhiễm trùng (đặc biệt là VPMNKNP), xuất huyết tiêu hóa, báng bụng mức độ nặng, độ suy gan Child-Pugh C và việc sử dụng thuốc lợi tiểu liều cao hoặc thủ thuật chọc tháo dịch báng lượng lớn không bù albumin.
  3. Chứng minh giá trị tiên lượng tử vong đa tầng: Chứng minh TTTC và mức độ tổn thương theo giai đoạn KDIGO là yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng tỉ lệ tử vong trong bệnh viện, tử vong 30 ngày và làm giảm thời gian sống còn dài hạn (theo dõi đến 36 tháng).

Đề xuất và kiến nghị lâm sàng

  • Chiến lược tầm soát chủ động: Cần theo dõi nồng độ creatinine huyết thanh động ở tất cả bệnh nhân XGMB nhập viện; nhận diện sớm mức tăng creatinine $\ge 0{,}3\text{ mg/dl}$ để chẩn đoán TTTC giai đoạn 1.
  • Can thiệp sớm: Ngay khi phát hiện TTTC, cần rà soát và loại bỏ ngay các yếu tố thúc đẩy (ngưng thuốc lợi tiểu, ngưng thuốc có độc tính trên thận, điều trị triệt để nhiễm trùng, bù đủ thể tích huyết tương bằng albumin), cân nhắc sử dụng thuốc co mạch (như terlipressin) sớm cho các trường hợp nghi ngờ HCGT mà không chờ creatinine đạt ngưỡng $\ge 2{,}5\text{ mg/dl}$.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Đặc điểm dân số nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Chợ Rẫy – bệnh viện tuyến cuối chuyên khoa sâu, do đó phần lớn bệnh nhân nhập viện trong tình trạng bệnh nặng (tỉ lệ Child-Pugh C cao, nhiều biến chứng phức tạp), có thể làm tỉ lệ TTTC cao hơn so với mặt bằng chung ở các tuyến điều trị cơ sở.
  • Phương pháp ước lượng creatinine nền: Việc sử dụng phương trình MDRD để giả định creatinine nền trong trường hợp thiếu dữ liệu trước nhập viện có thể tạo ra sai số nhất định ở bệnh nhân xơ gan có tình trạng giảm khối lượng cơ hoặc suy dinh dưỡng nặng.
  • Dấu ấn sinh học: Nghiên cứu tập trung vào creatinine huyết thanh mà chưa khảo sát các biomarker tổn thương ống thận mới (như NGAL, IL-18) trong nước tiểu hoặc huyết thanh để phân biệt tổn thương thực thể và tổn thương chức năng.

Hướng nghiên cứu tiếp

  • Mở rộng các nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn ở nhiều tuyến điều trị khác nhau để đánh giá toàn diện dịch tễ học TTTC.
  • Nghiên cứu ứng dụng các dấu ấn sinh học mới (NGAL, IL-18, KIM-1) kết hợp với KDIGO nhằm phân loại sớm giữa hoại tử ống thận cấp và suy thận chức năng (HCGT).
  • Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng can thiệp đánh giá hiệu quả và độ an toàn của việc sử dụng sớm albumin kết hợp thuốc co mạch ở bệnh nhân TTTC giai đoạn 1.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao đối với:

  • Bác sĩ lâm sàng chuyên khoa Tiêu hóa - Gan mật và Hồi sức cấp cứu: Cung cấp quy trình nhận diện, phân độ tổn thương thận cấp theo KDIGO và chiến lược xử trí sớm các yếu tố thúc đẩy nhằm cải thiện tỉ lệ sống còn cho người bệnh.
  • Bác sĩ chuyên khoa Thận học: Hiểu rõ các cơ chế huyết động phức tạp trong hội chứng gan thận và thuyết giãn động mạch ngoại biên, phục vụ cho việc phối hợp liên chuyên khoa trong điều trị thay thế thận.
  • Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh và giảng viên y khoa: Tham khảo phương pháp luận nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu, phương pháp ước lượng creatinine nền MDRD, cách thiết kế phiếu thu thập số liệu và ứng dụng các mô hình hồi quy đa biến (Poisson, Cox regression) trong nghiên cứu sống còn.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn KDIGO 2012 định nghĩa tổn thương thận cấp như thế nào và có điểm gì khác biệt so với AKIN 2007?

Theo KDIGO 2012, TTTC được xác định khi có một trong ba tiêu chí:

  1. Nồng độ creatinine huyết thanh tăng $\ge 0{,}3\text{ mg/dl}$ ($\ge 26{,}5\ \mu\text{mol/l}$) trong vòng 48 giờ.
  2. Creatinine huyết thanh tăng $\ge 1{,}5$ lần so với giá trị nền đã biết hoặc giả định trong vòng 7 ngày trước đó.
  3. Thể tích nước tiểu $< 0{,}5\text{ ml/kg/giờ}$ kéo dài trên 6 giờ.

Điểm phân biệt chính giữa KDIGO và AKIN nằm ở cách xác định giá trị nền: KDIGO mở rộng cửa sổ thời gian đánh giá creatinine nền lên 7 ngày (thay vì chỉ 48 giờ như AKIN) và cho phép sử dụng giá trị creatinine nền giả định qua phương trình MDRD khi bệnh nhân không có kết quả xét nghiệm trước đó.

2. Vì sao Hội báng bụng quốc tế (ICA 2015) khuyến cáo không dùng tiêu chuẩn thể tích nước tiểu để chẩn đoán TTTC ở bệnh nhân xơ gan?

Ở bệnh nhân xơ gan mất bù có báng bụng, tình trạng giãn mạch tạng và giảm thể tích máu động mạch hữu hiệu dẫn đến kích hoạt mạnh hệ RAAS và hệ thần kinh giao cảm, làm tăng tái hấp thu natri và nước tại ống lượn gần. Hiện tượng này gây ra tình trạng giảm bài tiết nước tiểu (thiểu niệu) tự nhiên ngay cả khi độ lọc cầu thận và cấu trúc mô thận vẫn bình thường. Do đó, việc sử dụng tiêu chuẩn thể tích nước tiểu sẽ làm giảm độ đặc hiệu trong chẩn đoán suy giảm chức năng thận ở nhóm đối tượng này.

3. Thuyết giãn động mạch ngoại biên (Arroyo và cộng sự, 1983) giải thích cơ chế suy thận trong xơ gan như thế nào?

Thuyết này chỉ ra rằng tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa kích thích sản sinh các chất gây giãn mạch mạnh (đặc biệt là Nitric oxide, adrenomedullin, carbon monoxide, cannabinoid nội sinh) cùng các cytokine viêm (TNF-$\alpha$, IL-6) do chuyển chỗ vi khuẩn từ ruột. Tình trạng này gây giãn mạch quá mức tại hệ thống tuần hoàn nội tạng, dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn động mạch hữu hiệu và tụt áp lực động mạch trung bình. Để bù trừ, cơ thể kích hoạt hệ RAAS, hệ thần kinh giao cảm (SNS) và bài tiết hormone kháng lợi niệu (ADH), dẫn đến co mạch vỏ thận cực độ, làm giảm tưới máu thận và suy giảm độ lọc cầu thận.

4. Những yếu tố thúc đẩy lâm sàng thường gặp nhất dẫn đến TTTC ở bệnh nhân xơ gan mất bù là gì?

Các yếu tố thúc đẩy thường gặp được y văn và luận án ghi nhận bao gồm:

  • Nhiễm trùng (đặc biệt là viêm phúc mạc nhiễm khuẩn nguyên phát, viêm phổi, nhiễm trùng tiểu).
  • Xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản hoặc tâm phình vị.
  • Giảm thể tích tuần hoàn do sử dụng thuốc lợi tiểu quá liều hoặc chọc tháo dịch báng lượng lớn ($> 5\text{ lít}$) mà không truyền bù đủ albumin.
  • Sử dụng các thuốc có độc tính trên thận (thuốc kháng viêm nonsteroid - NSAID, kháng sinh nhóm aminoglycoside) hoặc tiêm thuốc cản quang.

5. TTTC ảnh hưởng như thế nào đến nguy cơ tử vong của bệnh nhân xơ gan mất bù theo các nghiên cứu được tổng quan?

Các nghiên cứu của Belcher (2013), Scott (2013), Wong (2013) và Biyik (2016) đều khẳng định TTTC làm tăng mạnh tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân xơ gan. Tỉ lệ tử vong tăng tỷ lệ thuận theo các giai đoạn của TTTC (từ giai đoạn 1 đến giai đoạn 3). Phân tích gộp của Fede (2012) trên 74 công trình cho thấy suy thận làm tăng nguy cơ tử vong lên gấp 7 lần. Nghiên cứu của Biyik (2016) ghi nhận tỉ lệ tử vong nội viện ở nhóm có TTTC là 36,1% so với 2,4% ở nhóm không TTTC, khẳng định TTTC là yếu tố dự đoán tử vong độc lập.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Võ Thị Mỹ Dung là công trình nghiên cứu chuyên sâu về tổn thương thận cấp ở bệnh nhân xơ gan mất bù tại Việt Nam theo tiêu chuẩn quốc tế KDIGO 2012. Tác giả đã tổng thuật có hệ thống cơ sở sinh lý bệnh học, đối chiếu các bộ tiêu chuẩn chẩn đoán và xác định mối liên quan giữa TTTC với các biến chứng lâm sàng của xơ gan. Kết quả nghiên cứu khẳng định TTTC là biến chứng thường gặp, có khả năng phát hiện sớm qua theo dõi creatinine huyết thanh động và là yếu tố dự đoán độc lập đối với tử vong ngắn hạn lẫn sống còn dài hạn. Công trình cung cấp cơ sở khoa học và bằng chứng thực tiễn quan trọng cho việc chuẩn hóa quy trình tầm soát, chẩn đoán sớm và xử trí rối loạn chức năng thận ở bệnh nhân xơ gan mất bù nhập viện.