Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. KHÁI QUÁT VỀ XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH 1. Lịch sử bệnh Năm 1735, Werlhof mô tả trường hợp bệnh đầu tiên trên một bệnh nhân nữ với các biểu hiện: ban xuất huyết, chảy máu cam, rong kinh và vài tuần sau bệnh tự khỏi, nên còn có tên là Werlhof, hay còn được gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu (XHGTC) vô căn (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura). Năm 1916, Kanselson đã mô tả trường hợp cắt lách đầu tiên ở bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát thành công ở Prague.
Sau đó cắt lách trở thành phương pháp điều trị chính trong xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát mạn tính mặc dù chưa hiểu rõ vai trò của lách đối với bệnh này. Năm 1951, Harington chứng minh cơ chế giảm TC là do sự hiện diện của tự kháng thể nên bệnh được gọi là XHGTC miễn dịch (ITP: Immune Thrombocytopenic Purpura) [28], [35], [39]. Năm 1987, qua việc tiến hành hai phương pháp thí nghiệm mới là thử nghiệm hạt miễn dịch và thử nghiệm bất động kháng thể đơn dòng của kháng nguyên tiểu cầu, người ta phát hiện cả tự kháng thể liên quan đến tiểu cầu và tự kháng thể tự do trong huyết tương [75]. Dịch tễ học Tần suất mắc: xuất huyết giảm tiểu cầu là một nguyên nhân gây xuất huyết thường gặp nhất ở trẻ em.
Tỷ lệ mắc hàng năm ước tính khoảng 3- 8/100. Tuổi: bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi, thường gặp 2-10 tuổi, đỉnh cao nhất là 2-6 tuổi. Trẻ trên 10 tuổi và dưới 1 tuổi có nguy cơ mắc bệnh kéo dài. 4 Giới: trẻ nam hay nữ đều có nguy cơ mắc bệnh giống nhau.
Tuy nhiên ở người lớn tỷ lệ bệnh ở nữ gấp 3 lần nam. Bệnh thường xảy ra vào cuối mùa đông và mùa xuân, sau mùa cao điểm của bệnh hô hấp do virus [2], [28], [37]. Định nghĩa XHGTC miễn dịch là bệnh giảm số lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi do tự kháng thể bám lên màng tiểu cầu gây phá hủy sớm tiểu cầu ở hệ thống nội mô (đặc biệt là ở lách) [46]. XHGTC miễn dịch là một hội chứng có đặc điểm sau: + TC giảm < 100.
+ Tăng mẫu TC trong tủy xương. + Đời sống TC ngắn. + Có kháng thể TC ở trong huyết tương [12], [35], [78]. Sinh lý tiểu cầu Tiểu cầu được sinh ra từ các tế bào mẹ trong tủy xương: mẫu tiểu cầu.
Mẫu tiểu cầu là các tế bào khổng lồ đa bội, khi trưởng thành tạo ra các vết nứt ở ngoại vi phóng thích tiểu cầu vào máu, trung bình một mẫu tiểu cầu tạo ra 1000-8000 tiểu cầu [2], [42], [63]. Tiểu cầu là những tế bào nhỏ, hình tròn hay bầu dục, đường kính 2-4µm, không có nhân và không có khả năng phân chia [8]. Tiểu cầu có đời sống trung bình từ 8-11 ngày, và tiêu hủy ở lách là chủ yếu, gan là thứ yếu [15]. Sự tạo tiểu cầu được điều hòa bởi một hormon có trong huyết thanh là thrombopoietin.
Bình thường số lượng tiểu cầu trong máu lưu hành từ 150- 400 × 109 /l [2]. Tiểu cầu đảm nhận nhiều chức năng, trong đó quan trọng nhất là tham gia vào quá trình cầm máu và đông máu. Ngoài ra còn có vai trò trong phản ứng viêm, vai trò thực bào, che chở tế bào nội mạch và tham gia vào sự co 5 cục máu [14], [16], [23]. Trong bệnh XHGTC miễn dịch, đời sống tiểu cầu bị rút ngắn dưới 03 ngày, do tiểu cầu bị phá hủy nhiều ở ngoại vi, trong khi tủy xương lại tăng sinh tiểu cầu [12], [18].
Vai trò của tiểu cầu trong quá trình đông cầm máu Ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, kích thích đau làm co cơ trơn thành mạch. Mặt khác, khi mạch máu bị tổn thương, tế bào tiếp xúc tế bào nội mạc, kết dính vào các sợi collagen nhờ sự tác động qua lại giữa yếu tố willerbrand được hấp thụ trên thành mạch và glycoprotein Ib của tiểu cầu. Dưới tác dụng của collagen và thrombin do sự hoạt hóa đông máu, tiểu cầu được hoạt hóa, nó thay đổi hình dạng và giải phóng những hạt chứa các yếu tố hoạt động. Tiểu cầu tiết một lượng lớn ADP, thromboxan A2, serotonin có tác dụng hoạt hóa các tế bào ở gần gây ngưng tập tiểu cầu, kết quả tạo ra nút tiểu cầu bịt kín vết thương.
Sự hình thành nút tiểu cầu có vai trò quan trọng trong quá trình đông cầm máu [8], [14], [16]. Dưới tác dụng của những chất hoạt hóa do thành mạch tổn thương, tiểu cầu phóng thích và các protein trong máu, đông máu xảy ra sau 3-6 phút. Sau 20 phút đến 01 giờ, cục máu đông co lại do tác động của tiểu cầu. Sau vài giờ, nguyên bào xơ xâm nhập vào cục máu đông, biến thành mô xơ trong một đến hai tuần với sự tham gia của yếu tố tăng trưởng tiểu cầu.
Sau khi cục máu đã hình thành, tiểu cầu tiết ra men làm thể tích cục máu nhỏ đi, đồng thời tiết ra huyết thanh [14], [16]. Sinh lý bệnh của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch Nhờ vào những tiến bộ về miễn dịch huyết học ngày nay đã giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế tự miễn, bệnh sinh của xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát thường được cho là hậu quả của sự hồi phục miễn dịch không phù hợp sau nhiễm trùng [18], [30], [35], [39]. 6 Các tự kháng thể đặc hiệu kết dính với tiểu cầu ở máu ngoại vi tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể ở bề mặt tiểu cầu làm thay đổi màng tiểu cầu, gây ra hiện tượng opsonin hóa và phá hủy tiểu cầu. Cấu tạo giải phẫu của lách là tối ưu cho sự chôn vùi và thực bào.
Ngoài ra còn có vai trò của hệ liên võng nội mô như gan, tủy xương [2], [18]. Kháng nguyên và kháng thể chống tiểu cầu Biểu vị (epitope) chính cho sự gắn kháng thể liên quan đến bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát nằm trên các tiểu cầu là GP IIb - IIIa hoặc phối hợp GP Ib – IX [12]. Việc chứng minh có nồng độ cao IgG kết hợp với tiểu cầu (IgG-AP) cho phép bước đầu xác nhận các IgG này là các tự kháng thể chống tiểu cầu và nồng độ này tỷ lệ thuận với sự giảm tiểu cầu [28]. Nhờ vào việc phát triển nhiều kỹ thuật đo lường để định lượng các IgGAP, người ta thấy rằng chỉ một phần nhỏ các IgG tiểu cầu là tương ứng với các Ig thực sự nằm trên màng tiểu cầu.
Các IgG tiểu cầu này chính là các kháng thể chống tiểu cầu, thực sự và được tìm thấy trong 80% các trường hợp xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát, đa dạng kể cả ngay trên một bệnh nhân, có thể là các tự kháng thể chống GP IIb - IIIa, GP Ib - IX hay các GP khác (V, VI, Ia, IIa. Các xét nghiệm hiện nay đang sử dụng để phát hiện tự kháng thể chống glycoprotein tiểu cầu là MAIPA (Monoclonal antibody specific immobilisation of platelet antigen) và bi miễn dịch (Immuno billes) [7],[12]. Nguồn gốc các tự kháng thể Các tự kháng thể do một dòng lympho B phát triển khác thường sinh ra: các tế bào B CD5+ có trách nhiệm nhận diện các kháng nguyên tự thân và tạo ra tự kháng thể. Vai trò bệnh sinh này vẫn chưa được chứng minh, có thể có vai trò của "khuynh hướng gen".
Sau khi tiếp xúc với một loại kháng nguyên đặc biệt nào đó sẽ tạo ra nhiều dòng tế bào B, một dòng trong nhóm này phát 7 triển và tạo kháng thể chống tiểu cầu. Ngoài ra còn có vai trò rối loạn các tế bào điều hòa: giảm tỷ lệ tế bào T giúp đỡ/ức chế (CD4+ /CD8+), tăng T kích hoạt CD3+ DR+ CD25+. Vai trò của lách Lách đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát. Lách là nơi tạo kháng thể chống tiểu cầu, IgG (thường là 7S IgG) đặc hiệu với tiểu cầu.
Các kháng thể này gắn trên bề mặt tiểu cầu, tiểu cầu có gắn kháng thể IgG bị thực bào ở lách. Các kháng thể kháng tiểu cầu đặc hiệu với kháng nguyên tiểu cầu thuộc loại glycoprotein (GP) IIb/IIIa, GP Ib/IX và GP V. Lách là nơi bắt giữ tiểu cầu nhờ vào việc tiểu cầu gắn với các vị điểm Fc trên các đại thực bào và sau đó phá hủy. Vai trò này làm lách thay đổi hình dạng: tăng sinh lympho, đại thực bào, phát triển hệ mạch máu và vi tuần hoàn làm tuần hoàn chậm lại nên tiểu cầu tiếp xúc lâu hơn với đại thực bào [2].
Vì vậy, cắt lách là một trong những phương pháp điều trị rất hiệu quả trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, nhất là những trường hợp bệnh không đáp ứng với điều trị nội khoa, không chỉ giúp loại bỏ nguồn chủ yếu sản xuất kháng thể chống tiểu cầu mà còn loại bỏ vị trí phá hủy tiểu cầu quan trọng, tạo nên sự gia tăng số lượng tiểu cầu nhanh [27],[37]. Song tiểu cầu còn bị phá hủy một phần ở vị trí khác của hệ võng nội mô, do đó sau cắt lách đời sống tiểu cầu vẫn ngắn và một số trường hợp không hiệu quả sau cắt lách. Ngoài ra, các nghiên cứu còn cho thấy có vai trò của nhóm kháng nguyên bạch cầu (BC) người (HLA), những người có kháng nguyên BC là B8 và B12 thì có nguy cơ mắc XHGTC tự phát cao hơn [2], [29], [53]. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ CÁC THỂ BỆNH XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH Biểu hiện bệnh thường gặp là hội chứng XH xảy ra đột ngột, 1- 4 tuần sau khi nhiễm virus hoặc tự nhiên ở trẻ đang khỏe mạnh, không có tiền sử ốm đau [2], [12], [85].
Các dạng xuất huyết XH ở da: dạng chấm, nốt, mảng bầm tím. Mảng XH xen kẽ nốt XH, có thể rải rác khắp các vùng trên cơ thể, không có tính chất đối xứng, và không cùng lứa tuổi. XH niêm mạc: mắt, mũi, miệng, họng. Bọng máu ở trong miệng là một yếu tố nguy cơ của biến chứng chảy máu nặng.
XH nội tạng: tiêu hóa, tiểu máu, rong kinh ở nữ, não-màng não, võng mạc. XH nội sọ là một biểu hiện nặng nhưng hiếm gặp, chiếm 0,5-1% trường hợp bệnh, tỷ lệ tử vong 1/3 trong tổng số này [23], [62], [79]. * Đánh giá độ nặng của xuất huyết Nhẹ: XH da, không XH niêm mạc. Trung bình: XH da toàn thân ở trẻ nhũ nhi, niêm mạc mắt, mũi, họng.
Nặng: XH niêm mạc nhiều vị trí, XH nội tạng (võng mạc, chảy máu họng, thành sau họng, tiểu máu, xuất huyết tiêu hóa, rong kinh ở nữ dậy thì). Ngoài ra, có thể dựa vào biểu hiện XH trên lâm sàng để phân biệt mức độ XH: Mức độ 0: không XH.