Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. U nguyên bào thận 1. Đại cương U nguyên bào thận là bệnh lý ác tính khá phổ biến ở trẻ em. Bệnh được biết đến lần đầu tiên vào năm 1814 bởi tác giả Rance và được đặt theo tên bác sĩ Giải phẫu bệnh Carl Max Wilhelm Wilms người Đức, ông là người đầu tiên mô tả những tế bào có nguồn gốc từ sự phát triển của phôi thai trong tác phẩm “Die Mischgeschwulste der Niere” vào năm 1899 sau khi nghiên cứu trên 7 bệnh nhân với chẩn đoán UNBT.
Trước đó, vào năm 1877, ca phẫu thuật UNBT được thực hiện thành công đầu tiên trên một bệnh nhân 2 tuổi tại thành phố Leeds của Anh bởi bác sĩ Thomas Jessop. Vào đầu thế kỷ 20 thì tỷ lệ sống sót trên bệnh nhân mắc UNBT là 5% và việc phẫu thuật là hướng trị liệu duy nhất trong thời gian này. Từ 20 năm trở lại đây việc điều trị UNBT khá hiệu quả với tần suất chữa khỏi là 85% từ một căn bệnh chết người của thế kỷ trước. UNBT chính là hậu quả của việc biệt hóa tế bào một cách bất thường.
Mặc dù đã có nhiều giải thích về cơ chế bệnh sinh của UNBT bao gồm các yếu tố gia đình như môi trường sống, làm việc của cha mẹ, tình trạng sức khỏe của mẹ, cân nặng lúc sinh của trẻ nhưng đến nay vẫn chưa có yếu tố nào được khẳng định là yếu tố độc lập có vai trò quan trọng trong việc phát sinh bệnh [14], [17] ,[38], [80]. Dịch tễ UNBT thường xuất hiện ở trẻ dưới 15 tuổi với tần suất 1/10000 trẻ. Trong đó, trẻ dưới 5 tuổi chiếm 80%, độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 3,5 tuổi. UNBT chiếm khoảng 5-6% trong các loại ung thư ở trẻ em và đến 95% các khối u ác khác ở thận.
Có khoảng 5-10% trường hợp u ở cả hai bên thận tại thời điểm chẩn đoán nhưng trên những ca bệnh này tuổi mắc bệnh của bệnh nhân khá sớm dưới 2 tuổi (Biểu đồ 1. Trong một nghiên cứu từ năm 1999 đến 2005 của tác giả Miniati D và cộng sự trên 92 bệnh nhân có khối u ở thận, có 64 bệnh nhân được chẩn đoán UNBT và 28 bệnh nhân u khác ở thận (u nguyên bào bẩm sinh (5), sarcôm tế bào sáng (4), u nguyên bào thần kinh (4), ung thư biểu mô tế bào thận (4), u lympho (2), u mạch máu (2), u nguyên bào (1), u mạch máu (1)). Cũng theo thống kê của tác giả, nhóm bệnh nhân dưới 6 tháng tuổi hoặc lớn hơn 12 tuổi thì bệnh nhân với chẩn đoán u khác ở thận chiếm tỷ lệ đáng kể, điều này có nghĩa là UNBT xuất hiện với tần suất thấp hơn ở nhóm tuổi này[46].1: Tần suất mắc mới mỗi năm u nguyên bào thận và u khác ở thận trên 1.000 trẻ dưới 15 tuổi năm 1990 .2: Tần suất mắc mới mỗi năm u nguyên bào thận và u khác ở thận mỗi năm trên 1.000 trẻ dưới 15 tuổi năm 2020 Tại Việt Nam, cũng có một số nghiên cứu của nhiều tác giả cho thấy UNBT chiếm 5,2% số bệnh nhân vào Bệnh viện Nhi Trung ương trong 5 năm 2000-2005, 4,3% số bệnh nhi tại bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh và chiếm khoảng 2% ung thư trẻ em tại Hà Nội theo nghiên cứu của Bệnh viện K. Nghiên của tác giả Trần Đức Hậu cũng cho thấy độ tuổi trung bình khi được chẩn đoán là 3,05 tuổi (36,7 tháng).
Về sự khác biệt về giới tính bệnh nhi trong UNBT, ở những nghiên cứu khác, không ghi nhận sự khác biệt về phân bố theo giới tính trên bệnh nhân UNBT, nhưng trong nghiên cứu của Trần Đức Hậu, tỉ lệ nam/nữ là 1,7 [3], [4], [5], [36] 1. Gen và sinh học phân tử UNBT thường phức tạp về dịch tễ và mô bệnh học, bên cạnh đó bệnh học phân tử cũng phức tạp và thường có liên quan đến 2 gen là WT1 và WT2 nằm trên NST số 11. UNBT dường như là kết quả chủ yếu từ việc mất chức năng của một số gen ức chế khối u cùng với sự kích hoạt của gen gây ung thư (Hình 1.1: Mô hình phát sinh khối u của khối UNBT Từ những năm 1970, Knudson AG và cộng sự tiến hành nhiều nghiên cứu về biểu hiện gen của u nguyên bào thận, nghiên cứu cho rằng UNBT là do sự phát triển của hai dạng đột biến. Trường hợp thứ nhất có 38% các trường hợp đột biến từ tế bào mầm của bố hoặc mẹ và có tính chất di truyền, trong đó, có 37% không phát triển thành khối u và 15% phát triển u cả hai bên thận.
Trường hợp thứ hai là 62% các đột biến không mang tính gia đình, cả hai dạng đột biến đều xảy ra ở tế bào soma [40]. Gen liên quan đến UNBT được phát hiện sau khi nghiên cứu trên 11 bệnh nhân có hội chứng WAGR (UNBT, không có mống mắt, dị tật đường tiết niệu, chậm phát triển tinh thần). Ở những bệnh nhân này phát hiện mất đoạn gen ở vị trí 13 nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 11: 11p13 (Hình 1.2: Vùng gen 1p13 Gen này được đặt tên là WT1 có vai trò là ức chế phát triển u nguyên bào thận. Nghiên cứu thực hiện trên bệnh nhân u nguyên bào thận khoảng 15-20% trường hợp bất thường ở gen WT1 bao gồm mất một phần hoặc đột biến WT1 [23].
WT1 là tác nhân của 2 hội chứng WARG và Denys-Drash, những bệnh nhân của 2 hội chứng này có nguy cơ bị u nguyên bào thận cao: với WAGR là trên 30% còn với Denys-Drash là 95% [37]. 1: Những hội chứng và gen có liên quan đến UNBT Hội chứng và những Locus gen có liên quan đến UNBT Hội chứng Locus gen Gen WAGR 11p13 WT1 Denys-Drash 11p13 WT1 Beckwith-Wiedemann 11p15 IGF2, H19, p57 Kip2. Simpson-Golabi-Behmel Xq26 GPC3 Li-Fraumeni 17p13 Tp53 Hyperparathyroid jaw tumour 1q21–q31 HRPT2 Neurofibromatosis 17q11 NF1 Sotos 5q35 NSD1 Bloom 15q26 BLM Perlman ? ? Mosaic variegated aneuploidy ? ? Trisomy 18 18 ? Dome JS và cộng sự trong nghiên cứu về gen của các bệnh nhân hội chứng Beckwith- Wiedemann năm 2002, phát hiện gen WT2. WT2 nằm ở vị trí 11p15.
Trên những bệnh nhân hội chứng Beckwith-Wiedemann có u nguyên bào thận, khoảng 5-10% bệnh nhân được phát hiện mất dị hợp tử (heterozygosity) của đoạn gen WT2 [23], [52]. Ngoài ra các nghiên cứu về gen cũng đã xác định được 2 gen: FWT1 ở vị trí 17q12- 21 và FWT2 ở vị trí 19q13. trên những bệnh nhân có tiền sử gia đình. Tuy nhiên những gen này chưa được xác định [59], [60], [55], [61], [62], Cũng có các nghiên cứu về di truyền gần đây ghi nhận một số đột biến gen trên bệnh nhân UNBT như gen TP53 (gen ức chế ung thư), gen CTNNB1 (mã hóa β-catenin) gen liên quan đến phát sinh ung thư tỷ lệ đột biến 15%, gen WTX (gen ức chế ung thư) với tỷ lệ đột biến chiếm 20% trong UNBT) Nhưng những gen này không đặc hiệu cho UNBT vì đột biến gen còn gặp ở nhiều bệnh lý khác.
Riêng đối với gen TP53, năm 2014, nhóm nghiên cứu của Maschietto M tiến hành phân tích để tìm đột biến gen TP53 trên 117 bệnh nhân có khối UNBT thoái sản dạng lan tỏa. Kết quả của nghiên cứu này 48% có đột biến gen TP53.Từ số liệu nghiên cứu này chúng ta cũng. có thể giả thuyết rằng đa số UNBT thoái sản sẽ xuất hiện đột biến gen TP53. Những nghiên cứu gần đây cũng cho thấy ngoài yếu tố về tuổi người bệnh, kích thước khối u, đáp ứng điều trị, bất thường về gen đặc biệt là mất vật liệu gen ở nhánh ngắn NST số 1 và nhánh dài NST số 16 đưa ra giá trị tiên lượng bệnh (Hình 1.3: Những vùng gen trên NST 16q (A) và 1p (B) Tại Hoa Kỳ, nghiên cứu của Grundy P.
E và cộng sự từ 1995 đến 2020 trên bệnh nhân UNBT dạng mô học thuận lợi ở các giai đợn I, II, III và IV. Nghiên cứu so sánh. mối tương quan giũa mất đoạn dị hợp tử trên NST vị trí 1p and 16q để tiên đoán nguy cơ tái phát và tử vong sau điều trị. Nghiên cứu này đã xác định rằng trong chẩn đoán mô học mặc dù tiên lượng tốt nhưng nếu chẩn đoán sinh học phân tử xác định mất đoạn dị hợp tử (LOH) của cả nhiễm sắc thể 16q và 1p có nguy cơ tái phát và tử vong cao.4), ngược lại nếu có LOH chỉ thay đổi trên 16q hoặc 1p tiên lượng tốt hơn.3: Tỷ lệ sống còn không bệnh trên bệnh nhân giai đoạn I/II Biểu đồ 1.4: Tỷ lệ sống còn không bệnh trên bệnh nhân giai đoạn giai đoạn III/IV Những phân tích tương tự của Vương Quốc Anh và các nhóm nghiên cứu ở Châu Âu đã đưa ra những kết quả tương tự về mất đoạn dị hợp tử trên 1p và 16q.
Tại Anh Quốc, năm 2009, trong một nghiên cứu trên 426 bệnh nhân UNBT nhóm mô học thuận lợi có kết quả phân tích như sau: 10,3% mất đoạn ở 1p, 14,6% ở 16q và 2,6%. Cũng trong nghiên cứu này, tác giả ghi nhận mất đoạn dị hợp tử ở NST 16q lại có nguy cơ tái phát và tử vong cao, tuy nhiên, mất đoạn ở 1p chưa ghi nhận kết quả đáng lưu ý. Tuy nhiên, nghiên cứu này chưa xác định được nguy cơ đối với mất đoạn ở cả 2 NST 1p và 16q vì số liệu thu được chỉ có 2.6% trường hợp[45]. Ngược lại, trong một nghiên cứu khác tại Anh vào năm 2001, thay đổi lặp đoạn của nhiễm sắc thể vị trí 1q là phổ biến hơn, chiếm khoảng 25% trường hợp.
Tăng bản sao 1q ghi nhận có tỷ lệ sống 8 năm thấp hơn so với những người không tăng 1q [76% (95% CI, 63-85%) so với 93% (95% CI, 87-96%) (p = 0,0024)][33] Năm 2015, Chagtai và cộng sự cũng đã khẳng định trong nghiên của ông rằng nên coi tăng đoạn trên 1q là yếu tố độc lập trong tiên lượng bệnh [15] Phân loại AREN03B2 Mô học thuận lợi Thoái sản 2 bên AREN0533 AREN0532 Nguy cơ cao AREN03B2 Nguy cơ rất thấp Nguy cơ trung Nguy cơ AREN0321 Nguy cơ trung bình bình thấp Nguy cơ cao AREN0534 AREN0532 Giai đoạn I/II Giai đoạn III GĐ I+II GĐ I+II Không có Giai đoạn I Không có LOH 1p, Có LOH 1p, LOH có 1p, 16q (<2t, <550g) 16q 16q LOH 1p 16q Nguy cơ Nguy cơ Nguy cơ Nguy cơ rất thấp Nguy cơ thấp trung bình trung bình cao Biểu đồ 1.5: Hướng dẫn phân loại nguy cơ theo COG cho UNBT. Như vậy, đặc điểm lâm sàng tuổi, giai đoạn bệnh và giải phẫu bệnh mô học khá đa dạng có thể ảnh hưởng đến cách thức điều trị.