So Sánh Sự Phát Triển Tâm Thần Vận Động Của Trẻ Đơn Thái và Trẻ Sinh Ra Tự Nhiên

Chuyên khảo phân tích So sánh sự phát triển tâm thần vận động của trẻ đơn thai đủ tháng sinh ra từ chương trình hỗ trợ, đánh giá các khía cạnh quan trọng, đề xuất hướng nghiên cứu

• Tác giả: Lê Thị Minh Châu
• Người hướng dẫn: PGS. Ngô Minh Xuân
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa
• Đề tài: So Sánh Phát Triển Tâm Thần Vận Động Trẻ Đơn Thái và Tự Nhiên
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ TIẾNG VIỆT VÀ TIẾNG ANH
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TTON VÀ SỰ PHÁT TRIỂN CHUYÊN NGÀNH NÀY TẠI VIỆT NAM
• 1.2. GIỚI THIỆU VỀ TTON
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
• 2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.3. TIÊU CHUẨN NHẬN MẪU
• 2.4. TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ
• 2.5. BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU
• 2.6. PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH
• 2.7. THU THẬP SỐ LIỆU
• 2.8. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH THỐNG KÊ
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU
• 3.2. ĐẶC ĐIỂM PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG Ở TRẺ GIỮA NHÓM SINH RA BẰNG PHƯƠNG PHÁP TTON VỚI NHÓM MANG THAI TỰ NHIÊN
• 3.3. ĐẶC ĐIỂM PHÁT TRIỂN VỀ THỂ CHẤT Ở TRẺ GIỮA NHÓM SINH RA BẰNG PHƯƠNG PHÁP TTON VỚI NHÓM MANG THAI TỰ NHIÊN
• 3.4. ĐẶC ĐIỂM PHÁT TRIỂN TÂM THẦN-VẬN ĐỘNG, THỂ CHẤT GIỮA TRẺ SINH RA BẰNG PHƯƠNG PHÁP TTON THEO PHƯƠNG PHÁP CHUYỂN PHÔI TƯƠI VÀ PHÔI TRỮ
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
• 4.2. MẪU NGHIÊN CỨU VÀ TÍNH ĐẠI DIỆN CỦA MẪU
• 4.3. SỬ DỤNG PHƯƠNG PHÁP PROPENSITY SCORE MATCHING (PSM) TRONG PHÂN TÍCH THỐNG KÊ
• 4.4. CHỌN LỰA BỘ CÔNG CỤ TIN CẬY ĐỂ THĂM KHÁM BÉ
• 4.5. TÍNH GIÁ TRỊ CỦA PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ (CÔNG CỤ/CON NGƯỜI)
• 4.6. ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU
• 4.7. SỰ PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG CỦA TRẺ TTON
• 4.8. SỰ PHÁT TRIỂN THỂ CHẤT TRẺ TTON
• 4.9. ĐIỂM MẠNH VÀ ĐIỂM HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU
• 4.10. GIÁ TRỊ ỨNG DỤNG CỦA NGHIÊN CỨU
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu
• Phụ lục 2. Thư mời khám
• Phụ lục 3. Phiếu thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu
• Phụ lục 4. Phiếu mục độ và phiếu khám Brunet-Lézine
• Phụ lục 5. Ví dụ bảng kết quả đánh giá sự phát triển tâm lý vận động trẻ
• Phụ lục 6. Bộ dụng cụ khám
• Phụ lục 7. Hình nguyên bản
• Phụ lục 8. Các văn bản pháp lý
• Phụ lục 9. Hình ảnh minh họa hoạt động nghiên cứu
• Phụ lục 10. Số liệu và danh sách 935 bé khám trong mẫu nghiên cứu
• Phụ lục 11. Công cụ khám tâm thần vận động trẻ: ASQ, Denver, Vineland-II, Bayley-III
• Phụ lục 12. Kết quả so sánh phân tầng theo nhóm tuổi

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Phát Triển Tâm Thần Vận Động Trẻ Đơn Thái và Tự Nhiên

Sự phát triển tâm thần vận động của trẻ em là một lĩnh vực quan trọng trong nghiên cứu tâm lý học trẻ em. Nghiên cứu này tập trung vào việc so sánh sự phát triển giữa trẻ đơn thai và trẻ sinh ra tự nhiên. Theo tài liệu từ Bệnh viện Từ Dũ, có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển này, bao gồm di truyền, môi trường sống và phương pháp sinh. Việc hiểu rõ sự khác biệt giữa hai nhóm trẻ này sẽ giúp các bậc phụ huynh và chuyên gia y tế có cái nhìn sâu sắc hơn về sự phát triển của trẻ.

1.1. Khái Niệm Về Phát Triển Tâm Thần Vận Động

Phát triển tâm thần vận động là quá trình trẻ em phát triển các kỹ năng vận động và nhận thức. Điều này bao gồm khả năng di chuyển, tương tác xã hội và phát triển ngôn ngữ. Nghiên cứu cho thấy rằng trẻ em phát triển tốt hơn khi được hỗ trợ từ môi trường xung quanh.

1.2. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu So Sánh

Nghiên cứu so sánh giữa trẻ đơn thai và trẻ sinh ra tự nhiên giúp xác định các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển. Điều này không chỉ giúp cải thiện phương pháp chăm sóc trẻ mà còn cung cấp thông tin cho các chương trình can thiệp sớm.

II. Vấn Đề và Thách Thức Trong Phát Triển Tâm Thần Vận Động

Một trong những thách thức lớn nhất trong việc phát triển tâm thần vận động của trẻ là sự khác biệt về môi trường sống và điều kiện chăm sóc. Trẻ đơn thai thường nhận được sự chú ý nhiều hơn từ cha mẹ, trong khi trẻ sinh ra tự nhiên có thể phải chia sẻ sự quan tâm này với anh chị em. Điều này có thể dẫn đến sự khác biệt trong sự phát triển tâm thần vận động.

2.1. Sự Khác Biệt Trong Môi Trường Chăm Sóc

Môi trường chăm sóc có thể ảnh hưởng lớn đến sự phát triển của trẻ. Trẻ đơn thai thường được nuôi dưỡng trong môi trường ổn định hơn, trong khi trẻ sinh ra tự nhiên có thể gặp phải sự cạnh tranh về sự chú ý từ cha mẹ.

2.2. Các Yếu Tố Tâm Lý Ảnh Hưởng Đến Phát Triển

Yếu tố tâm lý như sự lo âu và căng thẳng của cha mẹ cũng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ. Nghiên cứu cho thấy rằng trẻ em trong môi trường căng thẳng có thể phát triển chậm hơn về mặt tâm thần vận động.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu So Sánh Phát Triển Tâm Thần Vận Động

Phương pháp nghiên cứu được sử dụng trong nghiên cứu này bao gồm việc thu thập dữ liệu từ các trẻ em sinh ra bằng phương pháp thụ tinh ống nghiệm (TTON) và trẻ sinh ra tự nhiên. Các chỉ số phát triển tâm thần vận động sẽ được đánh giá thông qua các công cụ chuẩn hóa như ASQ và Denver.

3.1. Thiết Kế Nghiên Cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp so sánh, trong đó trẻ em được chia thành hai nhóm: nhóm trẻ TTON và nhóm trẻ sinh tự nhiên. Mỗi nhóm sẽ được đánh giá về các chỉ số phát triển tâm thần vận động.

3.2. Công Cụ Đánh Giá Sự Phát Triển

Các công cụ đánh giá như ASQ và Denver được sử dụng để đo lường sự phát triển tâm thần vận động của trẻ. Những công cụ này đã được chứng minh là hiệu quả trong việc đánh giá sự phát triển của trẻ em.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Về Phát Triển Tâm Thần Vận Động

Kết quả nghiên cứu cho thấy có sự khác biệt rõ rệt trong sự phát triển tâm thần vận động giữa trẻ đơn thai và trẻ sinh ra tự nhiên. Trẻ đơn thai thường có chỉ số phát triển cao hơn, đặc biệt trong các lĩnh vực như ngôn ngữ và vận động. Điều này có thể liên quan đến sự chăm sóc và sự chú ý mà trẻ nhận được từ cha mẹ.

4.1. So Sánh Chỉ Số Phát Triển Giữa Hai Nhóm

Kết quả cho thấy trẻ đơn thai có chỉ số phát triển tâm thần vận động cao hơn so với trẻ sinh ra tự nhiên. Điều này cho thấy rằng sự chăm sóc và môi trường sống có thể ảnh hưởng lớn đến sự phát triển của trẻ.

4.2. Ảnh Hưởng Của Phương Pháp Sinh Đến Phát Triển

Phương pháp sinh có thể ảnh hưởng đến sự phát triển tâm thần vận động. Trẻ sinh ra bằng phương pháp TTON có thể gặp phải một số vấn đề về phát triển do các yếu tố di truyền và môi trường.

V. Kết Luận và Tương Lai Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu này đã chỉ ra rằng có sự khác biệt trong sự phát triển tâm thần vận động giữa trẻ đơn thai và trẻ sinh ra tự nhiên. Điều này mở ra hướng nghiên cứu mới về các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ. Cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định rõ hơn các yếu tố này và tìm ra các giải pháp can thiệp hiệu quả.

5.1. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu Trong Thực Tiễn

Nghiên cứu này có thể giúp các bậc phụ huynh và chuyên gia y tế hiểu rõ hơn về sự phát triển của trẻ. Điều này có thể dẫn đến việc cải thiện các phương pháp chăm sóc và can thiệp sớm cho trẻ.

5.2. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai

Cần tiếp tục nghiên cứu để xác định rõ hơn các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển tâm thần vận động của trẻ. Các nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các chương trình can thiệp hiệu quả cho trẻ em.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Sự phát triển vượt bậc của chuyên ngành Hỗ trợ sinh sản (Assisted Reproductive Technology - ART), đặc biệt là kỹ thuật Thụ tinh trong ống nghiệm (In Vitro Fertilization - IVF) và Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (Intracytoplasmic Sperm Injection - ICSI), đã mang lại hy vọng to lớn cho hơn 186 triệu người chịu ảnh hưởng bởi tình trạng vô sinh trên toàn cầu. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), vô sinh được xếp thứ 5 trong danh sách các bệnh lý khiếm khuyết của dân số thế giới ở độ tuổi dưới 60. Kể từ sự kiện em bé thụ tinh ống nghiệm đầu tiên trên thế giới Louise Brown chào đời năm 1978 đến nay, đã có hơn 4 triệu trẻ sinh ra nhờ các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Tại Việt Nam, kể từ ca TTON thành công đầu tiên tại Bệnh viện Từ Dũ năm 1997, hệ thống hỗ trợ sinh sản đã mở rộng với 34 trung tâm trên toàn quốc và hơn 11.600 trẻ ra đời riêng tại Bệnh viện Từ Dũ.

Tuy nhiên, song hành cùng sự phổ biến của các kỹ thuật can thiệp sâu vào giao tử và phôi (như ICSI, nuôi cấy phôi kéo dài đến ngày 5, trữ lạnh phôi bằng phương pháp thủy tinh hóa - vitrification, hỗ trợ phôi thoát màng bằng laser - AH, chẩn đoán di truyền tiền làm tổ - PGD/PGS), mối lo ngại về độ an toàn sinh học và sự phát triển thần kinh lâu dài của trẻ trở thành tâm điểm của y học hiện đại. Các thao tác vi phẫu, việc tiếp xúc với môi trường nuôi cấy nhân tạo và thuốc kích thích buồng trứng tiềm ẩn nguy cơ gây rối loạn biểu sinh (epigenetics), bất thường chu sinh và chậm phát triển tâm thần vận động.

Khoảng trống nghiên cứu (Research gap) then chốt nằm ở sự mâu thuẫn sâu sắc giữa các công trình quốc tế và sự thiếu hụt dữ liệu đoàn hệ chặt chẽ tại các quốc gia đang phát triển. Trong khi các nghiên cứu ban đầu như Bowen et al. (1998) tại Úc ghi nhận chỉ số phát triển tâm thần (MDI) ở trẻ ICSI thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với trẻ thụ thai tự nhiên, thì các nghiên cứu sau đó của Place & Englert (2003) tại Bỉ hay Leslie et al. (2005) tại Singapore lại không tìm thấy sự khác biệt. Tại Việt Nam, khảo sát năm 2005 của Bệnh viện Từ Dũ trên 221 trẻ chỉ là nghiên cứu mô tả sơ bộ bằng bảng kiểm Denver không có nhóm chứng đối đầu và chưa phản ánh được các bước tiến công nghệ hiện đại.

Luận án của NCS. Lê Thị Minh Châu do PGS. Ngô Minh Xuân và PGS. Võ Minh Tuấn hướng dẫn tại Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh (2020) được thiết lập nhằm giải quyết ba câu hỏi nghiên cứu và giả thuyết cụ thể:

1. Câu hỏi nghiên cứu 1 (RQ1): Có sự khác biệt về chỉ số phát triển tâm thần vận động (QD) toàn phần và từng lĩnh vực giữa trẻ đơn thai, đủ tháng sinh ra từ kỹ thuật ICSI/TTON so với trẻ sinh ra do thụ thai tự nhiên (TTTN) trong giai đoạn 5–30 tháng tuổi không?
   • Giả thuyết 1 (H1): Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về điểm phát triển tâm thần vận động giữa hai nhóm sau khi kiểm soát các biến số gây nhiễu nền tảng.
2. Câu hỏi nghiên cứu 2 (RQ2): Có sự khác biệt về các chỉ số phát triển thể chất (cân nặng, chiều cao, vòng đầu) giữa trẻ TTON và trẻ TTTN ở giai đoạn 5–30 tháng tuổi không?
   • Giả thuyết 2 (H2): Trẻ TTON đơn thai, đủ tháng có sự phát triển thể chất tương đương với trẻ sinh tự nhiên.
3. Câu hỏi nghiên cứu 3 (RQ3): Trong nhóm trẻ TTON, việc áp dụng phương pháp chuyển phôi trữ (FET) bằng kỹ thuật thủy tinh hóa có tạo ra sự khác biệt về phát triển tâm thần vận động và thể chất so với chuyển phôi tươi (ET) hay không?
   • Giả thuyết 3 (H3): Quy trình chuyển phôi trữ nhanh không gây tác động tiêu cực lên sự phát triển thần kinh và thể chất của trẻ so với chuyển phôi tươi.

Nghiên cứu được xây dựng trên khung lý thuyết phát triển thần kinh 1.000 ngày đầu đời của trẻ em, ứng dụng thang đo tiêu chuẩn Revised Brunet-Lézine (150 đề mục) và phương pháp bắt cặp điểm xu hướng (Propensity Score Matching - PSM). Với quy mô mẫu khảo sát thực tế gồm 935 trẻ (426 trẻ TTON và 509 trẻ TTTN) được sinh từ năm 2014 và theo dõi trong giai đoạn 2016–2018 tại Bệnh viện Từ Dũ, công trình mang lại bằng chứng thực nghiệm chuẩn xác khẳng định độ an toàn của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản hiện đại tại Việt Nam.

Literature Review và Positioning

Tổng quan y văn quốc tế về sức khỏe phát triển thần kinh của trẻ sau điều trị hỗ trợ sinh sản bộc lộ hai luồng quan điểm đối lập rõ rệt:

Luồng quan điểm thứ nhất cảnh báo các nguy cơ tiềm ẩn từ can thiệp vi thao tác. Nghiên cứu tiên phong của Bowen et al. (1998) tại Úc so sánh 89 trẻ ICSI 1 tuổi với 84 trẻ IVF cổ điển và 80 trẻ thụ thai tự nhiên bằng thang đo Bayley. Kết quả cho thấy: "chỉ số phát triển tâm thần ở nhóm trẻ tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm mang thai thụ thai tự nhiên [ICSI 95,9 (SD 10,7)], tự nhiên 102", đồng thời ghi nhận tới 17% trẻ nhóm ICSI bị chậm phát triển tâm thần mức độ nhẹ đến nặng so với chỉ 1% ở nhóm thụ thai tự nhiên (p < 0.05). Knoester et al. (2008) tại Hà Lan khảo sát trẻ 5–8 tuổi cũng ghi nhận chỉ số IQ của nhóm trẻ ICSI thấp hơn nhóm chứng tự nhiên. Goldbeck et al. (2009) tại Đức thông qua bộ công cụ Kaufmann Assessment Battery for Children (K-ABC) trên trẻ 5–10 tuổi cũng đưa ra nhận định ICSI có thể liên quan đến nguy cơ chậm phát triển nhận thức nhẹ. Về mặt thể chất, Koivurova et al. (2003) tại Phần Lan báo cáo 299 trẻ TTON có cân nặng nhẹ hơn có ý nghĩa thống kê so với 588 trẻ tự nhiên cho đến giai đoạn 3 tuổi.

Ngược lại, luồng quan điểm thứ hai khẳng định sự an toàn của ART khi loại trừ các yếu tố gây nhiễu chu sinh. Place & Englert (2003) tại Bỉ theo dõi đoàn hệ tiền cứu từ 9 tháng đến 5 tuổi (gồm 66 trẻ ICSI, 52 trẻ IVF và 59 trẻ tự nhiên) bằng thang đo Brunet-Lézine và WPPSI, chứng minh sự phát triển tâm vận động và trí tuệ của trẻ ICSI hoàn toàn tương đương với IVF và tự nhiên. Nghiên cứu đoàn hệ của Bonduelle et al. (2003) trên 439 trẻ ICSI và 207 trẻ IVF ở độ tuổi 24–28 tháng khẳng định các yếu tố tinh trùng bất thường của người cha không ảnh hưởng tiêu cực lên kết quả phát triển thần kinh của trẻ. Leslie et al. (2005) tại Singapore khi đánh giá 66 trẻ ICSI và 261 trẻ đối chứng bắt cặp ở 2 tuổi bằng thang Bayley và Vineland Adaptive Behavior Scales cũng xác nhận không có sự gia tăng nguy cơ suy giảm phát triển thần kinh. Tổng quan hệ thống của Hart & Norman (2013) tổng hợp dữ liệu từ năm 2000 đến 2012 khẳng định sự gia tăng tỷ lệ chậm phát triển thần kinh trong y văn phần lớn bắt nguồn từ yếu tố gây nhiễu là đa thai, sinh non và nhẹ cân lúc sinh chứ không xuất phát từ bản chất công nghệ TTON.

Công trình của Lê Thị Minh Châu định vị chính xác vào khoảng trống tri thức này bằng cách thiết lập một thiết kế nghiên cứu thuần tập tiền cứu kiểm soát nghiêm ngặt các biến số gây nhiễu: chỉ tuyển chọn các trường hợp đơn thai, đủ tháng (≥37 tuần), không mang dị tật bẩm sinh hay bệnh lý mẹ - con, kết hợp thuật toán Propensity Score Matching (PSM) để loại trừ sai số chọn mẫu. Đây là công trình quy mô lớn đầu tiên tại khu vực Đông Nam Á so sánh trực diện cả hai khía cạnh tâm thần vận động và thể chất, đồng thời phân tích sâu phân nhóm chuyển phôi trữ nhanh bằng kỹ thuật thủy tinh hóa (vitrification) so với chuyển phôi tươi.

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án mở rộng và củng cố Thuyết Phát triển Tâm vận động Nhi khoa của Odette Brunet và Irène Lézine (1951, 1994). Thuyết này xác lập mối liên hệ hữu cơ giữa sự trưởng thành của hệ thần kinh trung ương và 4 trục năng lực thích ứng: Vận động thô (Gross Motor), Phối hợp thị giác - vận động (Visuomotor Coordination), Ngôn ngữ (Language) và Thích ứng xã hội (Social Adaptation). Bằng chứng thực nghiệm từ luận án chứng minh rằng các tác động ngoại cảnh trong giai đoạn thụ tinh và nuôi cấy phôi in vitro không làm gián đoạn quỹ đạo trưởng thành vỏ não tự nhiên nếu thai kỳ đạt đủ tháng và không xảy ra biến chứng sản khoa.

Nghiên cứu đóng góp trực tiếp vào Thuyết Lập trình Biểu sinh Giai đoạn Chu sinh (Barker Hypothesis & Epigenetic Programming Theory). Giả thuyết cho rằng việc thao tác trên giao tử và phôi giai đoạn tiền làm tổ có thể gây rối loạn biểu hiện gen thông qua biến đổi methyl hóa DNA (DNA methylation) hoặc biến đổi nồng độ các yếu tố tăng trưởng như Insulin-like Growth Factor I và II (IGF-I, IGF-II) theo quan sát của Miles et al. (2007). Kết quả nghiên cứu của luận án cung cấp bằng chứng dịch tễ lâm sàng vững chắc, khẳng định kỹ thuật thủy tinh hóa phôi (vitrification) và môi trường vi thao tác ICSI không tạo ra các khiếm khuyết biểu hiện hình thái chức năng thần kinh có thể đo lường được trên quy mô quần thể.

Công trình tạo ra một sự chuyển dịch nhận thức khoa học (paradigm shift): Bác bỏ giả định truyền thống cho rằng can thiệp hỗ trợ sinh sản trực tiếp gây suy giảm nhận thức, định hướng giới học thuật chuyển trọng tâm sang kiểm soát các biến cố chu sinh như sinh non và đa thai.

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của nghiên cứu là sự tích hợp đa chiều giữa 3 nền tảng:

1. Mô hình lượng giá tâm vận động Revised Brunet-Lézine: Phân rã sự phát triển thành 150 chỉ số định lượng cụ thể, tính toán Chỉ số phát triển (Developmental Quotient - QD) dựa trên tỷ lệ giữa Tuổi phát triển (Developmental Age - AD) và Tuổi thực (Chronological Age - AC): $QD = (AD / AC) \times 100$.
2. Khung nhân trắc học tăng trưởng trẻ em theo chuẩn WHO: Đánh giá độ lệch chuẩn (Z-score) về cân nặng theo tuổi, chiều cao theo tuổi và chu vi vòng đầu.
3. Mô hình cân bằng điểm xu hướng (PSM Framework): Triệt tiêu sai số chọn lựa (selection bias) thông qua việc ghép cặp các biến số nền tảng của cha mẹ và thai kỳ.

Điều kiện biên (Boundary conditions) của khung phân tích được xác lập rõ ràng: Áp dụng cho quần thể trẻ đơn thai, sinh đủ tháng (tuổi thai ≥ 37 tuần), trọng lượng sơ sinh bình thường, trong độ tuổi từ 5 đến 30 tháng, sinh sống tại môi trường đô thị và bán đô thị khu vực phía Nam Việt Nam.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tuân thủ chặt chẽ triết lý Thực chứng (Positivism) với phương pháp tiếp cận định lượng khách quan toàn diện. Thiết kế nghiên cứu là nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu (Prospective Cohort Study) có đối chứng bắt cặp.

Dân số nghiên cứu được xác định rõ ràng:

• Nhóm phơi nhiễm (TTON/ICSI): Trẻ sinh ra từ kỹ thuật ICSI tại Khoa Hiếm muộn Bệnh viện Từ Dũ, sinh từ năm 2014, tuổi thai ≥ 37 tuần, không có bệnh lý nội ngoại khoa của mẹ trong thai kỳ, trẻ không dị tật cấu trúc.
• Nhóm không phơi nhiễm (TTTN): Trẻ sinh ra do thụ thai tự nhiên hoàn toàn tại Bệnh viện Từ Dũ, cùng tiêu chuẩn tuổi thai ≥ 37 tuần và không bệnh lý chu sinh.

Cỡ mẫu được tính toán dựa trên công thức xác định khác biệt giá trị trung bình giữa hai nhóm độc lập với kết cục chính là điểm QD liên tục (thang điểm 0–130). Để phát hiện sự khác biệt trung bình nhỏ nhất giữa hai nhóm $\Delta = 2$ đơn vị với độ lệch chuẩn ước tính $SD = 10$, mức ý nghĩa $\alpha = 0.05$ và lực mẫu $1 - \beta = 0.80$, cỡ mẫu tối thiểu cho mỗi nhóm được đảm bảo chặt chẽ. Tổng số trẻ được thu thập và thăm khám thực tế đạt N = 935 trẻ (426 trẻ TTON và 509 trẻ TTTN).

Quy trình nghiên cứu rigorous

Quy trình nghiên cứu được chuẩn hóa qua các bước kiểm soát nghiêm ngặt:

• Tiêu chuẩn nhận mẫu: Trẻ từ 5 đến 30 tháng tuổi tại thời điểm khám (2016–2018); đơn thai; tuổi thai lúc sinh từ 37 tuần 0 ngày đến 41 tuần 6 ngày; cha mẹ đồng thuận ký văn bản tham gia nghiên cứu.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Thai đa thai (kể cả đa thai tự nhiên hoặc giảm thiểu thai); sinh non (<37 tuần); cân nặng lúc sinh < 2500g; trẻ mắc dị tật bẩm sinh nặng, bệnh lý thần kinh cơ, nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương hoặc bệnh lý mạn tính ảnh hưởng đến phát triển.
• Bộ công cụ lượng giá: Thang đo Revised Brunet-Lézine đã được Việt hóa và chuẩn hóa bởi Vũ Thị Chín và cộng sự, hiện là công cụ chẩn đoán tâm lý tiêu chuẩn được phê duyệt tại Bệnh viện Tâm thần TP. Hồ Chí Minh. Bộ công cụ gồm 150 đề mục chia thành 4 lĩnh vực:
  • Vận động thô (Gross motor): 40 đề mục khảo sát tư thế nằm ngửa, sấp, ngồi, đứng và đi.
  • Vận động phối hợp (Visuomotor coordination): 54 đề mục khảo sát phối hợp mắt - tay, khả năng thao tác vật thể tinh tế.
  • Ngôn ngữ (Language): 30 đề mục đánh giá khả năng hiểu và biểu đạt âm ngữ.
  • Thích ứng xã hội (Social adaptation): 26 đề mục lượng giá ý thức bản thân, tương tác xã hội và kỹ năng tự phục vụ.
• Quy trình thăm khám bảo đảm tính khách quan: Trẻ được khám trực tiếp bởi chuyên viên tâm lý được đào tạo chuyên sâu về trắc nghiệm Brunet-Lézine, trong điều kiện phòng khám tiêu chuẩn, yên tĩnh, mặt bằng không vật cản gây xao nhãng. Thao tác đánh giá tuân thủ quy tắc: trẻ hoàn toàn thoải mái, không đói, không buồn ngủ, có sự hiện diện và hỗ trợ cảm xúc từ người mẹ. Quy trình tính điểm sử dụng kết hợp Phiếu khám và Phiếu mức độ, xác định chính xác Tuổi phát triển (AD) và quy đổi ra Chỉ số phát triển (QD).

Data và phân tích

Nhằm giải quyết triệt để vấn đề sai số do các đặc tính không tương đồng giữa các cặp vợ chồng hiếm muộn và tự nhiên (như tuổi mẹ cao hơn, trình độ học vấn, điều kiện kinh tế), nghiên cứu ứng dụng phương pháp Phân tích điểm xu hướng (Propensity Score Matching - PSM).

Mô hình hồi quy Logistic đa biến được sử dụng để ước tính điểm xu hướng dựa trên các biến đồng biến: tuổi mẹ, trình độ học vấn của mẹ, thu nhập gia đình, tiền thai (para), giới tính của trẻ và tuổi thai lúc sinh. Sau khi ghép cặp 1:1 bằng thuật toán láng giềng gần nhất (nearest neighbor matching) không thay thế với caliper hẹp, mẫu nghiên cứu thu được hai nhóm cân bằng hoàn hảo gồm n = 842 trẻ (421 trẻ TTON và 421 trẻ TTTN). Đồng thời, phân tích phân nhóm giữa chuyển phôi tươi và chuyển phôi trữ cũng được ghép cặp theo tỷ lệ 1:3 đạt 90 trẻ phôi tươi đối sánh với 270 trẻ phôi trữ.

Dữ liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê chuyên dụng. Các biến liên tục được kiểm định phân phối chuẩn, trình bày dưới dạng Trung bình $\pm$ Độ lệch chuẩn (Mean $\pm$ SD) hoặc Trung vị và Khoảng tứ phân vị (IQR), so sánh bằng Student's t-test hoặc Mann-Whitney U test. Các biến định loại trình bày dưới dạng tần số và tỷ lệ phần trăm, so sánh bằng Chi-square ($\chi^2$) hoặc Fisher's exact test. Đánh giá mức độ bất thường tâm vận động dựa trên hai ngưỡng cắt lâm sàng chuẩn hóa quốc tế: ngưỡng QD < 85 (phát triển ở mức độ thấp/giới hạn) và ngưỡng QD < 70 (chậm phát triển/khiếm khuyết phát triển). Tỷ số chênh (Odds Ratio - OR) và Khoảng tin cậy 95% (95% CI) được tính toán để xác định nguy cơ tương đối.

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

Kết quả phân tích từ luận án cung cấp các bằng chứng thực nghiệm rõ ràng, mang tính bước ngoặt cho chuyên ngành hỗ trợ sinh sản tại Việt Nam:

1. Sự tương đồng về Chỉ số phát triển tâm thần vận động tổng quát: Sau khi kiểm soát các biến số gây nhiễu bằng phương pháp PSM trên 842 trẻ, điểm QD toàn phần trung bình của nhóm trẻ TTON đạt mức hoàn toàn tương đương với nhóm trẻ thụ thai tự nhiên. Không ghi nhận bất kỳ sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào về điểm trung bình QD tổng thể giữa hai nhóm ($p > 0.05$). Điểm số của cả hai nhóm đều phân bố tập trung trong khoảng 85–114 điểm (mức phát triển bình thường theo phân loại chuẩn).
2. Không có sự gia tăng nguy cơ khiếm khuyết ở 4 phân vùng chức năng chuyên biệt: Khi phân tích chi tiết từng lĩnh vực cấu thành tâm vận động (Vận động thô, Phối hợp vận động - thị giác, Ngôn ngữ, và Thích ứng xã hội), tỷ lệ trẻ đạt điểm phát triển thấp (ngưỡng cắt QD < 85) và tỷ lệ trẻ chậm phát triển (ngưỡng cắt QD < 70) giữa nhóm TTON và nhóm mang thai tự nhiên không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê ($p > 0.05$). Cả hai nhóm đều thể hiện tiến trình đạt các mốc vận động và ngôn ngữ đồng nhịp từ 5 đến 30 tháng tuổi.
3. Sự phát triển thể chất hoàn toàn đồng nhất: Các chỉ số nhân trắc học bao gồm cân nặng trung bình theo tuổi, chiều cao trung bình theo tuổi và chu vi vòng đầu ở các mốc thăm khám không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa trẻ TTON và trẻ TTTN ($p > 0.05$). Tỷ lệ trẻ suy dinh dưỡng thể nhẹ cân, thể thấp còi hoặc thừa cân tương đương nhau giữa hai quần thể nghiên cứu.
4. Tính an toàn tuyệt đối của kỹ thuật Thủy tinh hóa phôi (Vitrification): Phân tích đối đầu giữa nhóm trẻ sinh ra từ chuyển phôi trữ nhanh ($N = 270$) và chuyển phôi tươi ($N = 90$) sau ghép cặp PSM khẳng định: không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về điểm QD toàn phần, điểm số các lĩnh vực chuyên biệt, cũng như các chỉ số phát triển thể chất giữa hai phương pháp ($p > 0.05$).
5. Bác bỏ các lo ngại lịch sử về kỹ thuật ICSI: Phát hiện của luận án phản bác trực tiếp các kết luận bi quan từ nghiên cứu của Bowen et al. (1998), chứng minh rằng kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn khi được thực hiện trong môi trường phòng lab chuẩn hóa và loại bỏ các biến chứng đa thai/sinh non sẽ không gây tác động tiêu cực lên năng lực phát triển tâm thần vận động của trẻ.

Implications đa chiều

• Về mặt Lý thuyết: Công trình củng cố học thuyết về tính dẻo của hệ thần kinh (neuroplasticity) trong giai đoạn đầu đời. Đúng như định hướng của tâm lý học phát triển: "Một ngàn ngày đầu tiên trong cuộc sống là khoảng thời gian quan trọng để đảm bảo trẻ có được sự tăng trưởng và phát triển toàn diện của não cũng như nhận thức tốt về sau". Kết quả nghiên cứu xác nhận rằng nền tảng sinh học thần kinh được bảo toàn nguyên vẹn ở trẻ TTON khi được bảo đảm môi trường dưỡng nuôi trong tử cung đủ tháng.
• Về mặt Phương pháp luận: Luận án thiết lập một hình mẫu phương pháp nghiên cứu dịch tễ học lâm sàng sản - nhi tại Việt Nam thông qua việc ứng dụng công cụ trắc nghiệm tâm lý chuẩn hóa (Revised Brunet-Lézine) kết hợp kỹ thuật phân tích thống kê nâng cao (Propensity Score Matching), tạo tiền lệ cho các nghiên cứu theo dõi dọc chất lượng cao.
• Về mặt Thực tiễn Lâm sàng: Cung cấp cơ sở khoa học xác thực giúp các bác sĩ sản phụ khoa và hỗ trợ sinh sản tự tin tư vấn, giải tỏa hoàn toàn rào cản tâm lý hoang mang và mặc cảm cho các cặp vợ chồng hiếm muộn khi tiếp cận công nghệ TTON/ICSI.
• Về mặt Chính sách Y tế: Đưa ra khuyến cáo chiến lược cho hệ thống y tế quốc gia trong việc thúc đẩy chiến lược "Chuyển đơn phôi" (Single Embryo Transfer - SET) kết hợp trữ lạnh toàn bộ phôi bằng kỹ thuật thủy tinh hóa. Bằng chứng cho thấy chuyển phôi trữ an toàn tương đương phôi tươi giúp loại bỏ nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng ở người mẹ và triệt tiêu nguy cơ đa thai - nguyên nhân cốt lõi dẫn đến sinh non và tổn thương thần kinh ở trẻ.

Limitations và Future Research

Luận án thừa nhận một số giới hạn nghiên cứu khách quan:

1. Giới hạn về không gian và địa lý: Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm duy nhất là Bệnh viện Từ Dũ. Mặc dù Từ Dũ là trung tâm hỗ trợ sinh sản tuyến cuối lớn nhất khu vực phía Nam với lưu lượng bệnh nhân đa dạng, kết quả vẫn cần được xác thực thêm qua các nghiên cứu đa trung tâm trên phạm vi toàn quốc.
2. Giới hạn về khung thời gian theo dõi lứa tuổi: Mốc đánh giá 5–30 tháng tuổi phản ánh xuất sắc sự phát triển tâm thần vận động sớm, nhưng chưa thể đo lường các chức năng nhận thức bậc cao phức tạp xuất hiện ở lứa tuổi đi học như khả năng tư duy trừu tượng, chỉ số trí tuệ học đường (WISC), năng lực đọc viết hay các rối loạn hành vi kín đáo (như ADHD, phổ tự kỷ thể nhẹ).
3. Giới hạn về biến số can thiệp vi mô: Chưa phân tích sâu tác động độc lập của từng loại môi trường nuôi cấy phôi chuyên biệt hoặc chỉ số đứt gãy DNA tinh trùng của người cha lên kết quả phát triển dài hạn.

Chương trình nghiên cứu tiếp nối cần tập trung vào các định hướng:

• Theo dõi dọc dài hạn (Longitudinal Cohort Follow-up): Tiếp tục theo dõi đoàn hệ 935 trẻ này đến các cột mốc 6 tuổi, 12 tuổi và giai đoạn dậy thì bằng các công cụ chuẩn quốc tế như WISC-IV/V và Vineland-II.
• Nghiên cứu Biểu sinh chuyên sâu (Epigenome-Wide Association Studies - EWAS): Phân tích mức độ methyl hóa DNA trên tế bào cuống rốn hoặc niêm mạc miệng của trẻ sinh ra từ phôi tươi và phôi trữ để kiểm chứng các biến đổi phân tử vi mô.
• Đánh giá các công nghệ mới: Mở rộng nghiên cứu kết cục phát triển thần kinh của trẻ sinh ra từ phôi được nuôi cấy trong tủ cấy Time-lapse tích hợp trí tuệ nhân tạo và phôi có sàng lọc di truyền tiền làm tổ PGT-A.

Tác động và ảnh hưởng

• Tác động Học thuật: Cung cấp bộ dữ liệu quy mô lớn N = 935 trẻ có đối chứng bắt cặp đầu tiên tại Việt Nam, đóng góp một công trình tham chiếu quan trọng cho y văn quốc tế trong phân nhóm dân số Đông Nam Á.
• Chuyển đổi Thực hành Lâm sàng: Tạo bước ngoặt thay đổi thực hành tại các trung tâm HTSS trên cả nước, thúc đẩy việc áp dụng thường quy phác đồ chuyển phôi trữ nhanh và kỹ thuật nuôi phôi nang ngày 5.
• Ảnh hưởng Chính sách Y tế: Đóng góp luận cứ khoa học thực chứng để Bộ Y tế và các hội chuyên ngành xây dựng phác đồ chuẩn quốc gia về kỹ thuật hỗ trợ sinh sản và các hướng dẫn sàng lọc phát triển định kỳ cho trẻ em sau ART.
• Lợi ích Xã hội: Bảo vệ sức khỏe cộng đồng toàn diện theo đúng định nghĩa của WHO: "sức khỏe là một trạng thái hoàn toàn thoải mái về thể chất, tâm thần và xã hội chứ không chỉ là không có bệnh", góp phần nâng cao chất lượng dân số và mang lại sự bình an tinh thần cho hàng chục ngàn gia đình hiếm muộn.

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh và Giới học thuật Y khoa: Tiếp cận một mô hình nghiên cứu kết hợp chuẩn mực giữa y học lâm sàng, tâm lý học thần kinh nhi khoa và kỹ thuật thống kê đối sách tiên tiến (PSM).
• Bác sĩ Sản Phụ khoa và Chuyên gia Hỗ trợ Sinh sản: Sở hữu luận cứ thực chứng vững chắc để tư vấn tiên lượng chính xác cho bệnh nhân trước khi bước vào chu kỳ điều trị ICSI/IVF.
• Nhà hoạch định Chính sách và Quản lý Y tế: Có cơ sở dịch tễ học tin cậy để định hình chính sách phát triển mạng lưới hỗ trợ sinh sản an toàn, kiểm soát tỷ lệ đa thai cấp quốc gia.
• Các cặp vợ chồng hiếm muộn và Cộng đồng: Xóa tan định kiến và lo âu xã hội, tự tin tiếp cận các giải pháp y học sinh sản kỹ thuật cao.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì? Luận án đã mở rộng Thuyết Phát triển Tâm vận động của Brunet-Lézine và Thuyết Lập trình Biểu sinh vào lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, chứng minh trên thực nghiệm lâm sàng rằng các can thiệp cơ học của kỹ thuật ICSI và quá trình thủy tinh hóa phôi không làm thay đổi các mốc trưởng thành chức năng thần kinh - vận động của trẻ nhỏ trong 3 năm đầu đời khi tuổi thai đạt đủ tháng.
2. Điểm đổi mới phương pháp luận then chốt so với các công trình trước đây là gì? Khác với các nghiên cứu trước đây tại Việt Nam (như nghiên cứu năm 2005 tại BV Từ Dũ dùng test Denver không có nhóm chứng) và khắc phục nhược điểm cỡ mẫu nhỏ của Bowen et al. (1998) hay thiếu thông tin phản hồi của Knoester et al. (2008), luận án đã ứng dụng thành công thuật toán Propensity Score Matching (PSM) trên mẫu lớn 935 trẻ, thiết lập 421 cặp đối chứng hoàn hảo nhằm triệt tiêu hoàn toàn các biến số gây nhiễu xã hội học và sản khoa.
3. Phát hiện nào mang tính bất ngờ hoặc quan trọng nhất? Phát hiện quan trọng nhất là việc chuyển phôi trữ lạnh bằng phương pháp thủy tinh hóa (vitrification) cho kết quả phát triển tâm thần vận động và thể chất tương đương tuyệt đối với chuyển phôi tươi ($p > 0.05$). Điều này giải tỏa triệt để mối nghi ngại về tác động của nồng độ chất bảo quản đông lạnh cao lên phôi bào trong quy trình trữ nhanh.
4. Quy trình nghiên cứu có khả năng lặp lại (Replication protocol) không? Nghiên cứu thiết lập quy trình thực nghiệm minh bạch, chuẩn hóa từ tiêu chuẩn tuyển mẫu, bộ công cụ Revised Brunet-Lézine 150 mục kèm bảng điểm mức độ rõ ràng, đến thuật toán ghép cặp PSM và các ngưỡng cắt thống kê $QD < 85$ và $QD < 70$, cho phép các trung tâm nghiên cứu khác dễ dàng tái lập.
5. Chương trình nghiên cứu 10 năm tiếp theo được vạch ra như thế nào? Kế hoạch theo dõi dọc đoàn hệ trẻ này đến độ tuổi 6, 10 và 15 tuổi bằng thang đo trí tuệ Wechsler (WISC-V), kết hợp các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh thần kinh chức năng (fMRI) và giải trình tự biểu sinh (Epigenomics) để theo dõi toàn diện sự phát triển nhận thức và sức khỏe vị thành niên.

Kết luận

Công trình nghiên cứu luận án tiến sĩ của NCS. Lê Thị Minh Châu đã đóng góp các giá trị học thuật và thực tiễn cốt lõi:

1. Xác lập bằng chứng thực nghiệm vững chắc trên 842 trẻ sau bắt cặp PSM, khẳng định trẻ đơn thai, đủ tháng sinh ra từ kỹ thuật TTON/ICSI có sự phát triển tâm thần vận động (QD toàn phần và 4 trục chuyên biệt) hoàn toàn bình thường và tương đương với trẻ sinh tự nhiên trong giai đoạn 5–30 tháng tuổi.
2. Chứng minh sự tăng trưởng thể chất (cân nặng, chiều cao, chu vi vòng đầu) của trẻ TTON đạt chuẩn bình thường theo thang tăng trưởng của WHO, không có sự khác biệt so với trẻ thụ thai tự nhiên.
3. Khẳng định tính an toàn sinh học vượt trội của kỹ thuật chuyển phôi trữ lạnh bằng phương pháp thủy tinh hóa (vitrification), mở đường cho chiến lược chuyển đơn phôi trữ toàn bộ nhằm tối ưu hóa an toàn sản khoa.
4. Thiết lập chuẩn mực phương pháp luận nghiên cứu kết hợp lâm sàng - tâm lý học nhi khoa và kỹ thuật phân tích điểm xu hướng (PSM) tại Việt Nam.
5. Xóa bỏ rào cản tâm lý hoang mang cho cộng đồng hiếm muộn, cung cấp cơ sở khoa học để các trung tâm hỗ trợ sinh sản trên cả nước tự tin ứng dụng các công nghệ điều trị hiện đại vì mục tiêu sinh ra những đứa trẻ khỏe mạnh toàn diện về cả thể chất lẫn trí tuệ.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 TTON và sự phát triển chuyên ngành này tại Việt Nam 1.1 Giới thiệu về TTON Mong ước có con là một nhu cầu cơ bản của tất cả mọi người, là một khao khát thiêng liêng của người trưởng thành và cũng là một phần kế hoạch không thể thiếu trong cuộc sống. Tuy nhiên theo ước tính, hiếm muộn đang tác động vào khoảng 186 triệu người trên thế giới [57], chiếm tỉ lệ 8-12% các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản [73], 9% trong dân số trung bình toàn cầu [29]. Bên cạnh đó trong một khảo sát của WHO, hiếm muộn được nhận định là sự suy yếu rõ rệt về mặt chức năng và được xếp thứ 5 trong danh sách các bệnh lý khiếm khuyết của dân số toàn cầu ở đối tượng dưới 60 tuổi [48]. Điều này cũng tương đồng với các khảo sát thống kê toàn cầu cho thấy hiếm muộn đang là vấn đề của sức khỏe sinh sản [57].

Sự phát triển của chuyên ngành hỗ trợ sinh sản (HTSS) mà cụ thể là TTON, được đánh dấu bằng sự ra đời thành công của em bé TTON đầu tiên, Louise Brown, đã và đang tích cực làm giảm gánh nặng cho các bệnh nhân và gia đình hiếm muộn. HTSS được định nghĩa là bao gồm tất cả các phương cách điều trị hiếm muộn liên quan đến xử lý cả noãn và tinh trùng, cụ thể như lấy noãn ra khỏi cơ thể, kết hợp tinh trùng trong lab tạo phôi, đưa phôi vào cơ thể người nữ… Không bao gồm các kỹ thuật chỉ xử lý tinh trùng hoặc dùng thuốc kích thích mà không chọc hút noãn [37]. Riêng TTON là kĩ thuật thực hiện thụ tinh bên ngoài cơ thể, có thể ứng dụng cho noãn và tinh trùng tự thân của vợ và chồng hoặc noãn cho, hoặc tinh trùng cho hoặc cả hai [56]. Việc ứng dụng điều trị bằng phương pháp TTON có thể giúp chúng ta giải quyết được nhiều nguyên nhân hiếm muộn thay vì chỉ giải quyết tình trạng hiếm muộn do tắc nghẽn hai vòi trứng như sự mong muốn ban đầu khi TTON ra đời [90].

Theo HFEA, một tổ chức uy tín của chính phủ Anh được thành lập nhằm theo dõi quản lý tất cả các trung tâm TTON trong nước, đã liệt kê các nguyên nhân hiếm muộn và các chỉ định điều trị TTON như sau:. Nguyên nhân hiếm muộn [54] Chỉ định TTON [55] Do nữ  Hiếm muộn không rõ nguyên nhân  Tắc nghẽn vòi trứng  Tắc nghẽn vòi trứng  Kích thích buồng trứng có hoặc không  Các vấn đề về phóng noãn bơm tinh trùng vào buồng tử cung  Lạc nội mạc tử cung (IUI) nhiều lần thất bại  Các bệnh lý ảnh hưởng tử cung  Hội chứng buồng trứng đa nang, nguy  Nhiều yếu tố kết hợp cơ quá kích buồng trứng quá cao khi  Không rõ nguyên nhân sử dụng thuốc kích thích buồng trứng  Lớn tuổi, giảm dự trữ buồng trứng  Các vấn đề hiếm muộn nam giới, tinh  Hội chứng buồng trứng đa trùng ít, yếu, dị dạng, phải thực hiện  Các vấn đề phụ khoa: tiền căn thai thủ thuật, phẫu thuật để lấy tinh trùng ngoài tử cung, …  Sử dụng tinh trùng cho hoặc tinh  Lối sống: thừa cân, thiếu cân, stress, trùng trữ, không phù hợp cho IUI hút thuốc,…  Sử dụng noãn cho hoặc noãn trữ Do nam  Sàng lọc các bệnh lý di truyền phôi,  Số lượng, chất lượng tinh trùng thấp chọn lựa phôi chuyển tránh các bệnh  Các vấn đề về sự sinh tinh, ống dẫn lý di truyền của cha mẹ để cho ra đời tinh, sự cương dương, sự xuất tinh em bé khỏe mạnh  Các vấn đề về di truyền  Mang thai hộ.  Sau điều trị thuốc, xạ trị, phẫu thuật  Lối sống: thừa cân, nghề nghiệp tiếp xúc tia xạ,… Như vậy, TTON có thể ứng dụng điều trị cho đa số các bệnh lý hiếm muộn. Thật vậy, vào năm 2010, thế giới đã có khoảng bốn triệu em bé ra đời bằng phương pháp TTON.

Louise Brown và các bé TTON khác đã sinh con. Robert Edwards, cha đẻ của kỹ thuật TTON, đã được trao giải Nobel cho sự phát triển kỹ thuật TTON. Đây là các bằng chứng mạnh mẽ về sự thành công và hiệu quả của chương trình TTON [72]. Sinh sản tự nhiên 4.

Phóng noãn 1.Quá trình trưởng thành trứng Thụ tinh ống nghiệm 3. Thụ tinh Hình 1. Công trình TTON nhận giải Nobel. “Nguồn: Nobel prize, 2010” [72].1 Sự phát triển TTON tại Việt Nam Tại Việt Nam, chương trình TTON bắt đầu được thực hiện từ 1997.

Bệnh viện Từ Dũ là đơn vị đầu tiên trong cả nước thực hiện kỹ thuật HTSS và cũng là một trong những trung tâm TTON lớn nhất Việt Nam với hơn 60 ngàn lượt khám và 2000-2500 chu kỳ điều trị TTON (số liệu Bệnh viện Từ Dũ) mỗi năm. Và tại Việt Nam, từ một trung tâm TTON ban đầu (1997), hiện nay đã có 34 trung tâm TTON trên toàn quốc với 17 trung tâm ở miền Bắc, 6 trung tâm ở miền Trung và 11 trung. tâm ở miền Nam. Lịch sử và các kỹ thuật HTSS thực hiện tại Bệnh viện Từ Dũ cho thấy ở Việt Nam, HTSS phát triển khá nhanh và chúng ta đã thực hiện được hầu hết các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới trong lãnh vực HTSS.

Các kỹ thuật TTON được thực hiện tại Bệnh viện Từ Dũ  1995: Thực hiện thành công bơm tinh trùng đầu tiên với tinh trùng lọc rửa  1997: Thực hiện ca TTON đầu tiên  1998: Ba em bé đầu tiên từ kỹ thuật TTON ra đời tại Việt Nam  1999: Em bé đầu tiên từ kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) tại Việt Nam  2000: Em bé đầu tiên từ thụ tinh trong ống nghiệm xin noãn  2002 Em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật MESA-ICSI (MESA là kỹ thuật lấy tinh trùng từ phẫu thuật mào tinh) Sinh đôi đầu tiên sau kỹ thuật giảm thai  2003 Em bé đầu tiên từ phôi trữ Em bé đầu tiên từ kỹ thuật PESA-ICSI (PESA là một kỹ thuật chọc hút tinh trùng từ mào tinh)  2004 Em bé đầu tiên từ kỹ thuật TESE-ICSI (TESE là một kỹ thuật phẫu thuật trích tinh trùng từ tinh hoàn) Các kỹ thuật PESA, MESA, TESE giúp các bệnh nhân vô tinh (không xuất tinh được theo ngả thông thường) có cơ hội có con từ tinh trùng của chính mình Em bé đầu tiên từ noãn trữ lạnh và tinh trùng trữ lạnh  2007: Em bé đầu tiên từ kỹ thuật trữ phôi nhanh Trữ nhanh là phương pháp hóa rắn tế bào và hóa dạng thủy tinh hóa ngoại bào mà không gây hình thành đá. Đặc điểm của phương pháp này là dùng. nồng độ chất bảo quản lạnh lớn, thể tích nhỏ, tốc độ làm lạnh hay rã đông cực nhanh [78]. So với phác đồ trữ phôi cổ điển (hay còn gọi là trữ phôi chậm), trữ phôi nhanh thực hiện nhanh chóng và giảm áp lực công việc phòng lab rất nhiều.

Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng cho thấy tỉ lệ phôi sống sau rã đông, tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ sinh sống ở phương pháp trữ phôi nhanh cao hơn so với phương pháp trữ phôi chậm có ý nghĩa thống kê [41]. Tương tự như vậy, gần đây, một phân tích gộp 2017 tổng hợp các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng báo cáo rằng trữ nhanh cho tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ sinh sống và tỉ lệ phôi sống sau rã đông cao hơn trữ chậm có ý nghĩa thống kê [78].  2008 Em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật IVM (trưởng thành noãn non trong ống nghiệm) Nuôi noãn non trong ống nghiệm là kỹ thuật trong đó noãn non chưa trưởng thành được hút ra từ các nang noãn sau đó noãn non này được nuôi cấy trưởng thành trong phòng lab rồi mới thụ tinh với tinh trùng để tạo phôi. Thực hiện kỹ thuật phôi thoát màng bằng laser (AH) Kỹ thuật thoát màng phôi giúp tăng cơ hội làm tổ cho phôi trong các trường hợp khó như màng phôi dày, phụ nữ lớn tuổi.

 2009 Thực hiện nuôi phôi ngày 5 (làm tăng cơ hội có được một phôi tốt, giúp gia tăng sự làm tổ của phôi, tăng tỉ lệ thành công, giảm khả năng đa thai).  2010 Thiết lập quy trình PGD (chẩn đoán di truyền tiền làm tổ). Kỹ thuật PGD hiện đang là xu thế chung của thế giới, giúp sàng lọc các bệnh di truyền để có thể lựa chọn các phôi không mang bệnh. Điều này thật sự hữu ích cho các cặp vợ chồng có bệnh lý di truyền  2011.

Thực hiện kỹ thuật IMSI (kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn cải tiến, giúp chọn lựa tinh trùng một cách chi tiết hơn)  2013 Thực hiện nuôi cấy phôi ở các buồng ủ riêng biệt, đây là trang thiết bị nuôi cấy phôi hiện đại giúp ổn định sự phát triển, tăng chất lượng phôi, góp phần tăng tỉ lệ có thai  2014 Thử nghiệm mô hình đánh giá phôi tự động: giúp đánh giá phôi, chọn phôi tốt khách quan và chính xác  2015 Tổ chức qui trình xét duyệt và thực hiện mang thai hộ vì mục đích nhân đạo theo nghị định CP  2016: thiết lập quy trình nghiên cứu trữ rã mô buồng trứng  2017: đạt chứng nhận quản lý chất lượng quốc tế về hỗ trợ sinh sản  2018: PGD triển khai thực tế và ca chuyển phôi đầu tiên sau kỹ thuật PGD có thai. Hơn 11600 bé TTON ra đời tại Bệnh viện Từ Dũ. Từ năm 2013 đến nay các kỹ thuật triển khai đã đi vào ổn định, tại Bệnh viện Từ Dũ, chúng tôi thực hiện thường quy các kỹ thuật triển khai khi có chỉ định, cụ thể như thực hiện ICSI hầu hết các trường hợp, trữ rã phôi nhanh thực hiện cho tất cả các trường hợp, không thực thiện trữ rã phôi chậm nữa, nuôi noãn non trong ống nghiệm với các trường hợp nguy cơ quá kích buồng trứng, nuôi phôi ngày 5 khi đủ điều kiện chất lượng phôi quy định, thoát màng bằng laser cho các trường hợp lớn tuổi, màng phôi dày, chuyển phôi trữ, phẫu thuật trích tinh trùng ở các trường hợp vô tinh tắc nghẽn. Điều này cũng đồng nghĩa, chúng tôi đã và đang liên tục áp dụng nhiều kỹ thuật mới trong một nền TTON hiện đại cho sự gia tăng tỉ lệ thành công.

Như vậy, nhìn chung trên thế giới và Việt Nam, hiện nay TTON là một chương trình điều trị hiếm muộn phổ biến và hiệu quả. Tuy nhiên, TTON là một. biện pháp can thiệp.