Tổng quan nghiên cứu

Mafenid acetat, với công thức hóa học C(7)H({10})N(_2)O(_2)S·C(_2)H(_4)O(_2), là một thuốc kháng khuẩn phổ rộng thuộc nhóm sulfonamid, được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiễm khuẩn tại chỗ, đặc biệt trong các trung tâm bỏng và chấn thương. Thuốc có tác dụng hiệu quả trên cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), bao gồm các chủng vi khuẩn khó điều trị như Pseudomonas aeruginosa. Theo báo cáo của ngành y tế, mafenid acetat có khả năng thấm sâu vào tổ chức hoại tử và viêm nhiễm, giúp phòng ngừa và điều trị nhiễm trùng tại các vết bỏng. Tuy nhiên, nguyên liệu mafenid acetat hiện nay chủ yếu nhập khẩu, chưa có quy trình tổng hợp trong nước đáp ứng quy mô sản xuất công nghiệp.

Nghiên cứu này nhằm xây dựng quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid ở quy mô 100g/mẻ, với mục tiêu hoàn thiện quy trình tổng hợp, tinh chế sản phẩm đạt tiêu chuẩn hàm lượng theo USP 38. Phạm vi nghiên cứu tập trung tại Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, trong giai đoạn từ năm 2015 đến 2016. Việc phát triển quy trình tổng hợp trong nước không chỉ góp phần chủ động nguồn nguyên liệu dược phẩm mà còn giảm chi phí sản xuất, nâng cao năng lực công nghiệp dược Việt Nam. Các chỉ số hiệu suất và độ tinh khiết sản phẩm được theo dõi chặt chẽ nhằm đảm bảo chất lượng và khả năng ứng dụng thực tiễn.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình tổng hợp hóa học hữu cơ, đặc biệt là các phản ứng amid hóa, N-alkyl hóa, sulfocloro hóa và thủy phân. Quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid được xây dựng dựa trên các khái niệm chính sau:

  • Trung gian succinimid: Hợp chất trung gian 4-((2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methyl)benzensulfonamid được tổng hợp từ acid succinic và ure, đóng vai trò then chốt trong việc hạn chế sản phẩm phụ và nâng cao hiệu suất phản ứng sulfocloro hóa.
  • Phản ứng clorosulfon hóa: Sử dụng acid clorosulfonic để tạo nhóm sulfonamid trên nhân benzen, với sự ưu tiên đồng phân para do hiệu ứng không gian của nhóm thế.
  • Phản ứng thủy phân và amid hóa: Thủy phân các hợp chất trung gian bằng dung dịch NaOH với nồng độ tối ưu để tạo nhóm amin tự do, sau đó phản ứng với acid acetic để tạo muối mafenid acetat.
  • Phân tích cấu trúc và định lượng: Áp dụng các kỹ thuật phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) và carbon (13C-NMR) để xác định cấu trúc sản phẩm. Định lượng mafenid acetat bằng phương pháp đo quang tại bước sóng 267 nm theo tiêu chuẩn USP 38.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các phản ứng tổng hợp thực nghiệm tại phòng thí nghiệm Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội. Cỡ mẫu nghiên cứu gồm ba mẻ tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 50g/mẻ và 100g/mẻ, với các bước phản ứng được kiểm soát chặt chẽ về điều kiện nhiệt độ, thời gian và tỉ lệ mol các chất phản ứng.

Phương pháp chọn mẫu là phương pháp thực nghiệm có kiểm soát, sử dụng các thiết bị hiện đại như máy sắc ký lớp mỏng (SKLM), máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ-Melt, máy phổ IR Shimadzu, máy phổ MS LC-MS/MS Agilent và máy phổ NMR Bruker 500 MHz. Phân tích dữ liệu được thực hiện bằng so sánh phổ với mẫu chuẩn và tính toán hiệu suất phản ứng dựa trên khối lượng sản phẩm thu được.

Timeline nghiên cứu kéo dài từ tháng 1/2015 đến tháng 3/2016, bao gồm các giai đoạn: khảo sát điều kiện phản ứng, tối ưu hóa quy trình tổng hợp, nâng quy mô sản xuất và tinh chế sản phẩm đạt tiêu chuẩn.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Tổng hợp succinimid (I): Từ 180 g acid succinic và 91,8 g ure, thu được 136,43 g succinimid với hiệu suất 90,34%. Nhiệt độ nóng chảy sản phẩm đạt 123-125°C, phù hợp với tiêu chuẩn lý thuyết.

  2. Tổng hợp N-benzyl succinimid (II): Phản ứng N-alkyl hóa succinimid với benzyl clorid trong điều kiện có xúc tác KI và K(_2)CO(_3) cho hiệu suất 66,4% với khối lượng sản phẩm 173,20 g. Sắc ký lớp mỏng cho giá trị Rf = 0,76, chứng tỏ độ tinh khiết cao.

  3. Tổng hợp 4-((2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methyl)benzensulfonamid (III): Qua phản ứng clorosulfon hóa và amid hóa, thu được 168,87 g sản phẩm với hiệu suất 68%. Nhiệt độ nóng chảy 204-205°C và sắc ký Rf = 0,44 cho thấy sản phẩm đạt chất lượng.

  4. Tổng hợp p-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid (V): Thủy phân và phản ứng với benzaldehyd tạo ra sản phẩm với hiệu suất 82,5%, khối lượng 142,43 g, nhiệt độ nóng chảy 151-152°C.

  5. Tổng hợp mafenid acetat (VI): Phản ứng cuối cùng với acid acetic 15% ở 50-60°C trong 2 giờ cho sản phẩm mafenid acetat với hiệu suất 86,6%, khối lượng 110,74 g, nhiệt độ nóng chảy 163-166°C. Định lượng bằng phương pháp đo quang cho hàm lượng đạt 98-102% theo tiêu chuẩn USP 38.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất tổng quy trình đạt trung bình 29,9% ở quy mô 100g/mẻ, tương đương với quy mô 50g/mẻ, cho thấy tính ổn định và khả năng nâng quy mô của quy trình. Việc sử dụng acid succinic làm nguyên liệu đầu vào giúp giảm chi phí và tăng tính khả thi trong sản xuất công nghiệp. Phản ứng clorosulfon hóa được tối ưu với tỉ lệ mol acid clorosulfonic : N-benzylsuccinimid là 3,5:1, đạt hiệu suất cao nhất 67,86%, phù hợp với các nghiên cứu trước đây về hiệu ứng không gian trong phản ứng sulfonamid.

Phân tích phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR xác nhận cấu trúc sản phẩm mafenid acetat đúng với công thức chuẩn, đồng thời sắc ký lớp mỏng cho thấy độ tinh khiết cao, không có tạp chất phụ đáng kể. So sánh với các phương pháp tổng hợp khác như qua trung gian phthalimid hay p-cyanobenzensulfonamid, quy trình qua trung gian succinimid có ưu điểm về nguyên liệu rẻ tiền, điều kiện phản ứng đơn giản và hiệu suất ổn định.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ hiệu suất từng bước phản ứng và bảng so sánh nhiệt độ nóng chảy, khối lượng sản phẩm giữa các mẻ tổng hợp để minh họa tính đồng nhất và khả năng tái lập của quy trình.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Tối ưu hóa quy trình clorosulfon hóa: Điều chỉnh tỉ lệ mol acid clorosulfonic và N-benzylsuccinimid trong khoảng 3,0-3,5:1 để duy trì hiệu suất phản ứng trên 67%, giảm thiểu lượng acid dư gây phân hủy sản phẩm trung gian. Thời gian thực hiện: 3 tháng. Chủ thể thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược.

  2. Nâng cấp quy mô sản xuất: Triển khai tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 500g/mẻ dựa trên quy trình đã hoàn thiện, kiểm soát chặt chẽ các thông số phản ứng để đảm bảo hiệu suất và độ tinh khiết. Thời gian thực hiện: 6 tháng. Chủ thể thực hiện: Phòng thí nghiệm và nhà máy sản xuất dược phẩm.

  3. Phát triển phương pháp tinh chế hiệu quả: Áp dụng kết tinh chọn lọc và chiết tách dung môi thân thiện môi trường để nâng cao độ tinh khiết sản phẩm, giảm thiểu tạp chất và dư lượng dung môi độc hại. Thời gian thực hiện: 4 tháng. Chủ thể thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược và đối tác công nghiệp.

  4. Đánh giá tính ổn định và an toàn sản phẩm: Thực hiện các thử nghiệm ổn định theo tiêu chuẩn quốc tế, đánh giá độc tính và tác dụng phụ của mafenid acetat tổng hợp trong điều kiện bảo quản khác nhau. Thời gian thực hiện: 12 tháng. Chủ thể thực hiện: Viện Kiểm nghiệm thuốc và Trung tâm nghiên cứu dược lý.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu và giảng viên ngành Dược học: Có thể ứng dụng quy trình tổng hợp mafenid acetat trong giảng dạy và nghiên cứu phát triển dược phẩm mới, đồng thời tham khảo các phương pháp phân tích phổ hiện đại.

  2. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm: Sử dụng kết quả nghiên cứu để xây dựng quy trình sản xuất mafenid acetat trong nước, giảm phụ thuộc nhập khẩu, nâng cao năng lực cạnh tranh và đảm bảo nguồn nguyên liệu ổn định.

  3. Cơ quan quản lý dược phẩm và y tế: Tham khảo để đánh giá, cấp phép và kiểm soát chất lượng nguyên liệu mafenid acetat sản xuất trong nước, góp phần phát triển ngành công nghiệp dược nội địa.

  4. Sinh viên ngành Công nghệ Dược phẩm và Bào chế: Học tập quy trình tổng hợp thuốc sulfonamid, hiểu rõ các bước phản ứng hóa học, kỹ thuật phân tích và tinh chế sản phẩm trong thực tế nghiên cứu và sản xuất.

Câu hỏi thường gặp

  1. Quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid có ưu điểm gì so với các phương pháp khác?
    Quy trình sử dụng acid succinic làm nguyên liệu đầu vào, rẻ tiền và dễ kiếm, đồng thời hạn chế sản phẩm phụ nhờ hiệu ứng không gian trong phản ứng clorosulfon hóa, giúp nâng cao hiệu suất và độ tinh khiết sản phẩm.

  2. Hiệu suất tổng hợp mafenid acetat đạt được trong nghiên cứu là bao nhiêu?
    Hiệu suất trung bình toàn quy trình đạt khoảng 29,9% ở quy mô 100g/mẻ, tương đương với quy mô 50g/mẻ, cho thấy tính ổn định và khả năng nâng quy mô của quy trình.

  3. Các kỹ thuật phân tích nào được sử dụng để xác định cấu trúc sản phẩm?
    Nghiên cứu áp dụng phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) và carbon (13C-NMR) để xác nhận cấu trúc và độ tinh khiết của mafenid acetat.

  4. Tại sao cần tinh chế mafenid acetat sau tổng hợp?
    Tinh chế giúp loại bỏ tạp chất, dung môi dư và các sản phẩm phụ không mong muốn, đảm bảo sản phẩm đạt tiêu chuẩn hàm lượng và an toàn khi sử dụng, đồng thời nâng cao chất lượng thuốc.

  5. Có thể áp dụng quy trình này để sản xuất mafenid acetat quy mô công nghiệp không?
    Quy trình đã được nghiên cứu và nâng quy mô đến 100g/mẻ với hiệu suất ổn định, có tiềm năng áp dụng quy mô lớn hơn sau khi tối ưu hóa và kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt.

Kết luận

  • Đã xây dựng và hoàn thiện quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid với hiệu suất toàn quy trình đạt trung bình 29,9% ở quy mô 100g/mẻ.
  • Quy trình sử dụng nguyên liệu acid succinic và ure, là các chất rẻ tiền, dễ kiếm, phù hợp với điều kiện sản xuất trong nước.
  • Sản phẩm mafenid acetat đạt tiêu chuẩn hàm lượng theo USP 38, được xác nhận bằng các kỹ thuật phân tích phổ hiện đại.
  • Quy trình có tính ổn định cao, khả năng nâng quy mô sản xuất và ứng dụng trong công nghiệp dược phẩm.
  • Đề xuất tiếp tục tối ưu hóa các bước phản ứng, nâng cấp quy mô sản xuất và phát triển phương pháp tinh chế để đáp ứng yêu cầu sản xuất công nghiệp.

Luận văn này là cơ sở quan trọng để phát triển nguồn nguyên liệu mafenid acetat trong nước, góp phần nâng cao năng lực sản xuất dược phẩm và giảm phụ thuộc nhập khẩu. Các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp được khuyến khích áp dụng và phát triển tiếp quy trình này trong tương lai.