CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH CARBAPENEM 1. Cấu trúc hóa học Nhóm Carbapenem gồm 4 kháng sinh: imipenem, meropenem, ertapenem và doripenem. Đây là những kháng sinh beta-lactam có phổ kháng khuẩn rộng nhất hiện nay.
Các kháng sinh thuộc nhóm này có vai trò nhất định trong điều trị bao vây cũng như điều trị theo mục tiêu những trường hợp nhiễm khuẩn nặng và đa đề kháng, đặc biệt là những trường hợp đa đề kháng có liên quan đến trực khuẩn Gram âm và những thuốc khác không hiệu quả hoặc không phù hợp. Carbapenem thuộc nhóm kháng sinh beta-lactam bán tổng hợp, cấu trúc phân tử khác các kháng sinh penicillin là có một nguyên tử carbon thay thế cho nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng thiazollidin và có liên kết đôi giữa C-2 và C-3. Ngoài ra, cấu trúc của carbapenem còn khác với các cephalosporin và penicillin ở chỗ carbapenem có nhóm ethylhydoroxyl liên kết với vòng beta-lactam, còn ở kháng sinh cephalosporin và penicillin là nhóm acylamino.1 trình bày công thức cấu tạo của 4 kháng sinh trong nhóm carbapenem (imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem). Công thức hóa học của các kháng sinh nhóm carbapenem 4 1.
Cơ chế tác dụng Kháng sinh nhóm carbapenem có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế sự tổng hợp vách tế bào bằng cách thấm qua thành tế bào của hầu hết vi khuẩn Gram âm và Gram dương, gắn vào các protein liên kết penicillin (PBP) và làm bất hoạt các protein này (George G. Zhanel et al, 2007),(Gerald Mandell et al, 2009). Các kháng sinh này ức chế giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn làm gián đoạn quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn dẫn đến vi khuẩn không có vách tế bào che chở sẽ bị tiêu diệt (George G. Zhanel et al, 2007).
Thuốc có ái lực mạnh nhất với PBP 2, 3 và 4 của Escherichia coli và Pseudomonas aeruginosa, PBP 1, 2 và 4 của Staphylococcus aureus. Nồng độ diệt khuẩn điển hình gấp một hoặc hai lần nồng độ kìm khuẩn, ngoại lệ với Listeria monocytogenes, nồng độ diệt khuẩn chưa được xác định. Đặc biệt meropenem bền vững với nhiều loại beta-lactamase (bao gồm penicilinase, cephalosporinase và beta-lactamase phổ rộng; nhưng không bền với tác dụng thủy phân của metallo-beta lactamase. Carbapenem có khả năng thấm tốt qua màng và bền vững với beta-lactamase so với các beta-lactam khác.
Vì vậy, thuốc có phổ kháng khuẩn rộng và không bị kháng chéo với các thuốc khác trong nhóm beta-lactam (Gerald Mandell et al, 2009). Phổ tác dụng Phổ tác dụng của carbapenem có tác dụng trên hầu hết các vi khuẩn Gram âm, Gram dương và một số vi khuẩn kỵ khí. Tuy nhiên tác dụng của meropenem có phần mạnh hơn so với imipenem trên Enterobacteriaceae và có phần kém hơn imipenem trên vi khuẩn Gram dương (George G. Zhanel et al, 2007).
Các thuốc trong nhóm có phổ tác dụng tương tự nhau. Doripenem, ertapenem và meropenem có hoạt tính kháng Enterobacteriaceae mạnh hơn imipenem nhưng không nhiều. Ertapenem không có tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii (Center Theraputic Reseach, 2007). Tất cả các thuốc trong nhóm đều tác dụng tốt trên cầu khuẩn Gram dương (Gerald Mandell et al, 2009).Imipenem không có tác dụng trên tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA).
Đối với kháng sinh Meropenem có tác dụng trên in vitro và trên lâm sàng với các vi khuẩn như vi khuẩn Gram dương hiếu khí và hiếu khí không bắt buộc: Streptococcus pneumoniae (chủng nhạy cảm penicilin), S. agalactiae, Staphylococcus aureus (kể cả các chủng tiết beta-lactamase, không bao gồm các chủng kháng oxacilin/methicilin), Enterococcus faecalis (không bao gồm 5 chủng kháng vancomycin) và S. Vi khuẩn Gram âm hiếu khí và hiếu khí không bắt buộc: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (kể cả chủng tiết beta- lactamase), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis và Pseudomonas aeruginosa; hay các vi khuẩn kị khí: Bacteroides fragilis, B.thetaiotaomicron và Peptostreptococcus. Kháng chéo có thể xảy ra giữa meropenem và các kháng sinh carbapenem khác.
Cơ chế kháng thuốc có thể là: giảm tính thấm của màng ngoài vi khuẩn Gram âm (do giảm sản xuất porin); giảm ái lực đối với PBP; tăng vận chuyển tích cực thuốc ra ngoài tế bào vi khuẩn; sản xuất beta lactamase có thể thủy phân các carbapenem. Không có kháng chéo giữa meropenem và các kháng sinh họ quinolon, aminosid, macrolid và tetracyclin. Tuy nhiên, một số chủng vi khuẩn có thể kháng nhiều hơn một nhóm kháng sinh do cơ chế giảm tính thấm màng tế bào và/hoặc tăng vận chuyển thuốc ra ngoài. Imipenem là kháng sinh đầu tiên của nhóm carbapenem.
Imipenem bị bất hoạt ở ống lượn gần của thận do bị phân cắt bởi men dehydropeptidase enzyme, kết quả dẫn đến nồng độ thuốc ở dạng hoạt động trong nước tiểu thấp và gây hoại tử ống lượn gần trên mô hình thử nghiệm với thỏ. Sự phân cắt này có thể được ngăn ngừa bằng cách kết hợp imipenem với cilastatin, một chất ức chế dehydropeptidase. Imipenem - cilastatin có liên quan đến độc tính trên hệ thần kinh trung ương, bao gồm sự thay đổi trạng thái tinh thần, rung giật cơ, và đặc biệt là co giật. Những tác động này đặc biệt rõ rệt ở những bệnh nhân có bệnh lý thần kinh trung ương hoặc suy thận.
Không sử dụng imipenem để điều trị viêm màng não. Meropenem có phổ kháng khuẩn tương tự như imipenem. Tuy nhiên, khác với imipenem, meropenem ổn định hơn với men dehydropeptidase ở thận, vì vậy có thể có tác dụng mà không cần kết hợp với cilastatin. Meropenem ít có nguy cơ gây động kinh hơn imipenem-cilastatin.
Meropenem là carbapenem duy nhất được chấp thuận để điều trị viêm màng não. Các tổng quan hệ thống và phân tích gộp cho thấy meropenem có thể hiệu quả hơn và an toàn hơn imipenem – cilastin trong những chỉ định khác, khả năng cảm ứng đề kháng thấp hơn. Imipenem và meropenem được dùng để điều trị nhiễm trùng bệnh viện nặng và đa nhiễm trùng gây ra bởi nhiều chủng vi khuẩn đề kháng. 6 Ertapenem là một carbapenem thế hệ mới với phổ kháng khuẩn hẹp hơn so với imipenem hoặc meropenem.
Ertapenem có tác động trên Enterobacteriaceae và các vi khuẩn yếm khí, nhưng kém hơn so với các carbapenem khác trên P. aeruginosa, Acinetobacter, và các vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là vi khuẩn ruột và phế cầu kháng penicillin. Ưu điểm chính của ertapenem so với các carbapenem khác là thời gian bán hủy kéo dài và có thể được dùng một lần mỗi ngày. Ertapenem được chỉ định trong điều trị nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng phụ khoa và viêm phổi mắc phải trong cộng đồng.
Doripenem được FDA chấp thuận năm 2007 để điều trị nhiễm trùng đường tiểu dạng phức tạp và nhiễm trùng ổ bụng. Phổ kháng khuẩn tương tự như meropenem, mặc dù khả năng kháng P. aeruginosa in vitro dường như mạnh hơn meropenem. Cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng để xác nhận tính hiệu quả và an toàn của doripenem trong các trường hợp viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết và các nhiễm trùng nặng khác.
Imipenem được chấp thuận sử dụng cho trẻ em kể cả trẻ sơ sinh. Meropenem và ertapenem chỉ được chấp thuận sử dụng cho trẻ em trên 3 tháng tuổi. Tuy nhiên, tài liệu "BritishNational Formulary for children"của Hiệp hội Y khoa Anh quốc và Hội Dược học Hoàng gia Anh vẫn cung cấp liều dùng của meropenem cho trẻ sơ sinh. Doripenem chỉ được chấp nhận sử dụng trên người lớn.
Cần có thêm nghiên cứu trước khi sử dụng doripenem trên trẻ em. Tóm tắt đặc điểm của các kháng sinh nhóm carbapenem Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem FDA chấp 1985 1996 2001 2007 thuận Tienam 500mg Biệt dược (imipenem + Meronem 500mg/1g Invanz 1g Doribax 500mg tham khảo cilastatin) - Trẻ dưới 7 ngày Nhiễm khuẩn Gram tuổi: âm và Gram dương 20 mg/kg mỗi 12 giờ hiếu khí, kị khí; - Trẻ từ 7 - 21 ngày nhiễm khuẩn huyết tuổi: 20 mg/kg mỗi 8 bệnh viện: Liều dùng giờ - Trẻ dưới 7 ngày cho trẻ sơ - Trẻ từ 21 - 28 ngày tuổi: 20 mg/kg mỗi 12 sinh tuổi: 20 mg/kg mỗi 6 giờ, giờ liều gấp đôi trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng - Trẻ từ 7 - 28 ngày tuổi: 20 mg/kg mỗi 8 7 giờ, liều gấp đôi trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng Viêm màng não: - Trẻ dưới 7 ngày tuổi: 40 mg/kg mỗi 12 giờ - Trẻ từ 7 - 28 ngày tuổi: 40 mg/kg mỗi 8 giờ Liều dùng 250-1000mg mỗi 6 - 500-2000mg mỗi 8 1000 mg mỗi 12-24 cho người 500mg mỗi 8 giờ 8 giờ giờ giờ lớn Tiêm truyền Đường Tiêm truyền tĩnh Tiêm truyền tĩnh Tiêm truyền tĩnh mạch / Tiêm dùng mạch mạch tĩnh mạch bắp Thời gian tiêm truyền 20-60 15-30 30 60 (phút) Thời gian bán thải ~1 ~1 ~4 ~1 (giờ) Tỷ lệ thuốc gắn kết 13-20% 2-10% 85-95% 9% với protein 60-75% Thải trừ (38% ở dạng 70% 70% 80% qua thận không chuyển hóa) Tác động trên cầu Tác động trên trực Tác động kém trên Tương tự như Phổ kháng khuẩn Gram dương khuẩn Gram âm tốt P.aeruginosa, meropenem khuẩn tốt hơn so với hơn so với imipenem Acinetobacter meropenem Khả năng đề kháng Cao Thấp Cao Thấp của vi khuẩn Làm giảm nồng độ acid valproic khi Aicd Aicd Tương tác dùng cùng với aicd Probenecid, Aicd valproic/divalproex valproic/Natri thuốc valproic/divalproex valproic sodium, Probenecid valproate sodium. Không dùng với ganciclovir. Đặc điểm dược động học 1.
Hấp thu Đối với các kháng sinh carbapenem hiện có đều không hấp thu qua đường uống nên được sử dụng ở dạng truyền tĩnh mạch (Gerald Mandell et al, 2009). 8 Imipenem và meropenem được sử dụng với hai chế độ liều là 500 mg – 1000 mg. Sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của imipenem tương ứng là 30-35 mg/l và 60-70 mg/l. Sau 4 – 6 giờ nồng độ trong huyết thanh giảm xuống còn 0,5 mg/l – với liều 500mg và 2 mg/l với liều 1000 mg (Clissold S.
Meropenem có Cmax tương ứng là 26 mg/l và 50-60 mg/l (George G Zhanel, et al, 1998).2 Phân bố Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của các carbapenem rất khác nhau: khoảng 20% với imipenem; 2% với meropenem và 92-95% với ertapenem (George G Zhanel, et al, 1998). Do có tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao nên thời gian bán thải của ertapenem dài hơn các carbapenem khác. Đây là ưu điểm của ertapenem khi có thể dùng 1 lần/ngày, trong khi các carbapenem còn lại đều cần dùng ít nhất 3 lần/ngày. Imipenem và meropenem phân bố tốt vào hầu hết các dịch cơ thể (George G Zhanel, et al, 1998), (Đinh Đức Thành, 2013).
Imipenem khuếch tán tốt vào trong nhiều mô cơ thể, mô màng phổi, mô xương, dịch khớp, dịch não tủy và nước bọt, đờm. Thuốc có phân bố vào nhau thai và nước ối và bài tiết vào sữa mẹ. Imipenem có khả năng phân bố vào dịch não tủy nhưng với nồng độ thấp, bằng khoảng 1 - 10% nồng độ trong huyết thanh. Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 20% (Barbarini D.