So Sánh Sự Phát Triển Tâm Thần Vận Động Của Trẻ Đơn Thái và Trẻ Sinh Ra Tự Nhiên

Chuyên khảo phân tích So sánh sự phát triển tâm thần vận động của trẻ đơn thai đủ tháng sinh ra từ chương trình hỗ trợ, đánh giá các khía cạnh quan trọng, đề xuất hướng nghiên cứu

• Tác giả: Lê Thị Minh Châu
• Người hướng dẫn: PGS. Ngô Minh Xuân
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa
• Đề tài: So Sánh Phát Triển Tâm Thần Vận Động Trẻ Đơn Thái và Tự Nhiên
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ TIẾNG VIỆT VÀ TIẾNG ANH
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TTON VÀ SỰ PHÁT TRIỂN CHUYÊN NGÀNH NÀY TẠI VIỆT NAM
• 1.2. GIỚI THIỆU VỀ TTON
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
• 2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.3. TIÊU CHUẨN NHẬN MẪU
• 2.4. TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ
• 2.5. BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU
• 2.6. PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH
• 2.7. THU THẬP SỐ LIỆU
• 2.8. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH THỐNG KÊ
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU
• 3.2. ĐẶC ĐIỂM PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG Ở TRẺ GIỮA NHÓM SINH RA BẰNG PHƯƠNG PHÁP TTON VỚI NHÓM MANG THAI TỰ NHIÊN
• 3.3. ĐẶC ĐIỂM PHÁT TRIỂN VỀ THỂ CHẤT Ở TRẺ GIỮA NHÓM SINH RA BẰNG PHƯƠNG PHÁP TTON VỚI NHÓM MANG THAI TỰ NHIÊN
• 3.4. ĐẶC ĐIỂM PHÁT TRIỂN TÂM THẦN-VẬN ĐỘNG, THỂ CHẤT GIỮA TRẺ SINH RA BẰNG PHƯƠNG PHÁP TTON THEO PHƯƠNG PHÁP CHUYỂN PHÔI TƯƠI VÀ PHÔI TRỮ
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
• 4.2. MẪU NGHIÊN CỨU VÀ TÍNH ĐẠI DIỆN CỦA MẪU
• 4.3. SỬ DỤNG PHƯƠNG PHÁP PROPENSITY SCORE MATCHING (PSM) TRONG PHÂN TÍCH THỐNG KÊ
• 4.4. CHỌN LỰA BỘ CÔNG CỤ TIN CẬY ĐỂ THĂM KHÁM BÉ
• 4.5. TÍNH GIÁ TRỊ CỦA PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ (CÔNG CỤ/CON NGƯỜI)
• 4.6. ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU
• 4.7. SỰ PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG CỦA TRẺ TTON
• 4.8. SỰ PHÁT TRIỂN THỂ CHẤT TRẺ TTON
• 4.9. ĐIỂM MẠNH VÀ ĐIỂM HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU
• 4.10. GIÁ TRỊ ỨNG DỤNG CỦA NGHIÊN CỨU
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu
• Phụ lục 2. Thư mời khám
• Phụ lục 3. Phiếu thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu
• Phụ lục 4. Phiếu mục độ và phiếu khám Brunet-Lézine
• Phụ lục 5. Ví dụ bảng kết quả đánh giá sự phát triển tâm lý vận động trẻ
• Phụ lục 6. Bộ dụng cụ khám
• Phụ lục 7. Hình nguyên bản
• Phụ lục 8. Các văn bản pháp lý
• Phụ lục 9. Hình ảnh minh họa hoạt động nghiên cứu
• Phụ lục 10. Số liệu và danh sách 935 bé khám trong mẫu nghiên cứu
• Phụ lục 11. Công cụ khám tâm thần vận động trẻ: ASQ, Denver, Vineland-II, Bayley-III
• Phụ lục 12. Kết quả so sánh phân tầng theo nhóm tuổi

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Phát Triển Tâm Thần Vận Động Trẻ Đơn Thái và Tự Nhiên

Sự phát triển tâm thần vận động của trẻ em là một lĩnh vực quan trọng trong nghiên cứu tâm lý học trẻ em. Nghiên cứu này tập trung vào việc so sánh sự phát triển giữa trẻ đơn thai và trẻ sinh ra tự nhiên. Theo tài liệu từ Bệnh viện Từ Dũ, có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển này, bao gồm di truyền, môi trường sống và phương pháp sinh. Việc hiểu rõ sự khác biệt giữa hai nhóm trẻ này sẽ giúp các bậc phụ huynh và chuyên gia y tế có cái nhìn sâu sắc hơn về sự phát triển của trẻ.

1.1. Khái Niệm Về Phát Triển Tâm Thần Vận Động

Phát triển tâm thần vận động là quá trình trẻ em phát triển các kỹ năng vận động và nhận thức. Điều này bao gồm khả năng di chuyển, tương tác xã hội và phát triển ngôn ngữ. Nghiên cứu cho thấy rằng trẻ em phát triển tốt hơn khi được hỗ trợ từ môi trường xung quanh.

1.2. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu So Sánh

Nghiên cứu so sánh giữa trẻ đơn thai và trẻ sinh ra tự nhiên giúp xác định các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển. Điều này không chỉ giúp cải thiện phương pháp chăm sóc trẻ mà còn cung cấp thông tin cho các chương trình can thiệp sớm.

II. Vấn Đề và Thách Thức Trong Phát Triển Tâm Thần Vận Động

Một trong những thách thức lớn nhất trong việc phát triển tâm thần vận động của trẻ là sự khác biệt về môi trường sống và điều kiện chăm sóc. Trẻ đơn thai thường nhận được sự chú ý nhiều hơn từ cha mẹ, trong khi trẻ sinh ra tự nhiên có thể phải chia sẻ sự quan tâm này với anh chị em. Điều này có thể dẫn đến sự khác biệt trong sự phát triển tâm thần vận động.

2.1. Sự Khác Biệt Trong Môi Trường Chăm Sóc

Môi trường chăm sóc có thể ảnh hưởng lớn đến sự phát triển của trẻ. Trẻ đơn thai thường được nuôi dưỡng trong môi trường ổn định hơn, trong khi trẻ sinh ra tự nhiên có thể gặp phải sự cạnh tranh về sự chú ý từ cha mẹ.

2.2. Các Yếu Tố Tâm Lý Ảnh Hưởng Đến Phát Triển

Yếu tố tâm lý như sự lo âu và căng thẳng của cha mẹ cũng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ. Nghiên cứu cho thấy rằng trẻ em trong môi trường căng thẳng có thể phát triển chậm hơn về mặt tâm thần vận động.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu So Sánh Phát Triển Tâm Thần Vận Động

Phương pháp nghiên cứu được sử dụng trong nghiên cứu này bao gồm việc thu thập dữ liệu từ các trẻ em sinh ra bằng phương pháp thụ tinh ống nghiệm (TTON) và trẻ sinh ra tự nhiên. Các chỉ số phát triển tâm thần vận động sẽ được đánh giá thông qua các công cụ chuẩn hóa như ASQ và Denver.

3.1. Thiết Kế Nghiên Cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp so sánh, trong đó trẻ em được chia thành hai nhóm: nhóm trẻ TTON và nhóm trẻ sinh tự nhiên. Mỗi nhóm sẽ được đánh giá về các chỉ số phát triển tâm thần vận động.

3.2. Công Cụ Đánh Giá Sự Phát Triển

Các công cụ đánh giá như ASQ và Denver được sử dụng để đo lường sự phát triển tâm thần vận động của trẻ. Những công cụ này đã được chứng minh là hiệu quả trong việc đánh giá sự phát triển của trẻ em.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Về Phát Triển Tâm Thần Vận Động

Kết quả nghiên cứu cho thấy có sự khác biệt rõ rệt trong sự phát triển tâm thần vận động giữa trẻ đơn thai và trẻ sinh ra tự nhiên. Trẻ đơn thai thường có chỉ số phát triển cao hơn, đặc biệt trong các lĩnh vực như ngôn ngữ và vận động. Điều này có thể liên quan đến sự chăm sóc và sự chú ý mà trẻ nhận được từ cha mẹ.

4.1. So Sánh Chỉ Số Phát Triển Giữa Hai Nhóm

Kết quả cho thấy trẻ đơn thai có chỉ số phát triển tâm thần vận động cao hơn so với trẻ sinh ra tự nhiên. Điều này cho thấy rằng sự chăm sóc và môi trường sống có thể ảnh hưởng lớn đến sự phát triển của trẻ.

4.2. Ảnh Hưởng Của Phương Pháp Sinh Đến Phát Triển

Phương pháp sinh có thể ảnh hưởng đến sự phát triển tâm thần vận động. Trẻ sinh ra bằng phương pháp TTON có thể gặp phải một số vấn đề về phát triển do các yếu tố di truyền và môi trường.

V. Kết Luận và Tương Lai Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu này đã chỉ ra rằng có sự khác biệt trong sự phát triển tâm thần vận động giữa trẻ đơn thai và trẻ sinh ra tự nhiên. Điều này mở ra hướng nghiên cứu mới về các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ. Cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định rõ hơn các yếu tố này và tìm ra các giải pháp can thiệp hiệu quả.

5.1. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu Trong Thực Tiễn

Nghiên cứu này có thể giúp các bậc phụ huynh và chuyên gia y tế hiểu rõ hơn về sự phát triển của trẻ. Điều này có thể dẫn đến việc cải thiện các phương pháp chăm sóc và can thiệp sớm cho trẻ.

5.2. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai

Cần tiếp tục nghiên cứu để xác định rõ hơn các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển tâm thần vận động của trẻ. Các nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các chương trình can thiệp hiệu quả cho trẻ em.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 TTON và sự phát triển chuyên ngành này tại Việt Nam 1.1 Giới thiệu về TTON Mong ước có con là một nhu cầu cơ bản của tất cả mọi người, là một khao khát thiêng liêng của người trưởng thành và cũng là một phần kế hoạch không thể thiếu trong cuộc sống. Tuy nhiên theo ước tính, hiếm muộn đang tác động vào khoảng 186 triệu người trên thế giới [57], chiếm tỉ lệ 8-12% các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản [73], 9% trong dân số trung bình toàn cầu [29]. Bên cạnh đó trong một khảo sát của WHO, hiếm muộn được nhận định là sự suy yếu rõ rệt về mặt chức năng và được xếp thứ 5 trong danh sách các bệnh lý khiếm khuyết của dân số toàn cầu ở đối tượng dưới 60 tuổi [48]. Điều này cũng tương đồng với các khảo sát thống kê toàn cầu cho thấy hiếm muộn đang là vấn đề của sức khỏe sinh sản [57].

Sự phát triển của chuyên ngành hỗ trợ sinh sản (HTSS) mà cụ thể là TTON, được đánh dấu bằng sự ra đời thành công của em bé TTON đầu tiên, Louise Brown, đã và đang tích cực làm giảm gánh nặng cho các bệnh nhân và gia đình hiếm muộn. HTSS được định nghĩa là bao gồm tất cả các phương cách điều trị hiếm muộn liên quan đến xử lý cả noãn và tinh trùng, cụ thể như lấy noãn ra khỏi cơ thể, kết hợp tinh trùng trong lab tạo phôi, đưa phôi vào cơ thể người nữ… Không bao gồm các kỹ thuật chỉ xử lý tinh trùng hoặc dùng thuốc kích thích mà không chọc hút noãn [37]. Riêng TTON là kĩ thuật thực hiện thụ tinh bên ngoài cơ thể, có thể ứng dụng cho noãn và tinh trùng tự thân của vợ và chồng hoặc noãn cho, hoặc tinh trùng cho hoặc cả hai [56]. Việc ứng dụng điều trị bằng phương pháp TTON có thể giúp chúng ta giải quyết được nhiều nguyên nhân hiếm muộn thay vì chỉ giải quyết tình trạng hiếm muộn do tắc nghẽn hai vòi trứng như sự mong muốn ban đầu khi TTON ra đời [90].

Theo HFEA, một tổ chức uy tín của chính phủ Anh được thành lập nhằm theo dõi quản lý tất cả các trung tâm TTON trong nước, đã liệt kê các nguyên nhân hiếm muộn và các chỉ định điều trị TTON như sau:. Nguyên nhân hiếm muộn [54] Chỉ định TTON [55] Do nữ  Hiếm muộn không rõ nguyên nhân  Tắc nghẽn vòi trứng  Tắc nghẽn vòi trứng  Kích thích buồng trứng có hoặc không  Các vấn đề về phóng noãn bơm tinh trùng vào buồng tử cung  Lạc nội mạc tử cung (IUI) nhiều lần thất bại  Các bệnh lý ảnh hưởng tử cung  Hội chứng buồng trứng đa nang, nguy  Nhiều yếu tố kết hợp cơ quá kích buồng trứng quá cao khi  Không rõ nguyên nhân sử dụng thuốc kích thích buồng trứng  Lớn tuổi, giảm dự trữ buồng trứng  Các vấn đề hiếm muộn nam giới, tinh  Hội chứng buồng trứng đa trùng ít, yếu, dị dạng, phải thực hiện  Các vấn đề phụ khoa: tiền căn thai thủ thuật, phẫu thuật để lấy tinh trùng ngoài tử cung, …  Sử dụng tinh trùng cho hoặc tinh  Lối sống: thừa cân, thiếu cân, stress, trùng trữ, không phù hợp cho IUI hút thuốc,…  Sử dụng noãn cho hoặc noãn trữ Do nam  Sàng lọc các bệnh lý di truyền phôi,  Số lượng, chất lượng tinh trùng thấp chọn lựa phôi chuyển tránh các bệnh  Các vấn đề về sự sinh tinh, ống dẫn lý di truyền của cha mẹ để cho ra đời tinh, sự cương dương, sự xuất tinh em bé khỏe mạnh  Các vấn đề về di truyền  Mang thai hộ.  Sau điều trị thuốc, xạ trị, phẫu thuật  Lối sống: thừa cân, nghề nghiệp tiếp xúc tia xạ,… Như vậy, TTON có thể ứng dụng điều trị cho đa số các bệnh lý hiếm muộn. Thật vậy, vào năm 2010, thế giới đã có khoảng bốn triệu em bé ra đời bằng phương pháp TTON.

Louise Brown và các bé TTON khác đã sinh con. Robert Edwards, cha đẻ của kỹ thuật TTON, đã được trao giải Nobel cho sự phát triển kỹ thuật TTON. Đây là các bằng chứng mạnh mẽ về sự thành công và hiệu quả của chương trình TTON [72]. Sinh sản tự nhiên 4.

Phóng noãn 1.Quá trình trưởng thành trứng Thụ tinh ống nghiệm 3. Thụ tinh Hình 1. Công trình TTON nhận giải Nobel. “Nguồn: Nobel prize, 2010” [72].1 Sự phát triển TTON tại Việt Nam Tại Việt Nam, chương trình TTON bắt đầu được thực hiện từ 1997.

Bệnh viện Từ Dũ là đơn vị đầu tiên trong cả nước thực hiện kỹ thuật HTSS và cũng là một trong những trung tâm TTON lớn nhất Việt Nam với hơn 60 ngàn lượt khám và 2000-2500 chu kỳ điều trị TTON (số liệu Bệnh viện Từ Dũ) mỗi năm. Và tại Việt Nam, từ một trung tâm TTON ban đầu (1997), hiện nay đã có 34 trung tâm TTON trên toàn quốc với 17 trung tâm ở miền Bắc, 6 trung tâm ở miền Trung và 11 trung. tâm ở miền Nam. Lịch sử và các kỹ thuật HTSS thực hiện tại Bệnh viện Từ Dũ cho thấy ở Việt Nam, HTSS phát triển khá nhanh và chúng ta đã thực hiện được hầu hết các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới trong lãnh vực HTSS.

Các kỹ thuật TTON được thực hiện tại Bệnh viện Từ Dũ  1995: Thực hiện thành công bơm tinh trùng đầu tiên với tinh trùng lọc rửa  1997: Thực hiện ca TTON đầu tiên  1998: Ba em bé đầu tiên từ kỹ thuật TTON ra đời tại Việt Nam  1999: Em bé đầu tiên từ kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) tại Việt Nam  2000: Em bé đầu tiên từ thụ tinh trong ống nghiệm xin noãn  2002 Em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật MESA-ICSI (MESA là kỹ thuật lấy tinh trùng từ phẫu thuật mào tinh) Sinh đôi đầu tiên sau kỹ thuật giảm thai  2003 Em bé đầu tiên từ phôi trữ Em bé đầu tiên từ kỹ thuật PESA-ICSI (PESA là một kỹ thuật chọc hút tinh trùng từ mào tinh)  2004 Em bé đầu tiên từ kỹ thuật TESE-ICSI (TESE là một kỹ thuật phẫu thuật trích tinh trùng từ tinh hoàn) Các kỹ thuật PESA, MESA, TESE giúp các bệnh nhân vô tinh (không xuất tinh được theo ngả thông thường) có cơ hội có con từ tinh trùng của chính mình Em bé đầu tiên từ noãn trữ lạnh và tinh trùng trữ lạnh  2007: Em bé đầu tiên từ kỹ thuật trữ phôi nhanh Trữ nhanh là phương pháp hóa rắn tế bào và hóa dạng thủy tinh hóa ngoại bào mà không gây hình thành đá. Đặc điểm của phương pháp này là dùng. nồng độ chất bảo quản lạnh lớn, thể tích nhỏ, tốc độ làm lạnh hay rã đông cực nhanh [78]. So với phác đồ trữ phôi cổ điển (hay còn gọi là trữ phôi chậm), trữ phôi nhanh thực hiện nhanh chóng và giảm áp lực công việc phòng lab rất nhiều.

Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng cho thấy tỉ lệ phôi sống sau rã đông, tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ sinh sống ở phương pháp trữ phôi nhanh cao hơn so với phương pháp trữ phôi chậm có ý nghĩa thống kê [41]. Tương tự như vậy, gần đây, một phân tích gộp 2017 tổng hợp các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng báo cáo rằng trữ nhanh cho tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ sinh sống và tỉ lệ phôi sống sau rã đông cao hơn trữ chậm có ý nghĩa thống kê [78].  2008 Em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật IVM (trưởng thành noãn non trong ống nghiệm) Nuôi noãn non trong ống nghiệm là kỹ thuật trong đó noãn non chưa trưởng thành được hút ra từ các nang noãn sau đó noãn non này được nuôi cấy trưởng thành trong phòng lab rồi mới thụ tinh với tinh trùng để tạo phôi. Thực hiện kỹ thuật phôi thoát màng bằng laser (AH) Kỹ thuật thoát màng phôi giúp tăng cơ hội làm tổ cho phôi trong các trường hợp khó như màng phôi dày, phụ nữ lớn tuổi.

 2009 Thực hiện nuôi phôi ngày 5 (làm tăng cơ hội có được một phôi tốt, giúp gia tăng sự làm tổ của phôi, tăng tỉ lệ thành công, giảm khả năng đa thai).  2010 Thiết lập quy trình PGD (chẩn đoán di truyền tiền làm tổ). Kỹ thuật PGD hiện đang là xu thế chung của thế giới, giúp sàng lọc các bệnh di truyền để có thể lựa chọn các phôi không mang bệnh. Điều này thật sự hữu ích cho các cặp vợ chồng có bệnh lý di truyền  2011.

Thực hiện kỹ thuật IMSI (kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn cải tiến, giúp chọn lựa tinh trùng một cách chi tiết hơn)  2013 Thực hiện nuôi cấy phôi ở các buồng ủ riêng biệt, đây là trang thiết bị nuôi cấy phôi hiện đại giúp ổn định sự phát triển, tăng chất lượng phôi, góp phần tăng tỉ lệ có thai  2014 Thử nghiệm mô hình đánh giá phôi tự động: giúp đánh giá phôi, chọn phôi tốt khách quan và chính xác  2015 Tổ chức qui trình xét duyệt và thực hiện mang thai hộ vì mục đích nhân đạo theo nghị định CP  2016: thiết lập quy trình nghiên cứu trữ rã mô buồng trứng  2017: đạt chứng nhận quản lý chất lượng quốc tế về hỗ trợ sinh sản  2018: PGD triển khai thực tế và ca chuyển phôi đầu tiên sau kỹ thuật PGD có thai. Hơn 11600 bé TTON ra đời tại Bệnh viện Từ Dũ. Từ năm 2013 đến nay các kỹ thuật triển khai đã đi vào ổn định, tại Bệnh viện Từ Dũ, chúng tôi thực hiện thường quy các kỹ thuật triển khai khi có chỉ định, cụ thể như thực hiện ICSI hầu hết các trường hợp, trữ rã phôi nhanh thực hiện cho tất cả các trường hợp, không thực thiện trữ rã phôi chậm nữa, nuôi noãn non trong ống nghiệm với các trường hợp nguy cơ quá kích buồng trứng, nuôi phôi ngày 5 khi đủ điều kiện chất lượng phôi quy định, thoát màng bằng laser cho các trường hợp lớn tuổi, màng phôi dày, chuyển phôi trữ, phẫu thuật trích tinh trùng ở các trường hợp vô tinh tắc nghẽn. Điều này cũng đồng nghĩa, chúng tôi đã và đang liên tục áp dụng nhiều kỹ thuật mới trong một nền TTON hiện đại cho sự gia tăng tỉ lệ thành công.

Như vậy, nhìn chung trên thế giới và Việt Nam, hiện nay TTON là một chương trình điều trị hiếm muộn phổ biến và hiệu quả. Tuy nhiên, TTON là một. biện pháp can thiệp.