Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học với đề tài "Nghiên cứu ứng dụng điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ không mổ được bằng phương pháp đốt sóng cao tần" do nghiên cứu sinh Phạm Vĩnh Hùng thực hiện tại Trường Đại học Y Hà Nội, bảo vệ năm 2023. Luận án thuộc chuyên ngành Y học (chuyên ngành sâu về Ung bướu và Điện quang can thiệp).

Về tính cấp thiết, theo số liệu của GLOBOCAN năm 2020, ung thư phổi đứng hàng đầu về tỷ lệ tử vong do ung thư trên toàn cầu với khoảng 2,206 triệu ca mắc mới và 1,796 triệu ca tử vong, chiếm 18% tổng số ca tử vong do ung thư. Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng hàng thứ hai sau ung thư gan, với ước tính mỗi năm có khoảng 23.000 trường hợp mắc mới và gần 21.000 trường hợp tử vong. Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 75% - 80% tổng số bệnh nhân ung thư phổi. Phẫu thuật cắt bỏ khối u kèm vét hạch là phương pháp triệt căn chuẩn cho các giai đoạn sớm; tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng chỉ có khoảng 15% - 20% bệnh nhân còn khả năng phẫu thuật. Tỷ lệ lớn bệnh nhân không thể thực hiện phẫu thuật do tuổi cao, chức năng hô hấp suy giảm, mắc các bệnh lý phối hợp hoặc bệnh đã phát hiện ở giai đoạn tiến xa. Đối với nhóm bệnh nhân này, điều trị hóa chất hoặc xạ trị có vai trò quan trọng nhưng cũng đi kèm độc tính đáng kể.

Đốt sóng cao tần (Radiofrequency Ablation - RFA/ĐSCT) là phương pháp phá hủy khối u tại chỗ bằng nhiệt ít xâm lấn. Dù đã được nghiên cứu và ứng dụng tại nhiều trung tâm y khoa trên thế giới, tại Việt Nam có rất ít công trình nghiên cứu về ĐSCT trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, đa phần chỉ dừng lại ở các nhận xét bước đầu với quy mô mẫu nhỏ và thời gian theo dõi ngắn. Chưa có công trình nào đánh giá một cách đầy đủ về thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống bệnh không tiến triển tại chỗ cũng như phân tích hệ thống các tai biến, biến chứng lâm sàng của phương pháp này.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định cụ thể gồm hai nội dung:

  1. Đánh giá kết quả điều trị đốt sóng cao tần bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không mổ được tại bệnh viện Ung Bướu Nghệ An.
  2. Nhận xét một số tai biến, biến chứng và cách xử trí của phương pháp đốt sóng cao tần ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Gồm 63 bệnh nhân UTPKTBN không mổ được, có chỉ định can thiệp ĐSCT.
  • Phạm vi không gian: Nghiên cứu được triển khai tại Bệnh viện Ung bướu Nghệ An.
  • Phạm vi thời gian: Thời gian thu thập số liệu và theo dõi bệnh nhân kéo dài từ tháng 1 năm 2014 đến tháng 8 năm 2022.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Trong phần tổng quan, tác giả hệ thống hóa các nền tảng dịch tễ học, chẩn đoán, phân loại mô bệnh học và các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Các yếu tố nguy cơ chính được điểm lại bao gồm thói quen hút thuốc lá (nguy cơ mắc bệnh ở người hút một bao/ngày trong 40 năm cao gấp 20 lần người không hút; hút thuốc thụ động tăng nguy cơ từ 25% đến 35%), ô nhiễm không khí (benzopyrene, khí radon 222), tiền sử xạ trị vùng ngực, tuổi tác, giới tính, yếu tố di truyền và sự hiện diện của virus sinh ung (HPV).

Về chẩn đoán hình ảnh và thăm dò xâm lấn, văn bản điểm lại các công trình:

  • Đánh giá mức độ xâm lấn thành ngực và trung thất bằng chụp cắt lớp vi tính (CLVT): Ratto và cộng sự ghi nhận CLVT xác định xâm lấn thành ngực đạt độ nhạy 83% và độ đặc hiệu 80%.
  • Giá trị của chụp cắt lớp phát xạ positron (PET và PET/CT): Nghiên cứu của Lowe và cộng sự chỉ ra độ nhạy của PET đạt 80% đối với tổn thương dưới 1,5 cm và 92% đối với tổn thương lớn hơn; Nomori và cộng sự khảo sát 136 tổn thương dưới 3 cm, ghi nhận 20 trường hợp u dưới 1 cm có kết quả PET âm tính nhưng có 8 trường hợp là ác tính. Kumar (2011) báo cáo độ nhạy của PET/CT trong phát hiện hạch di căn là 87% và độ đặc hiệu là 70%.
  • Nội soi và sinh thiết chẩn đoán: Schieppatti (1958) áp dụng chọc hút xuyên thành phế quản (TBNA); Hermens (2003) thực hiện TBNA trên 106/264 bệnh nhân, ghi nhận tỷ lệ mô bệnh học dương tính 59% và phát hiện di căn hạch trung thất 26%. Kỹ thuật nội soi lồng ngực được Roviaro và cộng sự ứng dụng để đánh giá giai đoạn và khả năng phẫu thuật.

Về phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học: Luận án phân tích hệ thống phân loại TNM phiên bản thứ 7 (AJCC 2010), phiên bản thứ 8 (AJCC 2017) và phân loại giải phẫu bệnh học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2015) với các phân nhóm chính: ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư tế bào lớn và các phân nhóm phụ.

Về các phương pháp điều trị toàn thân và điều trị đích: Tác giả điểm lại thử nghiệm lâm sàng pha 3 của Solomon BJ và cộng sự (so sánh crizotinib với hóa chất chuẩn ở 343 bệnh nhân có đột biến gen ALK, ghi nhận trung vị sống thêm không tiến triển là 10,9 tháng so với 7,0 tháng; HR = 0,45; 95% CI: 0,35 - 0,6; p < 0,001). Thử nghiệm lâm sàng pha 3 của Reck M và cộng sự trên 305 bệnh nhân UTPKTBN tiến triển có bộc lộ PD-L1 ≥ 50%, ghi nhận pembrolizumab đạt trung vị sống thêm không tiến triển 10,3 tháng so với 6,0 tháng của hóa trị (HR = 0,5; 95% CI: 0,37 - 0,68; p < 0,001), tỷ lệ sống thêm toàn bộ tại thời điểm 6 tháng đạt 80,2% so với 72,4% (HR = 0,6; 95% CI: 0,41 - 0,89; p = 0,005).

Về các công trình nghiên cứu ĐSCT u phổi:

  • Các nghiên cứu quốc tế: Dupuy (2015) nghiên cứu trên 51 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn Ia không mổ được tại 16 trung tâm ung thư ở Hoa Kỳ, tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm và 2 năm lần lượt là 86,3% và 69,8%; tỷ lệ sống thêm bệnh không tiến triển tại chỗ 1 năm và 2 năm đạt 68,9% và 59,8%. Shuhui Du và cộng sự (2017) nghiên cứu 133 bệnh nhân chia hai nhóm, nhóm ĐSCT kết hợp hóa chất có tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm và 2 năm là 70,74% và 39,31%, cao hơn nhóm hóa chất đơn thuần (54,54% và 19,49%), trung vị sống thêm đạt 22,1 tháng so với 18,1 tháng (p < 0,05). Yuqing Shan và cộng sự (2021) can thiệp nhiệt kết hợp hóa chất cho giai đoạn IV ghi nhận tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 70,59%. Ying-Ying Liu và cộng sự nghiên cứu 317 bệnh nhân, ghi nhận tỷ lệ kiểm soát bệnh ở nhóm ĐSCT là 88,09% so với 61,91% ở nhóm chứng (p < 0,05).
  • Các nghiên cứu về độ an toàn và biến chứng: Guiyuan Li và cộng sự phân tích gộp 20 nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ biến chứng chính là 6% (95% CI: 3% - 8%) và biến chứng nhỏ là 27% (95% CI: 14% - 41%). Marcello Carlo Ambrogi và cộng sự ghi nhận 20% trường hợp đau liên quan đến tổn thương màng phổi cần dùng an thần sâu. Takao Hiraki và cộng sự báo cáo tỷ lệ tràn khí màng phổi đạt 63% nhưng tỷ lệ phải dẫn lưu dưới 15%. Hui Xu và cộng sự báo cáo tỷ lệ tràn dịch màng phổi từ 1% đến 60%, trong đó 1% - 7% cần đặt ống dẫn lưu ngực. T. de Baere và cộng sự khảo sát 420 bệnh nhân với 1403 khối u trải qua 1000 lượt can thiệp, ghi nhận 9,8% biến chứng độ 3 và 4. Kashima và cộng sự (2011) khảo sát 1000 ca ĐSCT, ghi nhận tỷ lệ tử vong là 0,4% (3 ca do viêm phổi kẽ, 1 ca do ho máu sét đánh) và tỷ lệ biến chứng chính là 9,8%.
  • Nghiên cứu trong nước: Đinh Trọng Toàn và cộng sự (2013) tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch điều trị ĐSCT trên 32 bệnh nhân (27 UTPKTBN, 5 ung thư di căn phổi), ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 25%, đáp ứng một phần 75%, giảm đau ngực 44,4%, biến chứng tràn khí màng phổi 43,75%, ho ra máu 6,2%, viêm phổi 3,1%. Nghiên cứu của Nguyễn Quang Trung ghi nhận biến chứng viêm phổi sau thủ thuật chiếm tỷ lệ 11,1%.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án lựa chọn giải quyết: Luận án cung cấp dữ liệu lâm sàng can thiệp thực tế tại một bệnh viện ung bướu tuyến tỉnh (Bệnh viện Ung bướu Nghệ An) trên cỡ mẫu 63 bệnh nhân được theo dõi dài hạn từ 2014 đến 2022, đánh giá toàn diện về tỷ lệ sống thêm toàn bộ, sống thêm không tiến triển tại chỗ, hiệu quả giảm đau, mức độ đáp ứng u theo tiêu chuẩn RECIST và mô hình tai biến thực tế.

Tác giả, công trình Cỡ mẫu (n) Thiết kế / Đối tượng Kết quả sống thêm / Đáp ứng Tỷ lệ biến chứng chính ghi nhận
Dupuy (2015) 51 bệnh nhân Đa trung tâm Hoa Kỳ; UTPKTBN giai đoạn Ia Tỷ lệ sống toàn bộ 1 năm: 86,3%; 2 năm: 69,8%. PFS tại chỗ 1 năm: 68,9%; 2 năm: 59,8% Không nêu chi tiết tử vong; tỷ lệ kiểm soát tại chỗ cao
Shuhui Du và CS (2017) 133 bệnh nhân So sánh ĐSCT + hóa chất (n=77) với hóa chất đơn thuần (n=56) Sống toàn bộ 1 năm: 70,74% so với 54,54%; 2 năm: 39,31% so với 19,49%. Trung vị sống thêm: 22,1 tháng so với 18,1 tháng (p < 0,05) Ghi nhận an toàn, dung nạp tốt hơn ở nhóm phối hợp
Yuqing Shan và CS (2021) Không nêu tổng Can thiệp nhiệt kết hợp hóa chất; giai đoạn IV Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 70,59% (đáp ứng hoàn toàn 23,53%, đáp ứng một phần 47,06%) Không ghi nhận biến chứng nghiêm trọng đe dọa tính mạng
Kashima và CS (2011) 1000 lượt đốt u phổi Đánh giá an toàn kỹ thuật ĐSCT u phổi Tỷ lệ tử vong thủ thuật: 0,4% (4 ca: 3 viêm phổi kẽ, 1 ho ra máu) Tỷ lệ biến chứng chính: 9,8% (viêm màng phổi vô trùng 2,3%, viêm phổi 1,8%, áp xe 1,6%, dẫn lưu màng phổi 1,6%)
Đinh Trọng Toàn và CS (2013) 32 bệnh nhân Đơn trung tâm (BV Phạm Ngọc Thạch); 27 UTPKTBN, 5 di căn Đáp ứng hoàn toàn: 25%; đáp ứng một phần: 75%. Cải thiện ho 30%, giảm đau ngực 44,4% Tràn khí màng phổi: 43,75%; ho ra máu: 6,2%; tràn khí dưới da: 3,1%; viêm phổi: 3,1%

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và nguyên lý can thiệp

Phương pháp đốt sóng cao tần sử dụng dòng điện xoay chiều có tần số cao trong khoảng 200 - 1200 kHz để tạo nhiệt phá hủy khối u. Một mạch điện kín được thiết lập bao gồm nguồn phát sóng, điện cực kim chọc vào khối u và tấm điện cực phân tán dán trên da bệnh nhân; mô cơ thể bệnh nhân đóng vai trò như một điện trở. Trở kháng điện tích giữa các mô và điện cực kim dẫn đến sự va đập của các ion trong mô xung quanh đầu kim, chuyển hóa động năng thành nhiệt năng nội sinh.

Mức độ tổn thương mô phụ thuộc vào ngưỡng nhiệt độ và thời gian tác động:

  • 41°C - 45°C: Tế bào tăng tính nhạy cảm với hóa chất và tia xạ.
  • 45°C - 50°C: Tế bào bị phá hủy không hồi phục nếu duy trì nhiệt độ trong 1 - 2 giờ.
  • 50°C - 55°C: Tế bào bị tổn thương không hồi phục sau 4 - 6 phút.
  • 60°C - 100°C: Ty lạp thể và hệ men bị phá hủy không hồi phục, tế bào bị hoại tử đông máu ngay tức thì.
  • 100°C - 110°C: Tế bào bị than hóa (carbonization) và bốc hơi; các bọt khí xuất hiện quanh đầu điện cực làm tăng trở kháng, cản trở sự lan truyền nhiệt ra ngoại vi.

Về yêu cầu kỹ thuật, nhiệt độ cần duy trì từ 50°C đến 100°C trên toàn bộ thể tích u và mở rộng ra 10 mm chiều dày tổ chức lành xung quanh để đảm bảo diện cắt bỏ mô học an toàn (đường kính diện đốt phá hủy nhiệt lớn hơn đường kính khối u 2 cm). Thời gian phát xung nhiệt chuẩn cho một lần đốt là 8 phút, điều chỉnh từ 10 đến 30 phút tùy theo kích thước khối u. Khối u không hoại tử đông hoàn toàn ngay lập tức mà diễn ra sau 3 ngày, sau đó được thay thế dần bởi sẹo xơ sau vài tháng. Để hạn chế hiện tượng than hóa và mở rộng thể tích hoại tử, các kỹ thuật phụ trợ được áp dụng bao gồm: bơm truyền dung dịch NaCl vào mô u, sử dụng kim điện cực có đầu tự làm lạnh (cooled-tip) cho u kích thước trên 3 cm, hoặc sử dụng kim điện cực chùm đa cực (có khả năng tạo vùng hoại tử đông 47,6 ± 7,8 mm).

Khung đánh giá lâm sàng và hình ảnh học:

  • Đánh giá toàn trạng bệnh nhân theo thang điểm ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) từ mức 0 đến mức 2.
  • Đánh giá đáp ứng khối u đặc sau can thiệp dựa trên tiêu chuẩn RECIST 1.1 trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính.
  • Đánh giá mức độ đau theo thang điểm nhìn trực giác VAS (Visual Analogue Scale).

Thiết kế nghiên cứu và chọn mẫu

  • Thiết kế nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng không đối chứng, so sánh kết quả trước và sau can thiệp.
  • Công thức tính cỡ mẫu: Sử dụng công thức ước lượng một tỷ lệ trong quần thể:

$$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot \frac{p(1-p)}{d^2}$$

Trong đó, mức xác suất sai lầm loại I $\alpha = 0,05$ ứng với $Z_{1-\alpha/2} = 1,96$; độ chính xác tuyệt đối mong muốn $d = 0,15$; tỷ lệ sống thêm bệnh không tiến triển sau ĐSCT tham chiếu từ nghiên cứu của Beland MD (2010) là $p = 0,57$. Thay số vào công thức thu được cỡ mẫu lý thuyết tối thiểu $n = 41,8$ (quy tròn là 42 bệnh nhân). Thực tế, nghiên cứu đã thu thập và can thiệp trên 63 bệnh nhân.

Tiêu chuẩn lựa chọn:

  1. Bệnh nhân UTPKTBN được chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học.
  2. Được thực hiện xét nghiệm đánh giá giai đoạn theo hệ thống TNM.
  3. Bệnh nhân chưa từng được điều trị ung thư trước đó.
  4. Giai đoạn I không thể phẫu thuật được hoặc giai đoạn II - IV có triệu chứng đau tại vị trí khối u nguyên phát.
  5. Được theo dõi và chụp cắt lớp vi tính kiểm tra sau can thiệp theo protocol nghiên cứu.
  6. Chỉ số toàn trạng cơ thể ECOG ≤ 2.

Tiêu chuẩn loại trừ:

  1. Bệnh nhân UTPKTBN tái phát.
  2. Khối u nằm gần các cơ quan quan trọng (cách đường dẫn khí trung tâm, mạch máu lớn hoặc tim dưới 1 cm).
  3. Khối u kèm xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn.
  4. Bệnh nhân mắc từ hai bệnh ung thư trở lên.
  5. Khối u có di căn não.
  6. Bệnh nhân có rối loạn đông máu: tỷ lệ prothrombin < 60%, số lượng tiểu cầu < 50 G/L.
STT Tên biến số Loại biến số Định nghĩa biến số và Phương pháp thu thập
1 Tuổi Rời rạc Năm dương lịch tại thời điểm nhập viện; trích xuất từ bệnh án
2 Giới tính Nhị phân Nam hoặc Nữ; trích xuất từ bệnh án
3 Chiều cao, Cân nặng, BMI Rời rạc Đo tại thời điểm nhập viện; chỉ số BMI tính bằng cân nặng chia bình phương chiều cao
4 Hút thuốc lá Nhị phân Có hút hoặc Không hút; phỏng vấn tiền sử và ghi nhận bệnh án
5 Chỉ số toàn trạng ECOG Rời rạc Khám thực thể và phân loại thang điểm ECOG (PS 0 - 2)
6 Triệu chứng cơ năng Nhị phân Ho, ho ra máu, đau ngực, khó thở, sốt, gầy sút cân; khám lâm sàng
7 Đặc điểm khối u Danh mục Vị trí thùy phổi, kích thước đo trên CLVT, phân loại T, N, M và giai đoạn bệnh
8 Thể mô bệnh học Danh mục Kết quả xét nghiệm giải phẫu bệnh theo phân loại WHO
9 Thông số can thiệp ĐSCT Rời rạc Loại kim sử dụng, thời gian đốt trung bình lần 1, số lần đốt theo kích thước u
10 Kết quả đáp ứng và sống thêm Rời rạc/Nhị phân Thang điểm đau VAS, mức độ hoại tử u, đáp ứng sau 1 tháng (RECIST), thời gian sống toàn bộ (OS), sống không tiến triển tại chỗ (PFS tại chỗ)
11 Tai biến, biến chứng Danh mục Tràn khí màng phổi, tràn dịch màng phổi, ho ra máu, sốt, đau, nhiễm trùng

Quy trình kỹ thuật và theo dõi: Can thiệp ĐSCT thực hiện qua da dưới hướng dẫn của chụp CLVT. Bệnh nhân được chụp CLVT ngay sau thủ thuật để đánh giá mức độ đốt và phát hiện biến chứng sớm; chụp CLVT 3 pha (sau tiêm thuốc cản quang ở các mốc 30 giây, 70 giây và 3 phút với 120ml thuốc cản quang, tốc độ 3ml/s) sau 1 tháng để xác định vùng u bị phá hủy, sau đó chụp định kỳ 3 tháng một lần để đánh giá tái phát rìa khối u hoặc di căn mới.

Phương pháp xử lý số liệu: Số liệu được làm sạch và phân tích bằng các thuật toán thống kê y học. Các biến định tính biểu diễn bằng tần số và tỷ lệ phần trăm. Thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm không tiến triển tại chỗ ước tính theo phương pháp Kaplan-Meier; so sánh các đường cong sống thêm bằng kiểm định Log-rank. Mô hình hồi quy đa biến Cox (Cox proportional hazards regression) được áp dụng để xác định các yếu tố độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống thêm.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này gồm 40 trang văn bản, trình bày chi tiết về dịch tễ học bệnh ung thư phổi trên thế giới và tại Việt Nam theo các mốc thống kê của GLOBOCAN 2020 và số liệu ung thư quần thể. Tác giả phân tích cụ thể các yếu tố căn nguyên gây bệnh, đặc biệt là mối liên quan định lượng giữa thói quen hút thuốc lá và nguy cơ sinh u. Chương 1 hệ thống hóa các đặc điểm lâm sàng từ giai đoạn sớm âm thầm đến các hội chứng chèn ép trung thất, hội chứng Horner, hội chứng Pancoast và các hội chứng cận ung thư. Phần cận lâm sàng mô tả chi tiết giá trị chẩn đoán, độ nhạy và độ đặc hiệu của X-quang, siêu âm, CLVT, MRI, xạ hình xương và PET/CT. Hệ thống phân loại TNM phiên bản thứ 7 (AJCC 2010) và phiên bản thứ 8 (AJCC 2017) được so sánh chi tiết, đặc biệt là sự thay đổi trong cách phân loại kích thước khối u T và di căn ngoài màng phổi M1a. Tác giả tổng quan đầy đủ các phương pháp điều trị UTPKTBN (phẫu thuật, hóa trị, xạ trị ngoài, SBRT, thuốc đích nhắm EGFR/ALK/ROS1/BRAF/MET, thuốc miễn dịch kháng PD-1/PD-L1) và tập trung phân tích sâu nguyên lý vật lý, cơ chế gây hoại tử đông tế bào, các phương pháp cải tiến tăng kích thước vùng hoại tử, chỉ định, chống chỉ định và tai biến của phương pháp ĐSCT dựa trên các nghiên cứu trong nước và quốc tế.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này gồm 20 trang, mô tả địa điểm nghiên cứu tại Bệnh viện Ung bướu Nghệ An từ tháng 1/2014 đến tháng 8/2022. Chương 2 thiết lập cụ thể tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân (chẩn đoán xác định mô bệnh học, chưa điều trị, giai đoạn I không mổ được hoặc giai đoạn II - IV có đau tại u nguyên phát, ECOG ≤ 2) và tiêu chuẩn loại trừ (u gần mạch máu lớn/tim < 1 cm, xẹp phổi kèm theo, di căn não, rối loạn đông máu). Tác giả trình bày công thức tính cỡ mẫu dựa trên tỷ lệ sống không tiến triển p = 0,57 của Beland MD (2010), xác định cỡ mẫu tối thiểu là 42 và cỡ mẫu thực tế thu nhận là 63 bệnh nhân. Chương này định nghĩa chi tiết bảng biến số nghiên cứu, mô tả dụng cụ, máy chụp CLVT định vị, các loại kim điện cực (kim đơn cực kèm bơm NaCl, kim cooled-tip, kim chùm đa cực), quy trình phát nhiệt, protocol chụp CLVT kiểm tra 3 pha và các phương pháp thống kê y học (Kaplan-Meier, Log-rank test, hồi quy đa biến Cox).

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu định lượng thu được từ 63 bệnh nhân, được phân bố theo các nhóm kết quả:

  • Đặc điểm chung và lâm sàng: Số liệu phân bố theo lứa tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể BMI, tiền sử hút thuốc lá, chỉ số toàn trạng ECOG; tỷ lệ các triệu chứng hô hấp và toàn thân tại thời điểm nhập viện (ho, đau ngực, khó thở, ho ra máu, gầy sút cân, sốt).
  • Đặc điểm hình ảnh học và mô bệnh học: Phân loại vị trí u theo các thùy phổi, kích thước khối u trên CLVT; phân bố bệnh nhân theo giai đoạn TNM (AJCC) và phân loại typ mô bệnh học (ung thư biểu mô tuyến, biểu mô vảy...).
  • Thông số kỹ thuật ĐSCT: Số lần đốt trung bình theo kích thước khối u, thời gian đốt trung bình lần 1 và loại kim điện cực sử dụng.
  • Đánh giá đáp ứng lâm sàng và tại chỗ: Mức độ giảm đau theo thang điểm VAS sau điều trị; tỷ lệ hoại tử khối u sau 1 lần can thiệp; tỷ lệ đáp ứng khối u sau 1 tháng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1; tỷ lệ các phác đồ hóa chất được phối hợp sau ĐSCT.
  • Kết quả sống thêm: Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và tỷ lệ sống thêm toàn bộ theo từng năm; phân tích đơn biến tỷ lệ sống thêm toàn bộ theo giới tính, nhóm tuổi, BMI, tiền sử hút thuốc, ECOG, kích thước u, giai đoạn bệnh và mức độ đáp ứng; kết quả phân tích đa biến mô hình Cox về các yếu tố độc lập tác động đến thời gian sống thêm toàn bộ.
  • Kết quả sống thêm bệnh không tiến triển tại chỗ (PFS tại chỗ): Đường cong Kaplan-Meier thời gian sống thêm không tiến triển tại chỗ và tỷ lệ theo từng năm; phân tích đơn biến PFS tại chỗ theo giới, tuổi, BMI, tiền sử thuốc lá, ECOG, kích thước u, giai đoạn bệnh, mức độ hoại tử và mục tiêu điều trị; kết quả phân tích đa biến Cox xác định các yếu tố ảnh hưởng độc lập đến PFS tại chỗ.
  • Tai biến và biến chứng: Tần suất xuất hiện các biến chứng sớm và muộn (tràn khí màng phổi, tràn dịch màng phổi, tràn khí dưới da, ho ra máu, sốt, đau ngực, nhiễm trùng/viêm phổi).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 phân tích, so sánh các kết quả nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

  • Bàn luận về đặc điểm đối tượng: Tỷ lệ bệnh nhân cao tuổi, nam giới chiếm ưu thế, tiền sử hút thuốc lá cao; giải thích nguyên nhân bệnh nhân không thể phẫu thuật (chức năng tim phổi kém, bệnh phối hợp, tuổi cao hoặc phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn).
  • Bàn luận về khía cạnh kỹ thuật: Phân tích sự phù hợp giữa việc lựa chọn loại kim (kim đơn, kim làm mát cooled-tip, kim chùm) và thời gian phát nhiệt tương ứng với kích thước khối u nhằm đảm bảo diện hoại tử mở rộng 10 mm ra mô lành quanh bờ u.
  • Bàn luận về kết quả giảm đau và đáp ứng u: Phân tích cơ chế giảm đau nhanh sau can thiệp trên thang điểm VAS đối với các khối u xâm lấn màng phổi, thành ngực; bàn luận về tỷ lệ đáp ứng một phần và ổn định bệnh theo RECIST 1.1 trên phim CLVT sau 1 tháng so sánh với nghiên cứu của Đinh Trọng Toàn và CS (2013), Yuqing Shan và CS (2021).
  • Bàn luận về thời gian sống thêm toàn bộ và sống không tiến triển tại chỗ: Đối chiếu kết quả sống thêm của luận án với các nghiên cứu của Dupuy (2015), Shuhui Du và CS (2017); phân tích vai trò của việc kết hợp ĐSCT kiểm soát tại chỗ với hóa trị toàn thân; làm rõ ý nghĩa tiên lượng của kích thước khối u, thể trạng ECOG và giai đoạn bệnh qua mô hình hồi quy đa biến Cox.
  • Bàn luận về tai biến và cách xử trí: Phân tích nguyên nhân gây tràn khí màng phổi (do kim chọc xuyên qua màng phổi lá thành và lá tạng), tràn dịch màng phổi (viêm màng phổi phản ứng vô trùng do nhiệt); đánh giá tỷ lệ các biến chứng so với báo cáo của Takao Hiraki, Guiyuan Li, Kashima và T. de Baere; khẳng định tính khả thi của các biện pháp xử trí bảo tồn và chỉ định đặt ống dẫn lưu màng phổi khi có biến chứng nặng.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

  1. Luận án làm rõ cơ sở lý luận và tính khả thi của phương pháp đốt sóng cao tần phối hợp hóa trị toàn thân trong mô hình điều trị đa mô thức cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không còn chỉ định phẫu thuật tại Việt Nam.
  2. Xác lập các yếu tố tiên lượng có ý nghĩa thống kê ảnh hưởng đến thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm bệnh không tiến triển tại chỗ thông qua phân tích hồi quy đa biến Cox, cung cấp cơ sở dữ liệu thực chứng cho việc lựa chọn bệnh nhân can thiệp.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

  1. Chuẩn hóa quy trình thực hành kỹ thuật ĐSCT u phổi qua da dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính tại cơ sở chuyên khoa ung bướu tuyến tỉnh (Bệnh viện Ung bướu Nghệ An), bao gồm quy trình định vị, tiêu chí lựa chọn loại kim điện cực, thời gian phát nhiệt theo kích thước khối u và quy trình theo dõi định kỳ bằng CLVT 3 pha.
  2. Chứng minh hiệu quả giảm đau rõ rệt theo thang điểm VAS ở nhóm bệnh nhân có khối u xâm lấn thành ngực, góp phần nâng cao chất lượng sống và hỗ trợ chăm sóc giảm nhẹ cho bệnh nhân giai đoạn tiến xa.
  3. Ghi nhận và phân loại cụ thể mô hình tai biến, biến chứng lâm sàng thực tế; xác định tràn khí màng phổi và tràn dịch màng phổi là hai biến chứng thường gặp nhất, phần lớn ở mức độ nhẹ có thể xử trí bảo tồn nội khoa, tỷ lệ cần đặt dẫn lưu ngực thấp, không xảy ra tử vong chu phẫu khi tuân thủ đúng quy trình kỹ thuật.

Kiến nghị và đề xuất giải pháp

  • Đưa kỹ thuật ĐSCT dưới hướng dẫn CLVT vào phác đồ điều trị thường quy cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn sớm có chống chỉ định phẫu thuật hoặc từ chối phẫu thuật, và bệnh nhân giai đoạn tiến triển cần kiểm soát triệu chứng u tại chỗ.
  • Khuyến cáo áp dụng mô hình điều trị đa mô thức, kết hợp ĐSCT kiểm soát u tại chỗ với hóa trị toàn thân nhằm cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ cho người bệnh.
  • Tuân thủ nghiêm ngặt các tiêu chuẩn giải phẫu (u cách mạch máu lớn, tim, đường dẫn khí trung tâm trên 1 cm) và kiểm soát các chỉ số đông máu trước can thiệp để phòng ngừa các tai biến nguy hiểm.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

  • Thiết kế nghiên cứu can thiệp lâm sàng không có nhóm chứng ngẫu nhiên đối đầu (non-randomized trial), triển khai tại một trung tâm y tế duy nhất (Bệnh viện Ung bướu Nghệ An).
  • Quy mô mẫu nghiên cứu gồm 63 bệnh nhân, mặc dù đáp ứng cỡ mẫu lý thuyết tối thiểu ($n = 42$) nhưng chưa đủ lớn để phân tầng chi tiết theo từng phân nhóm mô bệnh học hiếm gặp.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân khắt khe về vị trí giải phẫu (loại trừ các khối u nằm sát rốn phổi, sát mạch máu lớn, u có xẹp phổi kèm theo) nên kết quả nghiên cứu chỉ đại diện cho nhóm tổn thương ngoại vi phù hợp chỉ định.
  • Chưa khảo sát phối hợp ĐSCT với các liệu pháp điều trị toàn thân mới như thuốc kháng tyrosine kinase (EGFR/ALK TKIs) hoặc thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch do rào cản chi phí điều trị tại thời điểm triển khai nghiên cứu.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

  • Triển khai các nghiên cứu can thiệp đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn và theo dõi thời gian sống thêm dài hơn.
  • Tiến hành các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) so sánh ĐSCT kết hợp hóa trị với các phác đồ hóa trị đơn thuần hoặc xạ trị lập thể thân (SBRT).
  • Nghiên cứu mở rộng ứng dụng các công nghệ phá hủy nhiệt thế hệ mới như đốt vi sóng (Microwave Ablation) hoặc cắt lạnh (Cryoablation) trên các khối u kích thước lớn hoặc u nằm gần các cấu trúc giải phẫu nguy cơ.

Giá trị tham khảo

Luận án có giá trị tham khảo chuyên môn đối với:

  • Bác sĩ chuyên ngành Ung bướu, Hô hấp và Điện quang can thiệp trong việc chỉ định và thực hiện kỹ thuật đốt nhiệt u phổi qua da.
  • Nghiên cứu sinh, học viên cao học, bác sĩ nội trú và sinh viên y khoa trong việc tìm hiểu quy trình can thiệp ít xâm lấn và phương pháp luận thiết kế nghiên cứu lâm sàng đánh giá sống thêm.
  • Các nhà quản lý bệnh viện chuyên khoa ung bướu trong việc xây dựng danh mục kỹ thuật, định mức trang thiết bị (máy phát sóng cao tần, kim làm mát, kim chùm) và quy trình xử trí tai biến tại đơn vị.

Các nội dung có giá trị tham khảo trực tiếp bao gồm:

  • Bảng hướng dẫn lựa chọn kim đốt và thời gian phát xung nhiệt theo từng dải kích thước khối u (Bảng 2.1 của luận án).
  • Giao thức chụp CLVT 3 pha có tiêm cản quang tĩnh mạch để đánh giá hoại tử và phân định mô u tái phát rìa khối đốt sau 1 tháng.
  • Quy trình dự phòng, theo dõi và phác đồ xử trí tràn khí màng phổi, tràn dịch màng phổi sau can thiệp qua da.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu can thiệp đốt sóng cao tần của luận án gồm những điều kiện gì? Bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu phải đáp ứng đầy đủ 6 tiêu chuẩn: (1) Được chẩn đoán xác định UTPKTBN bằng mô bệnh học; (2) Được xét nghiệm đầy đủ để đánh giá giai đoạn TNM; (3) Chưa từng điều trị ung thư trước đó; (4) Thuộc giai đoạn I không thể phẫu thuật hoặc giai đoạn II - IV có triệu chứng đau tại vị trí u nguyên phát; (5) Được theo dõi và chụp CLVT kiểm tra định kỳ theo protocol; (6) Chỉ số toàn trạng ECOG đạt mức ≤ 2.

2. Cỡ mẫu nghiên cứu được tính toán như thế nào và số lượng bệnh nhân thực tế là bao nhiêu? Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức ước lượng một tỷ lệ trong quần thể với mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$ ($Z = 1,96$), độ chính xác mong muốn $d = 0,15$, và tỷ lệ sống thêm bệnh không tiến triển tham chiếu từ nghiên cứu của Beland MD (2010) là $p = 0,57$. Cỡ mẫu tối thiểu theo công thức là 41,8 (làm tròn thành 42 bệnh nhân). Thực tế nghiên cứu đã thu thập và can thiệp trên 63 bệnh nhân.

3. Cơ chế tác động nhiệt lên tế bào u trong phương pháp ĐSCT diễn ra theo các mốc nhiệt độ nào? Nhiệt năng sinh ra do ma sát ion dưới dòng điện xoay chiều 200 - 1200 kHz tác động lên tế bào theo các dải nhiệt độ: ở 41°C - 45°C, tế bào nhạy cảm hơn với tia xạ và hóa chất; ở 45°C - 50°C, tế bào bị phá hủy không hồi phục sau 1 - 2 giờ; ở 50°C - 55°C, tế bào tổn thương không hồi phục sau 4 - 6 phút; ở 60°C - 100°C, ty lạp thể và hệ enzym bị phá hủy, gây hoại tử đông máu không hồi phục; ở 100°C - 110°C, mô bị than hóa và bốc hơi, tạo bọt khí cản trở lan truyền nhiệt.

4. Những tai biến, biến chứng phổ biến nhất sau ĐSCT u phổi được văn bản ghi nhận là gì? Các biến chứng thường gặp nhất được ghi nhận trong y văn và nghiên cứu gồm: tràn khí màng phổi (tỷ lệ trong y văn từ 42,3% đến 63%, trong đó dưới 15% đến một phần ba trường hợp cần đặt dẫn lưu); tràn dịch màng phổi vô trùng do phản ứng nhiệt (chiếm 1% - 60%, khoảng 1% - 7% cần đặt ống ngực); đau ngực trong và sau can thiệp (khoảng 20% ca u sát màng phổi cần an thần sâu); ho ra máu (thường nhẹ và tự khỏi); sốt; và nhiễm trùng/viêm phổi sau thủ thuật (chiếm từ 1,8% đến 11,1%).

5. Những trường hợp nào chống chỉ định thực hiện kỹ thuật đốt sóng cao tần u phổi trong nghiên cứu? Các chống chỉ định bắt buộc loại trừ gồm: khối u phổi nằm sát các cơ quan trọng yếu như đường dẫn khí trung tâm, mạch máu lớn hoặc tim với khoảng cách < 1 cm; khối u có kèm xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn; bệnh nhân có từ hai bệnh ung thư trở lên; ung thư đã di căn não; bệnh nhân có rối loạn đông máu nặng (tỷ lệ prothrombin < 60%, tiểu cầu < 50 G/L); bệnh nhân có chỉ số toàn trạng kém (ECOG PS > 2); và phụ nữ đang mang thai.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Phạm Vĩnh Hùng là công trình nghiên cứu can thiệp lâm sàng có hệ thống về ứng dụng đốt sóng cao tần trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ không mổ được tại Bệnh viện Ung bướu Nghệ An trên cỡ mẫu 63 bệnh nhân. Kết quả nghiên cứu đã chứng minh tính khả thi, an toàn và hiệu quả của phương pháp ĐSCT trong kiểm soát khối u tại chỗ, giảm đau ngực rõ rệt theo thang điểm VAS và hỗ trợ kéo dài thời gian sống thêm khi phối hợp với hóa trị toàn thân. Công trình cung cấp bằng chứng thực tiễn về quy trình kỹ thuật, phác đồ theo dõi hình ảnh bằng cắt lớp vi tính và phương thức kiểm soát các biến chứng màng phổi, đóng góp dữ liệu tham khảo chuyên môn cho chuyên ngành ung bướu và điện quang can thiệp tại Việt Nam.