ĐẶT VẤN ĐỀ Tương tác thuốc là vấn đề thường gặp trong thực hành lâm sàng và là một trong những nguyên nhân gây ra các biến cố bất lợi bao gồm xuất hiện độc tính hoặc phản ứng có hại trong quá trình sử dụng thuốc, thất bại điều trị, thậm chí có thể gây tử vong cho bệnh nhân [7], [50]. Trong những thập kỷ cuối thế kỷ XX và đầu thế kỷ XXI, tỷ lệ người cao tuổi tăng nhanh cả ở Việt Nam và trên thế giới. Theo dự báo dân số của Tổng cục thống kê năm 2010, tỷ lệ dân số từ 60 tuổi trở lên ở Việt Nam sẽ chạm ngưỡng 10% tổng dân số vào năm 2017 tức là Việt Nam chính thức bước vào giai đoạn già hóa dân số từ năm 2017 [16], [18]. Đây là một thách thức đối với nhiệm vụ chăm sóc sức khỏe cho người cao tuổi của ngành y tế vì bệnh nhân cao tuổi thường có tình trạng bệnh lý nặng, mắc nhiều bệnh kết hợp, sử dụng nhiều thuốc trong điều trị bệnh là những yếu tố nguy cơ gặp tương tác thuốc tiềm ẩn và biểu hiện tác dụng có hại của tương tác thuốc trên bệnh nhân hơn so với các độ tuổi khác.
Do vậy, việc hiểu rõ các nguy cơ mà thuốc có thể gây ra cho bệnh nhân và biết cách giám sát hợp lý đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn cho người bệnh, trong đó có việc phát hiện, xử trí và kiểm soát nguy cơ tương tác thuốc. Có nhiều nguồn thông tin trong các cơ sở dữ liệu (CSDL) khác nhau phục vụ cho tra cứu thông tin thuốc như sách chuyên khảo, phần mềm, tra cứu trực tuyến, tuy nhiên việc này trong thực tế còn gặp nhiều khó khăn do: sự không đồng nhất của các CSDL về tương tác thuốc, do áp lực về thời gian. Vì vậy, để hỗ trợ cho các bác sĩ trong việc phát hiện và giám sát nguy cơ tương tác thuốc thì rất cần có sự hỗ trợ của dược sĩ lâm sàng trong việc lựa chọn thuốc nhằm tránh những tương tác không đáng có trên bệnh nhân [41]. Trên thế giới có nhiều nghiên cứu về vấn đề tương tác thuốc trên bệnh nhân cao tuổi, mối quan hệ giữa việc sử dụng nhiều loại thuốc và nguy cơ tương tác thuốc tiềm ẩn [33], [60], [64], [68].
Tại Việt Nam, các nghiên cứu gần đây về tương tác thuốc tập trung chủ yếu vào việc so sánh các cơ sở dữ liệu trong đánh giá tương tác thuốc và đánh giá tương tác thuốc trên bệnh nhân nội trú tại khoa nội tim mạch, 1 Luan van thac si hồi sức tích cực hoặc trên đơn thuốc điều trị ngoại trú [1], [11], [15], vẫn còn thiếu các nghiên cứu đánh giá tương tác bất lợi trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi. Khoa Nội cán bộ, bệnh viện TWQĐ 108 là nơi thu dung điều trị cho các cán bộ cấp cao trong quân đội, phần lớn bệnh nhân là người cao tuổi, mắc nhiều bệnh mạn tính kết hợp đòi hỏi phải điều trị lâu dài, sử dụng phối hợp nhiều loại thuốc là đối tượng dễ có nguy cơ gặp tương tác thuốc. Do đó, để góp phần đẩy mạnh sử dụng thuốc an toàn, hợp lý trên bệnh nhân cao tuổi, nâng cao vai trò của dược sĩ lâm sàng trong quản lý sử dụng thuốc, đề tài: “Phân tích tương tác thuốc trên bệnh nhân cao tuổi điều trị tại khoa Nội cán bộ - Bệnh viện TWQĐ 108” được thực hiện với hai mục tiêu: Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng về tương tác thuốc bất lợi tiềm tàng và phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng gặp tương tác thuốc trên bệnh nhân cao tuổi điều trị nội trú tại khoa Nội cán bộ - Bệnh viện TWQĐ 108. Mục tiêu 2: Phân tích kiến thức, thái độ của bác sĩ đối với một số cặp tương tác nghiêm trọng, thường gặp tại khoa Nội cán bộ.
Từ đó, đưa ra những ý kiến đề xuất góp phần hạn chế các tương tác bất lợi trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi nhằm nâng cao chất lượng điều trị, đảm bảo an toàn cho bệnh nhân, đồng thời đưa ra định hướng cho công tác dược lâm sàng tại bệnh viện. 2 Luan van thac si Chƣơng I. Khái niệm tương tác thuốc Tương tác thuốc là hiện tượng thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của một thuốc bởi sự có mặt đồng thời của một thuốc khác hoặc thuốc dược liệu, thức ăn, đồ uống [4], [7]. Có nhiều dạng tương tác thuốc khác nhau: tương tác thuốc - thuốc, có nghĩa là tương tác giữa hai hay nhiều thuốc, tương tác thuốc - thức ăn, tương tác thuốc - dược liệu, tương tác thuốc - tình trạng bệnh lý, tương tác thuốc - xét nghiệm.
Đôi khi thuật ngữ “tương tác thuốc” được sử dụng chỉ những phản ứng vật lý - hóa học xảy ra khi các thuốc được trộn lẫn trong dịch truyền, gây ra kết tủa hoặc sự mất hoạt tính, gọi là tương kị (pharmaceutical incompatibility) [4]. Trong phạm vi nghiên cứu của đề tài này, cụm từ “tương tác thuốc” chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc. Phân loại tương tác thuốc Có nhiều cách phân loại tương tác thuốc khác nhau: theo cơ chế, theo mức độ nặng, theo đích tác dụng hoặc theo khuyến cáo quản lý lâm sàng. Theo cơ chế: tương tác thuốc được chia thành 2 loại: tương tác dược động học và tương tác dược lực học * Tương tác dược động học Tương tác dược động học là những tương tác làm thay đổi một hay nhiều thông số cơ bản của quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc.
Hậu quả của tương tác dược động học là sự thay đổi nồng độ của thuốc trong huyết tương, dẫn đến thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính. Đây là loại tương tác xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, khó đoán trước, không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc [4], [5], [7]. Tương tác được động học trong quá trình hấp thu: tương tác thuốc làm thay đổi quá trình hấp thu thuốc theo một số cơ chế như thay đổi pH dạ dày: ketoconazol, itraconazol: giảm hấp thu khi pH dạ dày tăng (do PPI, kháng H2 hoặc antacid) [50], thay đổi nhu động tiêu hóa, tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc, do cản trở cơ học tạo lớp ngăn tiếp xúc với niêm mạc dạ dày [4]. 3 Luan van thac si Tương tác dược động học trong quá trình phân bố: tương tác thuốc xảy ra khi một thuốc đẩy thuốc khác ra khỏi protein liên kết gây tăng nồng độ thuốc tự do dẫn đến tăng tác dụng và tăng độc tính.
Tương tác loại này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng với những thuốc có khoảng điều trị hẹp và tỷ lệ liên kết với protein cao (> 80%), như thuốc chống đông đường uống, thuốc chống đái tháo đường dạng uống, thuốc chống ung thư … Tương tác dược động học trong quá trình chuyển hóa: tương tác thuốc xảy ra khi phối hợp các thuốc chuyển hóa thuốc chủ yếu diễn ra ở gan với thành phần tham gia chuyển hóa là hệ enzym cytocrom P450 ở gan (CYP450). Hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế enzym gan làm thay đổi chuyển hóa thuốc, dẫn đến làm tăng hoặc giảm tác dụng dược lý và độc tính của thuốc [7], [50]. Tương tác dược động học trong quá trình thải trừ: các thuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi tương tác này là những thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính. Tương tác thuốc làm thay đổi quá trình thải trừ thuốc qua thận theo cơ chế: thay đổi pH nước tiểu, cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận theo cơ chế vận chuyển tích cực [4], [5], [7].
* Tương tác dược lực học Tương tác dược lực học gặp khi phối hợp các thuốc có cùng tác dụng dược lý hoặc tác dụng không mong muốn tương tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau. Đây là loại tương tác đặc hiệu, các thuốc có cùng cơ chế sẽ có cùng một kiểu tương tác dược lực học [4], [5], [7]. Tương tác dược lực học chiếm phần lớn các tương tác gặp phải trong điều trị. Tương tác dược lực học có thể do: - Tương tác trên cùng receptor: thường dẫn đến hậu quả làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc dùng kèm, bao gồm đối kháng cạnh tranh và không cạnh tranh.
- Các tương tác xảy ra trên cùng một hệ thống sinh lý: Tương tác hiệp đồng: tương tác xảy ra trên những thụ thể khác nhau nhưng có cùng đích tác dụng, làm tăng tác dụng. Ví dụ: Phối hợp các kháng sinh có cơ chế tác dụng khác nhau trong điều trị lao [4], phối hợp nhiều thuốc có khả năng làm thay đổi kali máu, phối hợp nhiều thuốc có tác dụng hạ đường huyết hoặc phối hợp thuốc điều trị đái tháo đường và các thuốc có khả năng làm thay đổi đường máu [4], [5]. 4 Luan van thac si Tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính: là tương tác bất lợi thường gặp do vô tình sử dụng các thuốc tác dụng điều trị khác nhau nhưng lại có cùng độc tính trên cùng một cơ quan. Ví dụ: furosemid + gentamicin làm tăng độc tính trên thận và tai, dẫn đến tăng nguy cơ suy thận và điếc [2], các thuốc cùng kéo dài QT, nguy cơ xoắn đỉnh: Amiodaron + Fluoroquinolon, các thuốc cùng làm giảm áp lực cầu thận, gây suy thận chức năng: ức chế enzym chuyển dạng angiotensin (ACEI) + furosemid [50].
Theo mức độ nặng của tương tác Tùy theo các tài liệu khác nhau sẽ có sự phân chia khác nhau. Tương tác thuốc trong Micromedex 2.0 gồm các mức độ: chống chỉ định, nghiêm trọng, trung bình, nhẹ, không rõ. Tài liệu “Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định” chia độ nặng thành các mức độ 1, 2, 3, 4. Trong khi đó, trang web Drugs.com chỉ chia tương tác thuốc theo 3 mức độ: Nghiêm trọng, trung bình và nhẹ.
Theo vị trí ảnh hưởng: Tương tác thuốc có thể ảnh hưởng lên nhiều cơ quan: hệ tuần hoàn, hệ hô hấp, hệ thần kinh, tiêu hóa hoặc giai đoạn khác nhau của quá trình dược động học dẫn đến biểu hiện các hậu quả khác nhau trên bệnh nhân…. Theo khuyến cáo quản lý lâm sàng: Tùy theo các tài liệu khác nhau, tùy theo mức độ nặng và vị trí ảnh hưởng của mỗi tương tác khác nhau mà có các khuyến cáo quản lý khác nhau: cân nhắc lợi ích nguy cơ, theo dõi, hiệu chỉnh liều, tránh phối hợp hoặc chống chỉ định. Tầm quan trọng của tương tác thuốc 1.