Luận văn: Phân tích dược động học - dược lực học rifampicin trên bệnh nhân lao phổi

Luận văn thạc sĩ phân tích chi tiết dược động học và dược lực học của rifampicin trên bệnh nhân lao phổi, giúp tìm ra liều điều trị tối ưu.

• Tác giả: Bùi Sơn Nhật
• Người hướng dẫn: PGS. Lê Thị Luyến
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lý Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Phân tích dược động học - dược lực học của rifampicin trên bệnh nhân lao phổi
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ dược học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Rifampicin trong điều trị lao phổi

Rifampicin là một trong những thuốc chống lao quan trọng nhất trong phác đồ điều trị lao phổi hiện đại. Thuốc này có khả năng xâm nhập tốt vào các mô và tế bào, đặc biệt là các tế bào bạch cầu nhiễm trùng. Dược động học rifampicin được định nghĩa là quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc từ cơ thể. Nghiên cứu phân tích dược động học của rifampicin trên bệnh nhân lao phổi giúp xác định nồng độ thuốc trong máu và các mô tổn thương. Điều này rất quan trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ. Các yếu tố cá thể như cân nặng, chức năng gan, chức năng thận ảnh hưởng đáng kể đến dược lực học rifampicin, ảnh hưởng trực tiếp đến kết quả điều trị lao phổi.

1.1. Đặc điểm dược động học của rifampicin

Dược động học rifampicin bao gồm các giai đoạn: hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, phân bố rộng trong các mô, đặc biệt là phổi và các tế bào bạch cầu. Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan thông qua hệ thống CYP450, đặc biệt là CYP3A4 và CYP2C9. Thải trừ chủ yếu qua mật và nước tiểu. Nồng độ đạt cực đại (Cmax) thường là 8-12 mg/L sau 2-4 giờ. Chu kỳ bán thải là 3-5 giờ.

1.2. Yếu tố ảnh hưởng đến dược động học rifampicin

Nhiều yếu tố cá thể ảnh hưởng đến phân tích dược động học rifampicin: tuổi, cân nặng, chức năng gan thận, tình trạng dinh dưỡng, và các bệnh lý kèm theo. Polymorphism di truyền của các enzyme chuyển hóa ảnh hưởng đến tốc độ chuyển hóa. Những bệnh nhân là chuyển hóa nhanh sẽ có nồng độ thuốc thấp hơn, cần tăng liều. Các yếu tố này cần được xem xét khi xây dựng mô hình dược động học quần thể để tối ưu hóa liều điều trị.

II. Mô hình dược động học quần thể của rifampicin

Mô hình dược động học quần thể (PK population) cho phép dự đoán nồng độ thuốc trong cơ thể dựa trên các yếu tố cá thể của bệnh nhân. Mô hình này được xây dựng từ dữ liệu lấy mẫu máu của hàng trăm bệnh nhân lao phổi. Phân tích dược động học rifampicin sử dụng phần mềm NONMEM để tạo ra một mô hình có khả năng dự đoán cao. Mô hình 2-ngăn thường được sử dụng để mô phỏng sự phân bố của rifampicin vào các ngăn trung tâm và ngoại biên. Các thông số dược động học như thể tích phân bố (Vd), độ thanh thải (CL) được ước tính từ dữ liệu quan sát. Mô hình này giúp lựa chọn liều tối ưu cho từng bệnh nhân cụ thể để đạt hiệu quả điều trị tối đa.

2.1. Xây dựng mô hình cơ bản

Mô hình dược động học cơ bản được phát triển từ dữ liệu nồng độ máu của bệnh nhân lao. Mô hình 2-ngăn với thải trừ tuyến tính thường phù hợp nhất cho dữ liệu rifampicin. Hằng số hấp thu (Ka), thể tích phân bố (Vc, Vp), độ thanh thải (CL) được ước tính. Kiểm định mô hình bằng các tiêu chí AIC, BIC, OFV. Sai số dự đoán được đánh giá bằng VPC (Visual Predictive Check).

2.2. Mô hình có yếu tố dự đoán

Mô hình có yếu tố dự đoán (Covariate Model) kết hợp các biến số cá thể như cân nặng, chức năng gan, chức năng thận để giải thích biến thiên giữa các bệnh nhân. Phân tích nhân tố giúp xác định yếu tố dự đoán có ý nghĩa thống kê. Allometric scaling sử dụng cân nặng để hiệu chỉnh các thông số. Mô hình này cải thiện độ chính xác dự đoán nồng độ rifampicin cá nhân.

III. Phân tích dược lực học và tối ưu hóa liều

Dược lực học rifampicin liên quan đến mối quan hệ giữa nồng độ thuốc và hiệu quả kháng khuẩn. Chỉ tiêu hiệu quả chính là tỷ số AUC/MIC (Area Under Curve/Minimum Inhibitory Concentration). Để đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 100 (hoặc 150-200 tùy chủng vi khuẩn), cần đảm bảo nồng độ rifampicin đủ cao. Phân tích dược động học - dược lực học (PK/PD) kết hợp dữ liệu nồng độ thuốc với dữ liệu nhạy cảm của vi khuẩn lao. Mô phỏng Monte Carlo được sử dụng để đánh giá tỷ lệ bệnh nhân đạt đích PK/PD với các chế độ liều khác nhau. Những bệnh nhân lao phổi điều trị thất bại và tái phát thường cần liều cao hơn hoặc phác đồ được điều chỉnh dựa trên kết quả phân tích này.

3.1. Chỉ tiêu AUC MIC và mục tiêu điều trị

Mục tiêu AUC/MIC cho rifampicin là ≥100 mg·h/L/mg/L để đạt sát khuẩn tối ưu. Một số nghiên cứu cho rằng AUC/MIC ≥ 150-200 sẽ giảm nguy c险kháng thuốc và tái phát. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của các chủng lao được xác định bằng test nhạy cảm thuốc (DST). Mô phỏng dược động học/dược lực học trên mô hình quần thể giúp xác định tỷ lệ bệnh nhân đạt đích với liều tiêu chuẩn 600 mg/ngày.

3.2. Tối ưu hóa chế độ liều điều trị

Mô phỏng Monte Carlo của mô hình dược động học quần thể cho phép đánh giá hiệu quả của các chế độ liều khác nhau như 600 mg, 750 mg, 900 mg, hoặc liều cao hơn. Kết quả mô phỏng trên 120 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ đạt đích AUC/MIC thay đổi theo chế độ liều. Bệnh nhân lao tái trị thường cần liều cao hơn để đạt mục tiêu. Liều được điều chỉnh theo cá nhân dựa trên các yếu tố dự đoán như cân nặng và chức năng gan giúp cải thiện hiệu quả điều trị.

IV. Ứng dụng lâm sàng và kiến nghị trong thực hành

Phân tích dược động học - dược lực học rifampicin có nhiều ứng dụng quan trọng trong lâm sàng điều trị lao phổi. Kết quả nghiên cứu cho thấy cần xây dựng mô hình dục động học quần thể tại các bệnh viện lao để hỗ trợ lựa chọn liều tối ưu cho từng bệnh nhân. Đo nồng độ rifampicin trong máu (TDM) nên được áp dụng cho những bệnh nhân lao thất bại hoặc có yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến dược động học. Phác đồ điều trị được cá nhân hóa dựa trên phân tích dược động học và các yếu tố cá thể sẽ cải thiện tỷ lệ chữa khỏi và giảm tỷ lệ tái phát lao. Cần đào tạo nhân viên y tế về tầm quan trọng của dược động học rifampicin trong điều trị lao phổi. Hợp tác giữa bộ phân dược lâm sàng và phòng khám phổi sẽ tối ưu hóa kết quả điều trị.

4.1. Ứng dụng đo nồng độ thuốc trong máu TDM

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) của rifampicin là việc đo nồng độ thuốc trong máu để đảm bảo nằm trong khoảng nồng độ hiệu quả. Chỉ định TDM bao gồm: bệnh nhân lao thất bại, tái phát lao, bệnh kèm gan, suy thận, hoặc những người có hấp thu kém. Lấy mẫu máu thường ở giờ thứ 2 (Cmax) hoặc giờ thứ 6 (C6h) sau uống thuốc. Kết quả TDM được so sánh với mô hình dược động học quần thể để điều chỉnh liều cho phù hợp.

4.2. Cá nhân hóa phác đồ điều trị dựa trên dược động học

Phác đồ điều trị cá nhân hóa sử dụng dữ liệu từ mô hình dược động học - dược lực học để xác định liều tối ưu cho từng bệnh nhân. Các yếu tố như cân nặng, tuổi, chức năng gan thận, tình trạng dinh dưỡng được đưa vào tính toán. Bệnh nhân lao phổi điều trị thất bại có thể được xác định làm chuyển hóa nhanh và cần tăng liều rifampicin lên 900-1200 mg/ngày. Theo dõi lâm sàng và xét nghiệm cơ năng cần được thực hiện thường xuyên để đánh giá hiệu quả và an toàn của liều điều chỉnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh lao 1. Đại cương về bệnh lao Lao là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) gây nên. Bệnh lao có thể gặp ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là thể lao phổ biến nhất (chiếm 80 – 85% tổng số ca bệnh) và là nguồn lây chủ yếu trên thế giới qua nhiều thế kỉ cũng như là nguồn lây cho người lành nhiều nhất [1, 3].

Nguyên nhân chủ yếu là do vi khuẩn lao người M. tuberculosis hominis, lan truyền thông qua các giọt nước bọt của người bị nhiễm và gây lao phổi. Những tiểu phân này này có thể duy trì trạng thái lơ lửng trong không khí tới hàng giờ [35] Trực khuẩn lao xâm nhập theo đường thở qua hít phải các giọt này và gây nên lao phổi. Từ các cơ quan bị lao ban đầu, trực khuẩn lao theo đường máu và bạch huyết, có thể đến tất cả các cơ quan khác nhau của cơ thể (màng não, hạch, xương…) và gây lao tại vị trí đó [4].

Bệnh diễn tiến theo hai thời kì:  Thời kì bắt đầu: Đa số bệnh bắt đầu từ từ với các dấu hiệu: Bệnh nhân mệt mỏi, gầy sút, ăn kém, sốt nhẹ về chiều tối; bệnh nhân ho khạc đờm, đau ngực, khó thở, có thể ho ra máu.  Thời kì toàn phát: Các triệu chứng lâm sàng ở thời kì bắt đầu nặng dần lên và diễn biến từng đợt, có thời gian giảm sau đó trở lại với mức độ nặng hơn. Người bệnh suy kiệt, da xanh, niêm mạc nhợt, sốt dai dẳng về chiều tối. Một số triệu chứng khác như: Ho ngày càng tăng (có thể ho ra máu), đau ngực liên tục, khó thở ngay cả khi nghỉ ngơi…Nếu không được phát hiện và điều trị, bệnh càng ngày càng nặng [1] Việc không tuân thủ điều trị là nguyên nhân chính của tình trạng điều trị thiếu hiệu quả, thời gian điều trị kéo dài cũng như tình trạng kháng thuốc [74].

Trong năm 2013, có thêm khoảng 9 triệu bệnh nhân mới mắc lao và 1.5 triệu người tử vong; 3,5% số bệnh nhân mới được chẩn đoán và 20,5% số bệnh nhân đã từng điều trị có 3 vi khuẩn đa kháng thuốc; khoảng 9% số bệnh nhân đa kháng thuốc có mang vi khuấn siêu kháng thuốc [71]. Vi khuẩn kháng thuốc kháng hai thuốc chống lao hàng 1 là rifampicin và isoniazid; tỉ lệ điều trị khỏi các trường hợp vi khuẩn kháng thuốc giảm xuống còn 50 – 70% [73]. Vi khuẩn siêu kháng thuốc kháng isoniazid, rifampicin và kháng ít nhất một trong các thuốc tiêm hàng hai bao gồm amikacin, kanamycin và/hoặc capreomycin; tỉ lệ tử vong rất cao [60], [75]. Phân loại bệnh lao Lao phổi có thể được phân loại theo một số tiêu chí như sau [1] [3]:  Theo xét nghiệm vi khuẩn lao:  Lao phổi xét nghiệm đờm trực tiếp có vi khuẩn (AFB +)  Lao phổi xét nghiệm đờm trực tiếp không có vi khuẩn (AFB -)  Theo tiền sử dùng thuốc:  Bệnh nhân lao phổi mới: Chưa bao giờ dùng thuốc chống lao hoặc mới dùng dưới 1 tháng.

 Bệnh nhân lao phổi điều trị thất bại: Bệnh nhân còn vi khuẩn lao trong đờm từ tháng điều trị thứ 5 trở đi.  Bệnh nhân điều trị lại sau thời gian bỏ điều trị: Bệnh nhân không dùng thuốc trên 2 tháng trong quá trình điều trị, sau đó quay lại điều trị với kết quả xét nghiệm đờm AFB (+)  Bệnh nhân tái phát: Bệnh nhân đã điều trị khỏi bệnh, hay hoàn thành điều trị, nay mắc bệnh trở lại với AFB (+) trong đờm.  Bệnh lao phổi mạn tính: Bệnh nhân vẫn còn vi khuẩn lao sau khi đã dùng công thức tái trị có giám sát chặt chẽ việc dùng thuốc  Theo tình trạng kháng thuốc: 4  Kháng đơn thuốc: Chỉ kháng với duy nhất một thuốc chống lao hàng một khác Rifampicin  Kháng nhiều thuốc: Kháng với từ hai thuốc chống lao hàng một trở lên mà không kháng với Rifampicin  Lao kháng Rifampicin: Kháng với Rifampicin, có hoặc không kháng thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc).  Đa kháng thuốc (MDR-TB): Kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là Isoniazid và Rifampicin  Tiền siêu kháng: Lao đa kháng có kháng thêm với hoặc bất cứ thuốc nào thuộc nhóm Fluoroquinolone hoặc với ít nhất một trong ba thuốc tiêm hàng hai (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin, chứ không đồng thời cả 2 loại thêm)  Siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm Fluoroquinolone và với ít nhất một trong ba thuốc tiêm hàng hai (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin) 1.

Chẩn đoán lao Người nghi mắc lao phổi khi có các triệu chứng như ho (ho khan, ho có đờm, ho ra máu) kéo dài trên hai tuần, kèm theo một số triệu chứng khác như: gầy sút, kém ăn mệt mỏi, sốt về chiều, ra mồ hôi trộm ban đêm, đau ngực, khó thở,. Chẩn đoán lao phổi dựa trên những triệu chứng lâm sàng (ho, đau ngực, khó thở, gầy sút, sốt về chiều, nghe phổi có tiếng bệnh lý.) hoặc cận lâm sàng (nhuộm soi đờm trực tiếp tìm AFB, xét nghiệm Xpert MTB/RIF, nuôi cấy tìm vi khuẩn lao hoặc X-quang phổi) [3]. 5 Chẩn đoán xác định lao phổi khi có tổn thương trên X-quang phổi nghi lao và một trong hai tiêu chuẩn sau:  Có bằng chứng về sự có mặt của vi khuẩn lao trong bệnh phẩm lâm sàng như đờm, dịch phế quản, dịch dạ dày và các bệnh phẩm khác.  Khi có các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng nhưng không xác định được vi khuẩn lao, chẩn đoán lao vẫn có thể xác định bằng tổng hợp các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng của thầy thuốc được đào tạo chuyên khoa lao quyết định.

Điều trị lao ở bệnh nhân lao mới và lao tái trị a. Bốn nguyên tắc điều trị lao bao gồm [3]:  Phối hợp các thuốc chống lao: Với lao còn nhạy cảm với thuốc: phối hợp ít nhất 3 loại thuốc chống lao trong giai đoạn tấn công và ít nhất 2 loại trong giai đoạn duy trì. Với bệnh lao đa kháng: phối hợp ít nhất 5 thuốc có hiệu lực, bao gồm Pyrazinamid và 4 thuốc lao hàng hai có hiệu lực.  Phải dùng thuốc đúng liều.

Đối với lao trẻ em cần được điều chỉnh liều thuốc hàng tháng theo cân nặng.  Phải dùng thuốc đều đặn: Các thuốc chống lao phải được uống cùng một lần vào thời gian nhất định trong ngày và xa bữa ăn để đạt hấp thu thuốc tối đa.  Phải dùng thuốc đủ thời gian và theo 2 giai đoạn tấn công và duy trì: Giai đoạn tấn công kéo dài 2, 3 tháng nhằm tiêu diệt nhanh số lượng lớn vi khuẩn có trong các vùng tổn thương để ngăn chặn các vi khuẩn lao đột biến kháng thuốc. Giai đoạn duy trì kéo dài 4 đến 6 tháng nhằm tiêu diệt triệt để các vi khuẩn lao trong vùng tổn thương để tránh tái phát.

Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị. 6 Các thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1) bao gồm isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamide (Z), streptomycin (S), ethambutol (E). Ngoài ra WHO đã khuyến cáo bổ sung 2 loại thuốc chống lao hàng 1 là rifabutin (Rfb) và rifapentine (Rpt) [3]. Phác đồ điều trị vi khuẩn lao nhạy với thuốc hiện tại theo Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao năm 2018 như sau:  Phác đồ A1: 2RHZE/4RHE: Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng (gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày), giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng (gồm 3 loại thuốc là R, H và E dùng hàng ngày).

Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao người lớn không có bằng chứng kháng thuốc.  Phác đồ A2: 2RHZE/4RH: Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng (gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày), giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng (gồm R và H dùng hàng ngày). Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao trẻ em không có bằng chứng kháng thuốc.  Phác đồ B1(2RHZE/10RHE) và Phác đồ B2 (2RHZE/10RH) chỉ định cho lao màng não, lao xương khớp và lao hạch ở lần lượt người lớn và trẻ em.

Đối với các trường hợp bệnh nhân lao tái trị, Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao năm 2015 đưa ra phác đồ 2SRHZE/1RHZE/5RHE hoặc 2SRHZE/1RHZE/5R3H3E3: Giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng (2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc chống lao thiết yếu S, H, R, Z, E dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày); Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với H, R, E dùng hàng ngày (hoặc dùng cách quãng 3 lần/tuần). Tuy nhiên, Hướng dẫn năm 2018 không áp dụng phác đồ này đối với bệnh nhân lao tái trị mà yêu cầu xét nghiệm Xpert. Nếu kết quả Xpert có vi khuẩn lao không kháng R thì chỉ định phác đồ A và B căn cứ vào vị trí tổn thương và độ tuổi. Đặc điểm dược động học và dược lực học của rifampicin 7 1.

Quá trình dược động học của rifampicin Hình 1.1 : Công thức cấu tạo của rifampicin Rifampicin là kháng sinh bán tổng hợp từ rifamycin B được chiết từ môi trường nuôi cấy Streptomyces mediterian. Rifampicin có khả năng gắn vào tiểu đơn vị  của enzym RNA polymerase của vi khuẩn, qua đó ức chế sự tổng hợp RNA mới, trong khi RNA người không bị ảnh hưởng. Rifampicin có tác dụng diệt khuẩn Mycobacterium. Bên cạnh đó, rifampicin cũng có tác dụng trên các cầu khuẩn gram dương và gram âm, một số vi khuẩn đường ruột và vi khuẩn chủng Chlamydiae [33].

Về đặc điểm dược động học, nhìn chung, rifampicin là một thuốc có đặc điểm khá phức tạp, với sự biến thiên lớn giữa các cá thể [24].  Hấp thu Rifampicin được hấp thu tốt qua đường uống. Sau khi uống một liều 600 mg duy nhất theo đường uống, mức trung bình nồng độ tối đa của rifampicin trong máu của đối tượng người lớn khỏe mạnh là 7 g/ml, có thể đạt tới 10 g/ml sau 2 giờ (dao động trong khoảng 4-32 g/ml) [6], [26]. Nồng độ rifampicin trong máu đối với những liều thông dụng nằm trong khoảng 5-7 g/ml [33], ổn định sau 5-14 ngày điều trị [7].

 Phân bố 8 Thuốc phân bố rộng trong mô và các dịch cơ thể, có thể qua được hàng rào máu não trong trường hợp viêm não. Rifampicin liên kết protein khoảng 80%; phần tự do chủ yếu tồn tại ở dạng không ion hóa, vì vậy có thể khuếch tán dễ dàng vào mô [26].  Chuyển hóa và thải trừ Đối với người lớn khỏe mạnh, nửa đời thải trừ trung bình của rifampicin là 3.66 giờ (đối với liều 600 mg đường uống) và tăng lên 5.45 giờ nếu liều tăng lên 900 mg [26].