Tổng quan luận án

Tình trạng đáp ứng buồng trứng kém với các phác đồ kích thích buồng trứng (KTBT) hiện là một trong những trở ngại lớn trong kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON - IVF/ICSI). Nhóm bệnh nhân được phân loại "đáp ứng kém" đặc trưng bởi số lượng noãn chọc hút được rất ít, dẫn tới số lượng phôi tạo thành thấp, từ đó làm giảm đáng kể tỷ lệ có thai lâm sàng cũng như tỷ lệ trẻ sinh sống so với nhóm bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng bình thường. Tỷ lệ đáp ứng buồng trứng kém dao động từ 9% đến 24% trong tổng số phụ nữ điều trị IVF, kèm theo nguy cơ hủy chu kỳ điều trị cao do không thu được noãn sau chọc hút.

Để giải quyết vấn đề này, nhiều chiến lược điều trị đã được đưa ra như phác đồ sử dụng chất đồng vận GnRH liều ngắn (GnRH agonist flare-up hoặc microdose flare-up) nhằm tận dụng hiệu ứng bùng phát gonadotropin nội sinh ban đầu từ tuyến yên và giảm ức chế buồng trứng; hoặc sử dụng phác đồ đối vận GnRH (GnRH antagonist) giúp ức chế nhanh đỉnh LH mà không ức chế sự phát triển của nang noãn ở giai đoạn sớm. Tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản (Bệnh viện Phụ sản Trung ương), cả hai phác đồ GnRH agonist flare-up và GnRH antagonist kết hợp với FSH tái tổ hợp (rFSH) đã được áp dụng cho nhóm bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém, song chưa có công trình nghiên cứu đầy đủ, có hệ thống để so sánh hiệu quả giữa hai phác đồ này. Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Anh Thơ (Nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học Y Hà Nội, Chuyên ngành Sản phụ khoa, Mã số: 62720131, thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS. Nguyễn Viết Tiến và PGS. Nguyễn Xuân Hợi) được triển khai nhằm giải quyết khoảng trống nghiên cứu trên.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án gồm 2 mục tiêu cụ thể:

  1. Đánh giá hiệu quả của phác đồ kích thích buồng trứng flare-up và antagonist trên bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm.
  2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến hai phác đồ trên.

Về đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng: Các bệnh nhân vô sinh có chỉ định thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm và được chẩn đoán có tiên lượng đáp ứng buồng trứng kém theo các tiêu chuẩn lâm sàng và cận lâm sàng.
  • Phạm vi không gian: Nghiên cứu được tiến hành tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Trường Đại học Y Hà Nội.
  • Thời gian và mốc hoàn thành: Công trình được hoàn thành và bảo vệ năm 2023.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng thuật toàn diện các y văn trong và ngoài nước về tình hình vô sinh, cơ chế sinh lý sinh sản và các phác đồ kích thích buồng trứng:

Tình hình dịch tễ học vô sinh

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), vô sinh là tình trạng một cặp vợ chồng không có thai sau một năm chung sống, giao hợp bình thường và không sử dụng biện pháp tránh thai nào (đối với phụ nữ trên 35 tuổi, khoảng thời gian này là 6 tháng). Các khảo sát dịch tễ học quốc tế và trong nước được luận án điểm lại bao gồm:

  • Khảo sát của WHO (1985) ghi nhận tỷ lệ vô sinh trung bình trên thế giới từ 10% đến 20%, một số khu vực lên tới 30% - 40%. Trong các cặp vô sinh rõ nguyên nhân (chiếm 80%), nguyên nhân do vợ chiếm 40%, do chồng chiếm 40% và do cả hai chiếm 20%.
  • Nghiên cứu của WHO (1980 - 1986) trên 8.500 cặp vợ chồng tại 33 trung tâm thuộc 25 quốc gia chỉ ra ở các nước phát triển, vô sinh do chồng là 8%, do vợ là 37%, do cả hai là 35%; trong khi ở vùng cận Sahara, nguyên nhân do chồng là 22%, do vợ là 31% và do cả hai là 21%.
  • Nghiên cứu của Spira A. ghi nhận tỷ lệ vô sinh hoàn toàn từ 3% - 5%; Seang Lintang và Howards Jacobs chỉ ra tỷ lệ này ngày càng tăng với khoảng 1/6 cặp vợ chồng gặp vấn đề về sinh sản.
  • Tại Việt Nam: Các nghiên cứu của Vũ Văn Chức (1990 trên 1.000 bệnh nhân: do vợ 39,1%, chồng 38,1%, cả hai 21,5%, không rõ nguyên nhân 1,3%), Âu Nhật Luân (1990: vợ 54,5%, chồng 32,1%, cả hai 3,5%, không rõ nguyên nhân 9,9%), Trần Thị Phương Mai (1999) và Trần Văn Quyền (2000) ghi nhận tỷ lệ vô sinh dao động từ 10% - 15%, Nguyễn Thị Xiêm và cộng sự (2002) ghi nhận khoảng 15%. Nghiên cứu của Trần Thị Trung Chiến, Trần Văn Hinh, Phạm Gia Khánh ghi nhận vô sinh nam chiếm 40,8%. Nghiên cứu của Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự (2003 trên 1.000 cặp tại BV Phụ sản Trung ương) ghi nhận vô sinh do nữ chiếm 54%, nam chiếm 36%, không rõ nguyên nhân chiếm 10%. Đặc biệt, điều tra dịch tễ học quy mô toàn quốc của Nguyễn Viết Tiến và Ngô Văn Toàn (2009) trên 14.400 cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ ghi nhận tỷ lệ vô sinh chung là 7,7% (vô sinh nguyên phát là 3,9% và vô sinh thứ phát là 3,8%).

Bảng số liệu tổng hợp tỷ lệ vô sinh nguyên phát và thứ phát tại một số quốc gia được luận án trích dẫn từ y văn:

Khu vực / Quốc gia Tỷ lệ Vô sinh I (Nguyên phát) Tỷ lệ Vô sinh II (Thứ phát)
Châu Phi
- Benin 31% 10%
- Cameroon 12% 33%
- Kenya 4% 7%
- Tanzania 5% 25%
Châu Mỹ
- Brazil 2% 30%
- Colombia 4% 4%
- Venezuela 2% 7%
- Panama 3% 8%
Châu Á - Thái Bình Dương
- Banglades 4% 15%
- Ấn Độ 3% 8%
- Malaysia 4% 13%
- Indonesia 7% 15%
- Thái Lan 2% 13%
- Việt Nam 3,9% 3,8%

Lịch sử kỹ thuật hỗ trợ sinh sản và kích thích buồng trứng

  • Robert Edwards thực hiện thành công ca TTTON đầu tiên trên thế giới tại Anh ở chu kỳ tự nhiên.
  • Alan Trounson (1981) kết hợp thành công thuốc kích thích buồng trứng với TTTON giúp tăng số lượng noãn thu nhận và dự đoán thời điểm phóng noãn.
  • Gianpiero Palermo và cộng sự (1992) báo cáo thành công kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI).
  • Tại Việt Nam: Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ bắt đầu nghiên cứu điều trị TTTON từ tháng 8/1997; Bệnh viện Phụ sản Trung ương đón các em bé TTTON đầu tiên chào đời vào tháng 6/2001.

Khoảng trống nghiên cứu

Dù phác đồ GnRH agonist flare-up (tỷ lệ có thai lâm sàng được báo cáo từ 12% đến 26,3%) và GnRH antagonist đã được áp dụng rộng rãi, các kết quả nghiên cứu trên thế giới vẫn còn nhiều tranh luận về liều gonadotropin tối ưu, tỷ lệ hủy chu kỳ, chất lượng noãn - phôi và tỷ lệ thai tích lũy trên bệnh nhân đáp ứng kém. Luận án định vị nghiên cứu nhằm so sánh đối đầu trực tiếp hai phác đồ này trên mẫu bệnh nhân Việt Nam có tiên lượng đáp ứng kém, đồng thời xây dựng các mô hình phân tích đa biến xác định yếu tố tiên lượng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở sinh lý học và lý thuyết trục nội tiết

  • Trục Vùng dưới đồi - Tuyến yên - Buồng trứng: Vùng dưới đồi chế tiết GnRH (cấu trúc decapeptide được Andrew Schally và Roger Guillemin phân lập năm 1971) theo nhịp xung 1 đến 3 giờ/lần vào hệ mạch cửa tuyến yên, kích thích thùy trước tuyến yên giải phóng FSH và LH.
  • Động học phát triển nang noãn: Số lượng nang noãn đạt đỉnh 6-7 triệu ở tuần thai 16-20, giảm còn 1-2 triệu khi sinh, khoảng 300.000 lúc dậy thì và chỉ có 400-500 nang phóng noãn trong suốt độ tuổi sinh sản. Quá trình phát triển trải qua các giai đoạn: nang nguyên thủy, nang sơ cấp, nang thứ cấp và nang trước phóng noãn (nang De Graaf).
  • Thuyết hai tế bào, hai gonadotropin (Two cells, two gonadotropins): Tế bào vỏ dưới tác động của LH (gắn thụ thể LH) sản xuất androgen; androgen khuếch tán sang tế bào hạt và dưới tác động của FSH (gắn thụ thể FSH kích hoạt enzym aromatase) chuyển đổi thành estradiol (E2).
  • Khái niệm "Ngưỡng FSH" (FSH threshold) và "Cửa sổ FSH" (FSH window): Nghiên cứu của McNatty (1975) và Brown chỉ ra nồng độ FSH ngưỡng cần duy trì từ 5,7 đến 12 IU/L để chiêu mộ và kích thích đoàn hệ nang noãn phát triển vượt trội trước ngày thứ 5 của chu kỳ.
  • Khái niệm "Trần LH" (LH ceiling): Nồng độ LH vượt mức trần sẽ ức chế tế bào hạt, gây thoái hóa nang hoặc kích hoạt hiện tượng hoàng thể hóa sớm.

Các chỉ số và công cụ đánh giá dự trữ buồng trứng

  • Tuổi: Yếu tố cơ bản phản ánh số lượng và chất lượng noãn.
  • FSH ngày 3 chu kỳ: Phân loại theo thang Norfolk (< 15 mIU/ml: đáp ứng cao; 15 - 24,9 mIU/ml: đáp ứng trung bình; ≥ 25 mIU/ml: đáp ứng kém). Nồng độ FSH cơ bản > 10 mIU/ml gợi ý giảm dự trữ buồng trứng.
  • Tỷ lệ FSH:LH: Tỷ lệ FSH:LH > 3,6 theo Mukherjee và cộng sự có giá trị tiên lượng đáp ứng kém.
  • AMH (Anti-Müllerian Hormone): Tiết ra từ tế bào hạt của nang noãn non và nang thứ cấp nhỏ (2-6 mm). Ngưỡng AMH < 1,1 ng/ml có độ nhạy 52,27% và độ đặc hiệu 87,23% trong tiên lượng đáp ứng kém.
  • AFC (Antral Follicle Count): Đếm số nang thứ cấp qua siêu âm đầu dò âm đạo ngày 2-3 chu kỳ. AFC < 4 nang báo hiệu giảm dự trữ buồng trứng, tỷ lệ hủy chu kỳ lên tới 68,8%.
  • Các test động: Test kích thích GnRH agonist (tiêm Triptorelin 1 mg đánh giá biến thiên E2 sau 2-3 ngày), test Clomiphene citrate (dùng 100 mg từ ngày 5-9, chênh lệch FSH giữa ngày 3 và 10 > 25 IU/L báo hiệu giảm dự trữ).
  • Phân nhóm POSEIDON và chỉ số ORPI (Ovarian Response Prediction Index): Sử dụng để phân tầng bệnh nhân và cá thể hóa liều điều trị.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế: Can thiệp lâm sàng so sánh, tiến cứu có đối chứng giữa hai nhóm phác đồ: Flare-up và GnRH Antagonist.
  • Địa điểm: Trung tâm Hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
  • Thuốc sử dụng trong nghiên cứu:
    • rFSH: Follitropin alfa (Gonal-F) hoặc Follitropin beta (Puregon).
    • hMG: Menogon (tỷ lệ FSH:LH 1:1, 75 IU/ống).
    • GnRH agonist: Triptorelin (Diphereline 0,1 mg; Decapeptyl).
    • GnRH antagonist: Cetrorelix (Cetrotide) hoặc Ganirelix (Orgalutran) liều 0,25 mg/ngày.
    • hCG: Pregnyl, Profasi, hoặc hCG tái tổ hợp Ovitrelle 250 µg (tương đương 6.500 IU).
    • rLH: Luveris 75 IU.
  • Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản: IVF chuẩn hoặc ICSI; đánh giá chất lượng phôi phân chia ngày 3 dựa theo tiêu chuẩn của Đồng thuận Istanbul (Istanbul Consensus).
  • Xử lý số liệu: Sử dụng các thuật toán thống kê y học, kiểm định sự tương đồng giữa hai nhóm, phân tích đơn biến và mô hình hồi quy logistic đa biến để xác định các yếu tố liên quan đến đáp ứng buồng trứng, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai lâm sàng.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này hệ thống hóa toàn bộ cơ sở lý thuyết và y văn chuyên ngành về:

  • Đại cương vô sinh: Các định nghĩa của WHO, CDC, ASRM; phân loại vô sinh nguyên phát và thứ phát; phân tích nguyên nhân vô sinh do vòi tử cung, buồng trứng, lạc nội mạc tử cung, vô sinh nam, vô sinh miễn dịch và vô sinh không rõ nguyên nhân; số liệu dịch tễ học tại Việt Nam và các châu lục.
  • Hoạt động của trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng, cơ chế feedback của steroid sinh dục và cơ chế phóng noãn tại buồng trứng.
  • Các bước kỹ thuật TTTON và ICSI: Quy trình theo dõi nang noãn, chỉ định chọc hút noãn sau tiêm hCG 34-36 giờ, kỹ thuật chuyển phôi ngày 2, ngày 3 hoặc ngày 5.
  • Dược lý các thuốc KTBT: Clomiphene citrate, hCG, hMG, rFSH, GnRH agonist, GnRH antagonist.
  • Chi tiết các phác đồ KTBT: Phác đồ ngắn GnRH agonist, phác đồ dài GnRH agonist, phác đồ GnRH antagonist đa liều (cố định hoặc linh hoạt khi nang đạt 14 mm), quy định bổ sung rLH (liều 75 IU/ngày khi có các dấu hiệu đáp ứng kém vào ngày 6 chu kỳ như nang < 12 mm, nội mạc tử cung < 7 mm, E2 < 600 pg/ml).
  • Định nghĩa đáp ứng buồng trứng kém (đỉnh E2 < 500 pg/ml hoặc < 4 nang noãn trưởng thành), các tiêu chí dự trữ buồng trứng (tuổi, FSH, AMH, AFC, test GnRH-a, test Clomiphene) và phân loại POSEIDON.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết phương pháp luận thực nghiệm:

  • Tiêu chuẩn lựa chọn: Phụ nữ vô sinh có chỉ định TTTON có tiên lượng đáp ứng buồng trứng kém dựa vào các tiêu chuẩn: tuổi cao, giảm AMH, giảm AFC, tăng FSH ngày 3, hoặc có tiền sử đáp ứng kém ở chu kỳ trước.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Các trường hợp có u nang buồng trứng chưa xử trí, u xơ tử cung làm biến dạng buồng tử cung, dị tật sinh dục nặng, suy buồng trứng nguyên phát, bệnh lý nội tiết ngoài sinh dục chưa kiểm soát (tuyến giáp, thượng thận), các bệnh lý toàn thân chống chỉ định mang thai.
  • Quy trình kích thích buồng trứng của hai nhóm:
    • Nhóm Flare-up: Bắt đầu dùng GnRH agonist từ ngày 2 vòng kinh, phối hợp rFSH/hMG từ ngày 3 với liều giảm một nửa GnRH-a cho đến khi tiêm hCG.
    • Nhóm Antagonist: Dùng rFSH từ ngày 2-3 vòng kinh (liều 150-300 IU/ngày hoặc theo cá thể hóa), bổ sung GnRH antagonist 0,25 mg/ngày từ ngày 7-8 hoặc khi nang noãn đạt đường kính ≥ 14 mm đến khi tiêm hCG.
  • Tiêu chuẩn tiêm hCG và chọc hút: Tiêm hCG khi có ít nhất 2 nang đạt đường kính ≥ 18 mm (hoặc 1 nang ≥ 18 mm và 2 nang ≥ 17 mm), niêm mạc tử cung ≥ 8 mm, E2 đạt khoảng 150-200 pg/ml cho mỗi nang trưởng thành; chọc hút noãn sau 34-36 giờ.
  • Hệ thống biến số nghiên cứu: Liều FSH khởi đầu, tổng liều FSH, số ngày KTBT, biến thiên nồng độ E2 và P4, số lượng nang phát triển, tỷ lệ tăng liều FSH, tỷ lệ đáp ứng kém thực tế, số noãn chọc hút, số noãn trưởng thành (MII), tỷ lệ thụ tinh, chất lượng phôi ngày 3 (Đồng thuận Istanbul), số phôi chuyển, số phôi đông lạnh, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ thai lâm sàng, thai sinh hóa, thai ngoài tử cung và tỷ lệ đa thai.
  • Xử lý số liệu và Đạo đức nghiên cứu: Phân tích dữ liệu bằng phần mềm thống kê y học; đảm bảo tính tự nguyện, bảo mật thông tin và được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thu thập và kết quả xử lý thống kê:

  • Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: Báo cáo sự phân bố của bệnh nhân ở hai nhóm nghiên cứu theo các biến số nền: nhóm tuổi, chỉ số BMI, phân loại vô sinh (vô sinh I và vô sinh II), thời gian vô sinh, nồng độ FSH ngày 3, số lượng nang thứ cấp AFC, nguyên nhân vô sinh, tiền sử đáp ứng kém ở chu kỳ trước, tiền sử phẫu thuật bóc u buồng trứng. Kết quả chứng minh sự tương đồng giữa hai nhóm phác đồ về các đặc điểm ban đầu.
  • Đánh giá hiệu quả của phác đồ Flare-up và Antagonist:
    • So sánh liều khởi đầu và tổng liều FSH sử dụng giữa hai nhóm.
    • Đánh giá sự thay đổi nồng độ nội tiết estradiol (E2) và progesterone (P4) trong suốt quá trình kích thích buồng trứng.
    • Đánh giá đặc điểm chu kỳ: thời gian kích thích buồng trứng, tỷ lệ phải tăng liều FSH, tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng kém thực tế trong chu kỳ.
    • Kết quả thu nhận noãn và phôi học: Số lượng noãn chọc hút được, phân loại chất lượng noãn (noãn MII), tỷ lệ thụ tinh (IVF/ICSI), số lượng phôi tạo thành, phân loại chất lượng phôi phân chia ngày 3.
    • Kết quả lâm sàng: Tỷ lệ chu kỳ có phôi để chuyển, số lượng phôi chuyển trung bình, số bệnh nhân có phôi đông lạnh, tỷ lệ làm tổ của phôi, tỷ lệ có thai sinh hóa, tỷ lệ có thai lâm sàng trên chu kỳ chuyển phôi, tỷ lệ sảy thai, tỷ lệ chửa ngoài tử cung và tỷ lệ đa thai.
  • Phân tích các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị:
    • Mối liên quan đơn biến giữa đáp ứng kém với các yếu tố: nhóm tuổi, loại vô sinh, thời gian vô sinh, nồng độ FSH ngày 3, chỉ số BMI, nguyên nhân vô sinh, tiền sử đáp ứng kém, tiền sử phẫu thuật buồng trứng, số nang AFC, liều FSH khởi đầu.
    • Xây dựng mô hình hồi quy đa biến xác định các yếu tố đặc trưng cá nhân ảnh hưởng độc lập đến mức độ đáp ứng buồng trứng.
    • Phân tích các yếu tố trong quá trình KTBT liên quan đến tỷ lệ làm tổ và xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng.
    • Xác định các ngưỡng cắt (cut-off) phân biệt đáp ứng kém đối với tuổi, AMH, AFC, FSH và đưa ra khuyến cáo lựa chọn phác đồ, tính liều FSH dựa trên chỉ số ORPI.

Chương 4: Bàn luận

Chương Bàn luận tập trung biện giải các phát hiện nghiên cứu trong mối tương quan với y văn quốc tế:

  • Tính tương đồng và phương pháp nghiên cứu: Khẳng định tính chuẩn mực trong thiết kế nghiên cứu can thiệp có đối chứng, việc chọn mẫu và phân bố tương đồng giữa hai phác đồ giúp kết quả so sánh đạt độ tin cậy khoa học cao.
  • Hiệu quả lâm sàng và phôi học giữa hai phác đồ:
    • Phân tích ưu thế của phác đồ Antagonist về thời gian điều trị ngắn hơn, tổng liều FSH tiêu tốn ít hơn và khả năng kiểm soát đỉnh LH sớm hiệu quả.
    • Phân tích cơ chế của phác đồ Flare-up trong việc kích thích giải phóng gonadotropin nội sinh ban đầu, hiệu quả thu hồi noãn, tỷ lệ thụ tinh và chất lượng phôi ngày 3.
    • So sánh tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ hủy chu kỳ giữa hai phác đồ trên nhóm bệnh nhân đáp ứng kém, đối chiếu với các nghiên cứu của các tác giả trong nước và quốc tế.
  • Các yếu tố tiên lượng đáp ứng buồng trứng và kết quả thai:
    • Biện giải vai trò then chốt của tuổi mẹ, chỉ số AMH và số lượng nang thứ cấp AFC trong việc dự báo số lượng noãn thu được và chất lượng phôi.
    • Phân tích ý nghĩa của nồng độ FSH ngày 3 và các yếu tố tiền sử (phẫu thuật buồng trứng, đáp ứng kém chu kỳ trước).
    • Thảo luận về việc ứng dụng chỉ số ORPI để dự đoán đáp ứng buồng trứng, từ đó đề xuất phác đồ điều trị và định liều gonadotropin cá thể hóa nhằm cải thiện tỷ lệ thành công ở nhóm bệnh nhân tiên lượng kém.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

  • Cung cấp dữ liệu lâm sàng đối chứng trực tiếp có hệ thống về hiệu quả của hai phác đồ kích thích buồng trứng phổ biến nhất (Flare-up và Antagonist) trên nhóm phụ nữ có tiên lượng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm tại Việt Nam.
  • Làm sáng tỏ đặc điểm biến thiên nội tiết (E2, P4), sự phát triển nang noãn, số lượng noãn MII, chất lượng phôi phân chia ngày 3 (theo Đồng thuận Istanbul) và kết cục thai kỳ giữa hai phác đồ.
  • Xây dựng các mô hình hồi quy đa biến và hồi quy logistic đa biến, xác định rõ các yếu tố độc lập liên quan đến mức độ đáp ứng buồng trứng, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai lâm sàng.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng và kiến nghị

  • Xác định các ngưỡng giá trị cận lâm sàng (tuổi, AMH, AFC, FSH ngày 3) giúp bác sĩ hỗ trợ sinh sản nhận diện sớm và chính xác nhóm bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng buồng trứng kém.
  • Đưa ra khuyến cáo thực hành lâm sàng về việc lựa chọn phác đồ và điều chỉnh liều khởi đầu gonadotropin (rFSH) dựa trên các chỉ số dự trữ buồng trứng kết hợp chỉ số ORPI, góp phần tối ưu hóa số lượng noãn thu được, hạn chế tỷ lệ hủy chu kỳ và nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện trên cỡ mẫu bệnh nhân tại một trung tâm hỗ trợ sinh sản tuyến cuối (Trung tâm Hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện Phụ sản Trung ương). Các tiêu chí đánh giá kết cục phôi học chủ yếu tập trung vào giai đoạn phôi phân chia ngày 3 theo tiêu chuẩn Đồng thuận Istanbul.
  • Hướng nghiên cứu tiếp: Cần tiếp tục triển khai các nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn; mở rộng đánh giá hiệu quả nuôi cấy phôi nang ngày 5 (blastocyst), kỹ thuật xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT), chiến lược đông phôi toàn bộ (freeze-all) và theo dõi tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy (cumulative live birth rate) trên nhóm bệnh nhân đáp ứng kém.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị cao cho nhiều nhóm đối tượng:

  • Bác sĩ Sản phụ khoa và Hỗ trợ sinh sản: Cung cấp bằng chứng thực nghiệm lâm sàng để lựa chọn phác đồ KTBT (Flare-up hoặc Antagonist) và tính toán liều FSH khởi đầu phù hợp cho từng bệnh nhân đáp ứng kém.
  • Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh chuyên ngành Phụ sản: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về sinh lý nội tiết trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng, dược lý học các thuốc kích thích buồng trứng và phương pháp thiết kế nghiên cứu can thiệp lâm sàng trong lĩnh vực vô sinh.
  • Các trung tâm hỗ trợ sinh sản: Tham khảo để chuẩn hóa quy trình đánh giá dự trữ buồng trứng, phân tầng bệnh nhân theo tiêu chuẩn POSEIDON và ứng dụng chỉ số ORPI trong thực hành điều trị hàng ngày.

Câu hỏi thường gặp

1. Mục tiêu chính của luận án là gì?

Luận án thực hiện 2 mục tiêu: (1) Đánh giá hiệu quả của phác đồ kích thích buồng trứng flare-up và antagonist trên bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm; (2) Phân tích một số yếu tố liên quan đến hai phác đồ trên.

2. Hai phác đồ kích thích buồng trứng trong nghiên cứu có cơ chế tác động khác nhau như thế nào?

Phác đồ Flare-up sử dụng GnRH agonist ngay từ đầu chu kỳ để tận dụng hiệu ứng bùng phát phóng thích FSH và LH nội sinh từ tuyến yên trước khi gây ức chế, từ đó hỗ trợ chiêu mộ nang noãn; trong khi phác đồ Antagonist sử dụng GnRH antagonist tiêm ngắt quãng ở giai đoạn nang noãn muộn (khi nang đạt 14 mm hoặc từ ngày 7-8) để ức chế trực tiếp và lập tức thụ thể GnRH tại tuyến yên, ngăn đỉnh LH sớm mà không làm ức chế nang noãn ở giai đoạn đầu.

3. Những chỉ số cận lâm sàng nào được luận án sử dụng để đánh giá dự trữ buồng trứng và tiên lượng đáp ứng kém?

Các chỉ số chính bao gồm: tuổi của bệnh nhân, nồng độ FSH ngày 3 chu kỳ (ngưỡng > 10 mIU/ml báo hiệu giảm dự trữ; ≥ 25 mIU/ml là đáp ứng kém), nồng độ AMH huyết thanh (< 1,1 ng/ml tiên lượng đáp ứng kém), số lượng nang thứ cấp trên siêu âm (AFC < 4 nang), tỷ lệ FSH:LH (> 3,6), test động GnRH agonist (Triptorelin 1 mg) và test Clomiphene citrate.

4. Tỷ lệ vô sinh tại Việt Nam được luận án trích dẫn từ nghiên cứu toàn quốc năm 2009 là bao nhiêu?

Theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và Ngô Văn Toàn (2009) trên 14.400 cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ trên phạm vi toàn quốc, tỷ lệ vô sinh chung là 7,7%, trong đó vô sinh nguyên phát chiếm 3,9% và vô sinh thứ phát chiếm 3,8%.

5. Tiêu chuẩn nào được sử dụng để đánh giá chất lượng phôi trong luận án?

Luận án sử dụng tiêu chuẩn phân loại chất lượng phôi ở giai đoạn phân chia ngày 3 dựa vào tiêu chuẩn của Đồng thuận Istanbul (Istanbul Consensus) tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Anh Thơ là công trình nghiên cứu chuyên sâu về tối ưu hóa kích thích buồng trứng trên nhóm bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm. Tác giả đã thực hiện nghiên cứu can thiệp đối chứng chặt chẽ, so sánh toàn diện hiệu quả lâm sàng, nội tiết và phôi học giữa phác đồ Flare-up và phác đồ Antagonist. Kết quả nghiên cứu đã làm rõ các yếu tố độc lập liên quan đến đáp ứng buồng trứng, đưa ra các ngưỡng cắt dự báo và khuyến cáo ứng dụng chỉ số ORPI trong cá thể hóa điều trị. Đây là tài liệu khoa học có giá trị lý luận và ứng dụng thực tiễn cao cho chuyên ngành Sản phụ khoa và Hỗ trợ sinh sản tại Việt Nam.