Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Nhiễm trùng thần kinh trung ương (CNS) là nhóm bệnh lý cấp khoa nguy hiểm, bao gồm viêm màng não, viêm não, abscess não và viêm não – màng não, đặc trưng bởi tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong và nguy cơ để lại di chứng thần kinh kéo dài ở mức cao. Mặc dù chỉ chiếm khoảng 3,9% tổng số ca điều trị tại các đơn vị Hồi sức tích cực, tỷ lệ tử vong do bệnh lý này có thể lên tới 29% và gây suy giảm nhận thức ở 32% người trưởng thành sau điều trị. Việc lựa chọn phác đồ điều trị nhiễm trùng CNS gặp nhiều khó khăn do đặc thù giải phẫu của hàng rào máu – não, đòi hỏi kháng sinh sử dụng phải có khả năng thấm tốt và đạt nồng độ diệt khuẩn hiệu quả trong dịch não tủy (CSF).

Meropenem là kháng sinh nhóm carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng trên vi khuẩn Gram âm, Gram dương và vi khuẩn kỵ khí, đồng thời bền vững trước nhiều loại beta-lactamase (bao gồm cả ESBL). Kháng sinh này có tính thấm qua hàng rào máu – não gia tăng rõ rệt khi màng não bị viêm, và hiện là carbapenem duy nhất được phê duyệt chỉ định chính thức trong điều trị viêm màng não nhiễm khuẩn. Theo Quyết định 5631/QĐ-BYT của Bộ Y tế, meropenem được xếp vào danh mục kháng sinh ưu tiên quản lý nhóm 1.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây về sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng CNS chủ yếu tập trung vào đối tượng bệnh nhi mắc viêm màng não mủ, trong khi các dữ liệu khảo sát việc sử dụng meropenem trên bệnh nhân người lớn tại các bệnh viện tuyến cuối còn rất hạn chế. Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là bệnh viện đa khoa tuyến cuối hạng đặc biệt, thường xuyên tiếp nhận nhiều ca nhiễm khuẩn thần kinh nặng và phức tạp từ tuyến dưới chuyển về. Xuất phát từ thực tiễn đó, khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ của sinh viên Lê Thành Đức (Trường Đại học Dược Hà Nội, thực hiện năm 2024 dưới sự hướng dẫn của TS. Lê Bá Hải và NCS. Phạm Văn Huy) đã tiến hành đề tài: "Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh Meropenem trong việc điều trị nhiễm trùng thần kinh trung ương tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108".

Mục tiêu nghiên cứu được xác định gồm 02 nhiệm vụ cụ thể:

  1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm vi sinh trên những bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương được điều trị bằng meropenem tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
  2. Phân tích các đặc điểm về sử dụng thuốc và tính hợp lý trên khía cạnh lựa chọn thuốc và liều dùng của kháng sinh meropenem dùng để điều trị bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng: Toàn bộ hồ sơ bệnh án nội trú của các bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm trùng CNS và có chỉ định điều trị bằng meropenem.
  • Phạm vi không gian: Các khoa lâm sàng tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
  • Phạm vi thời gian: Bệnh nhân có thời điểm nhập viện từ ngày 01/01/2023 đến ngày 31/12/2023.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và tài liệu hướng dẫn chuyên môn

  • Dược lý học và PK/PD của Meropenem: Meropenem có cơ chế diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (thông số PK/PD mục tiêu là $%T > \text{MIC} \ge 40%$). Thuốc liên kết protein huyết tương thấp (khoảng 2%), thể tích phân bố ở người lớn từ 15–20 lít, thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng không đổi qua lọc cầu thận và bài tiết ống thận (khoảng 70% trong 12 giờ đầu). Khi màng não bị viêm, tỷ lệ thâm nhập vào CSF có thể đạt trên 50%.
  • Hướng dẫn điều trị tham chiếu: Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm màng não cấp của Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID 2016), Hướng dẫn quản lý viêm màng não mủ của CID (2004), Hướng dẫn về viêm màng não liên quan đến chăm sóc y tế của IDSA (2017), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh lao của Bộ Y tế, Dược thư Quốc gia Việt Nam 2022 và thông tin sản phẩm thuốc lưu hành tại Việt Nam, Anh, Hoa Kỳ.
  • Đánh giá chức năng thận: Sử dụng công thức Cockcroft-Gault để ước tính độ thanh thải creatinin ($CrCl$) ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, làm căn cứ đối chiếu với các khuyến cáo hiệu chỉnh liều meropenem.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu cắt ngang (retrospective cross-sectional descriptive study).
  • Quy trình thu thập số liệu: Trích xuất danh sách bệnh nhân sử dụng meropenem trong năm 2023 từ mục "Thẻ kho" (phần mềm quản lý bệnh viện Vimes), sau đó tra cứu hồ sơ tại mục "Quản lý bệnh án nội trú". Dữ liệu được trích xuất vào Phiếu thu thập thông tin bệnh án chuẩn hóa.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh án không tìm thấy; bệnh án có căn nguyên xác định là bệnh tự miễn; bệnh nhân có thời gian sử dụng meropenem dưới 24 giờ.
  • Cỡ mẫu: Tiếp cận tổng cộng 53 bệnh án có chẩn đoán nhiễm trùng CNS dùng meropenem. Loại trừ 06 bệnh án (05 ca dùng dưới 24 giờ, 01 ca viêm não tự miễn), đưa vào phân tích chính thức 47 bệnh án ($N = 47$).
  • Phương pháp xử lý số liệu: Nhập liệu và làm sạch bằng Microsoft Excel 2016; phân tích thống kê mô tả bằng Microsoft Excel 2016 và R Studio 4.2. Các biến định lượng được trình bày dưới dạng trung vị, khoảng tứ phân vị (IQR), giá trị nhỏ nhất – lớn nhất (min-max); các biến định tính trình bày dưới dạng tần số ($n$) và tỷ lệ phần trăm ($%$).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này hệ thống hóa các vấn đề lý thuyết và thực tiễn liên quan đến đề tài:

  • Đặc điểm bệnh học nhiễm trùng CNS: Định nghĩa, dịch tễ, căn nguyên vi sinh, cơ chế bệnh sinh, triệu chứng lâm sàng và biến đổi cận lâm sàng (bạch cầu máu, CRP, procalcitonin, biến đổi sinh hóa và tế bào dịch não tủy) của viêm não, viêm màng não mủ, viêm não – màng não, lao màng não và abscess não.
  • Dược lý học Meropenem: Cấu trúc phân tử (bổ sung nhóm 1-$\beta$-methyl giúp bền vững với enzyme DHP-I ở thận mà không cần phối hợp cilastatin), cơ chế tác dụng gắn PBP (đặc biệt PBP 2, PBP 3 của trực khuẩn Gram âm), phổ tác dụng, cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn và các biến cố bất lợi thường gặp.
  • Vị trí của Meropenem trong phác đồ điều trị: Phân tích vai trò của meropenem trong các hướng dẫn điều trị kinh nghiệm và điều trị theo đích vi sinh vật trong nước và quốc tế; tổng hợp các nghiên cứu lâm sàng so sánh hiệu quả của meropenem với cephalosporin thế hệ 3.
  • Tổng quan dịch tễ vi sinh tại Việt Nam và cơ sở nghiên cứu: Dẫn liệu từ Báo cáo giám sát kháng kháng sinh năm 2020 của Bộ Y tế về tỷ lệ phân lập và mức độ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn thường gặp trong CSF (A. baumannii, E. coli, S. suis, K. pneumoniae, S. pneumoniae, P. aeruginosa...); giới thiệu chức năng, nhiệm vụ của Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết phương pháp triển khai đề tài:

  • Xác định rõ đối tượng, địa điểm, thời gian nghiên cứu và tiêu chuẩn chọn mẫu/loại trừ mẫu bệnh án.
  • Xây dựng quy trình thu thập dữ liệu thông qua hệ thống phần mềm bệnh án điện tử Vimes và phiếu thu thập dữ liệu chuyên biệt.
  • Thiết lập hệ thống chỉ tiêu nghiên cứu toàn diện cho 2 mục tiêu: đặc điểm nhân khẩu học, bệnh lý mắc kèm, tiền sử, biểu hiện lâm sàng, chỉ số xét nghiệm huyết học/sinh hóa/vi sinh, đặc điểm chỉ định phác đồ kháng sinh ban đầu và thay thế, vai trò kháng sinh kinh nghiệm hay hướng đích, liều dùng, dung môi, thời gian truyền, hiệu chỉnh liều theo chức năng thận và tình trạng xuất viện.
  • Định nghĩa rõ ràng các tiêu chí đánh giá tính phù hợp về chỉ định lựa chọn thuốc và liều dùng dựa trên các hướng dẫn điều trị chuẩn và Dược thư Quốc gia.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Trình bày toàn bộ số liệu thống kê thu thập từ 47 bệnh án nội trú:

  • Đặc điểm nhân khẩu học và phân bố bệnh: Bệnh nhân nam chiếm ưu thế tuyệt đối; độ tuổi tập trung nhiều ở nhóm người cao tuổi; không ghi nhận bệnh nhi dưới 18 tuổi. Viêm màng não chiếm tỷ lệ đa số trong các dạng tổn thương CNS.
  • Đặc điểm nhập viện và bệnh lý mắc kèm: Tỷ lệ bệnh nhân chuyển từ tuyến dưới chiếm trên 60%. Bệnh nhân có tỷ lệ mắc kèm các bệnh lý mạn tính (tăng huyết áp, viêm phổi, đái tháo đường, suy thận) và tiền sử phẫu thuật thần kinh đáng kể. Tỷ lệ có biến chứng nhiễm khuẩn huyết/sốc nhiễm khuẩn chiếm hơn một nửa mẫu nghiên cứu.
  • Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và vi sinh: Tỷ lệ rối loạn ý thức, hội chứng màng não và dấu hiệu cứng cổ ở mức cao. Đa số bệnh nhân được chỉ định xét nghiệm vi sinh với mẫu bệnh phẩm chủ yếu là CSF và máu. Phân lập được nhiều chủng vi khuẩn Gram âm, Gram dương và các trường hợp đồng nhiễm vi sinh vật.
  • Đặc điểm sử dụng Meropenem và kết quả điều trị: Khảo sát các khoa phòng chỉ định thuốc (chủ yếu là khoa Bệnh lây đường hô hấp), đánh giá kết cục điều trị và mối liên quan giữa biến chứng nhiễm khuẩn huyết/sốc nhiễm khuẩn với tiên lượng tử vong/nặng xin về.

Kết quả và đóng góp

Kết quả nghiên cứu chính

Nhóm chỉ tiêu Đặc điểm Số lượng / Giá trị ($N = 47$) Tỷ lệ ($%$)
Nhân khẩu học Nam 34 72,3%
Nữ 13 27,7%
Tuổi: Trung vị (IQR; min-max) 63 (52–75; 18–89) -
Nhóm tuổi $\ge 65$ 23 48,9%
Phân loại bệnh chính Viêm màng não 34 72,3%
Viêm não – màng não 7 14,9%
Viêm não 3 6,4%
Abscess não 3 6,4%
Đặc điểm nhập viện Chuyển từ tuyến dưới 29 61,7%
Nhập viện trực tiếp 18 38,3%
Có nhiễm khuẩn huyết / sốc nhiễm khuẩn 29 61,7%
Có nguy cơ nhiễm khuẩn bệnh viện 7 14,9%
Lâm sàng & Cận lâm sàng Rối loạn ý thức (lơ mơ / hôn mê) 27 57,5%
Dấu hiệu cứng cổ 38 80,9%
Bạch cầu máu cao ($> 10\text{ G/L}$) 32 68,1%
Procalcitonin máu (ng/ml): Trung vị (IQR) 1,69 (0,25–9,50) (72,3% được xét nghiệm)
Đặc điểm vi sinh Bệnh nhân được làm xét nghiệm vi sinh 45 95,7%
Xét nghiệm dương tính với vi sinh vật 31 66,0%
Dương tính với 1 vi sinh vật 28 59,6%
- Vi khuẩn Gram âm 14 29,8%
- Vi khuẩn Gram dương 10 21,3%
- Vi khuẩn lao 1 2,0%
- Virus 3 6,4%
Dương tính với 2 vi sinh vật (đồng nhiễm) 3 6,4%
Mẫu bệnh phẩm CSF dương tính 20 42,6%
Kết quả điều trị Bệnh cải thiện (khỏi/đỡ), dừng điều trị 20 42,6%
Đỡ bệnh, chuyển điều trị tiếp tuyến dưới 8 17,0%
Xin về (tiên lượng tử vong gần) 14 29,8%
Tử vong tại viện 3 6,4%

Nghiên cứu ghi nhận sự khác biệt rõ rệt về kết cục điều trị giữa hai nhóm bệnh nhân:

  • Nhóm có nhiễm khuẩn huyết/sốc nhiễm khuẩn ($n = 29$): Tỷ lệ tử vong hoặc tiên lượng nặng xin về là 58,6% (17/29 ca).
  • Nhóm không có nhiễm khuẩn huyết/sốc nhiễm khuẩn ($n = 18$): Tỷ lệ tử vong hoặc tiên lượng nặng xin về là 0,0% (0/18 ca; 100% bệnh nhân đều cải thiện hoặc chuyển tuyến dưới điều trị tiếp).

Đóng góp của đề tài

  • Đây là một trong những công trình đầu tiên tại Việt Nam tiến hành khảo sát và phân tích cụ thể thực trạng sử dụng kháng sinh meropenem trong điều trị các bệnh lý nhiễm trùng thần kinh trung ương trên đối tượng bệnh nhân người lớn tại một bệnh viện tuyến cuối.
  • Cung cấp dữ liệu thực tế về cơ cấu bệnh học, tỷ lệ nuôi cấy và phân lập vi sinh vật từ dịch não tủy/máu, cũng như bức tranh tổng thể về kết quả điều trị nhiễm khuẩn thần kinh nặng tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
  • Làm nguồn dữ liệu thực chứng phục vụ hoạt động giám sát sử dụng kháng sinh và triển khai chương trình Quản lý sử dụng kháng sinh (AMS) tại bệnh viện.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế được ghi nhận

  • Phương pháp hồi cứu: Thu thập dữ liệu dựa trên hồ sơ bệnh án nội trú lưu trữ nên việc khai thác một số chỉ số lâm sàng và diễn biến điều trị phụ thuộc hoàn toàn vào mức độ đầy đủ của hồ sơ bệnh án điện tử.
  • Cỡ mẫu nghiên cứu: Số lượng bệnh án đưa vào phân tích còn hạn chế ($N = 47$) do giới hạn thời gian thu thập trong 01 năm (2023) tại một cơ sở điều trị đơn lẻ.
  • Tỷ lệ phân lập vi sinh: Mặc dù tỷ lệ làm xét nghiệm vi sinh đạt cao (95,7%), tỷ lệ cấy dương tính và số lượng chủng phân lập làm kháng sinh đồ đầy đủ còn hạn chế do nhiều bệnh nhân đã qua điều trị kháng sinh từ tuyến trước trước khi chuyển viện.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  • Mở rộng khoảng thời gian thu thập dữ liệu qua nhiều năm hoặc tiến hành nghiên cứu đa trung tâm để gia tăng quy mô cỡ mẫu.
  • Thực hiện các nghiên cứu tiến cứu nhằm đánh giá sâu hơn về việc tối ưu hóa chế độ liều meropenem dựa trên các thông số PK/PD (như phương pháp truyền kéo dài 3–4 giờ hoặc truyền liên tục) trên bệnh nhân nhiễm trùng thần kinh trung ương nặng.
  • Triển khai giám sát nồng độ thuốc trong huyết tương và dịch não tủy (TDM) để cá thể hóa liều dùng meropenem trên các ca bệnh đặc thù.

Giá trị tham khảo

  • Đối tượng hưởng lợi: Sinh viên, học viên chuyên ngành Dược học, Dược lâm sàng, Bác sĩ chuyên khoa Truyền nhiễm, Hồi sức cấp cứu, Thần kinh và các thành viên Ban Quản lý sử dụng kháng sinh tại các bệnh viện.
  • Nội dung tham khảo giá trị:
    • Tổng quan chi tiết về phác đồ kháng sinh kinh nghiệm và phác đồ hướng đích trong điều trị viêm màng não, áp xe não, viêm não theo các hướng dẫn trong nước (Bộ Y tế) và quốc tế (ESCMID, IDSA, CID).
    • Khung phương pháp luận và bộ tiêu chí đánh giá tính hợp lý của chỉ định kháng sinh nhóm carbapenem trong bệnh án nội trú.
    • Số liệu thực tế về mô hình vi sinh vật và yếu tố tiên lượng tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhân nhiễm trùng thần kinh trung ương.

Câu hỏi thường gặp

1. Khóa luận thu thập bao nhiêu bệnh án và tiêu chuẩn loại trừ cụ thể là gì?

Khóa luận tiếp cận ban đầu 53 hồ sơ bệnh án có chẩn đoán nhiễm trùng thần kinh trung ương được điều trị bằng meropenem trong năm 2023 tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Tác giả đã loại trừ 06 bệnh án (gồm 05 bệnh án có thời gian sử dụng meropenem dưới 24 giờ và 01 bệnh án xác định nguyên nhân là viêm não tự miễn), qua đó đưa vào phân tích chính thức 47 bệnh án ($N = 47$).

2. Dạng bệnh lý nhiễm trùng thần kinh trung ương nào chiếm tỷ lệ cao nhất trong nghiên cứu?

Viêm màng não là bệnh lý phổ biến nhất, chiếm 72,3% (34/47 bệnh nhân). Các bệnh lý còn lại chiếm tỷ lệ nhỏ hơn gồm: viêm não – màng não chiếm 14,9% (7/47 bệnh nhân), viêm não chiếm 6,4% (3/47 bệnh nhân) và abscess não chiếm 6,4% (3/47 bệnh nhân).

3. Tỷ lệ xét nghiệm vi sinh dương tính đạt bao nhiêu và mẫu bệnh phẩm nào cho kết quả dương tính nhiều nhất?

Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định làm xét nghiệm vi sinh đạt 95,7% (45/47 ca). Trong đó, có 31 bệnh nhân cho kết quả xét nghiệm dương tính với vi sinh vật (chiếm 66,0% tổng số bệnh án). Mẫu dịch não tủy (CSF) chiếm tỷ lệ dương tính cao nhất với 42,6% (20/47 ca), tiếp theo là chỉ lấy mẫu máu dương tính với 10,6% (5/47 ca), và dương tính ở cả mẫu máu lẫn CSF là 8,5% (4/47 ca).

4. Biến chứng nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn ảnh hưởng như thế nào đến kết quả điều trị của bệnh nhân?

Nghiên cứu ghi nhận 29/47 bệnh nhân (61,7%) có tình trạng nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn. Nhóm bệnh nhân này có tiên lượng điều trị rất xấu với tỷ lệ tử vong tại viện hoặc tiên lượng tử vong nặng xin về lên tới 58,6% (17/29 ca). Ngược lại, ở nhóm không có nhiễm khuẩn huyết/sốc nhiễm khuẩn (18 ca), không có trường hợp nào tử vong hoặc xin về (tỷ lệ 0,0%), toàn bộ bệnh nhân đều cải thiện hoặc được chuyển về tuyến dưới tiếp tục điều trị.

5. Vì sao meropenem được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn thần kinh trung ương nặng?

Meropenem có phổ kháng khuẩn rộng trên cả vi khuẩn Gram âm, Gram dương và kỵ khí, đồng thời bền vững trước các enzyme beta-lactamase (bao gồm ESBL). Về mặt dược động học, khi màng não bị viêm, tính thấm của meropenem qua hàng rào máu – não tăng cao và có thể đạt tỷ lệ thâm nhập vào dịch não tủy trên 50%, đủ để đạt nồng độ diệt khuẩn hiệu quả theo đích PK/PD ($%T > \text{MIC} \ge 40%$).

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ của sinh viên Lê Thành Đức đã phản ánh chi tiết thực trạng bệnh học, mô hình vi sinh và tình hình sử dụng kháng sinh meropenem trên 47 bệnh nhân nhiễm trùng thần kinh trung ương tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 trong năm 2023. Kết quả nghiên cứu cho thấy bệnh nhân chủ yếu là nam giới cao tuổi mắc viêm màng não chuyển từ tuyến dưới, với tỷ lệ biến chứng nhiễm khuẩn huyết/sốc nhiễm khuẩn cao và là yếu tố liên quan trực tiếp đến nguy cơ tử vong. Nghiên cứu cung cấp cơ sở dữ liệu thực tiễn có giá trị chuyên môn cao, đóng góp thiết thực cho công tác Dược lâm sàng và hoạt động quản lý sử dụng kháng sinh hợp lý tại bệnh viện.