Tổng quan luận án

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Ung thư cổ tử cung là một trong những bệnh lý ác tính đường sinh dục phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ trên phạm vi toàn cầu, đặc biệt tại các quốc gia đang phát triển. Theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) được tác giả dẫn giải, ung thư cổ tử cung chiếm khoảng 12% trong tổng số các bệnh ung thư ở nữ giới, trong đó 85% các trường hợp xảy ra tại các nước đang phát triển. Toàn cầu mỗi năm ghi nhận khoảng 528.000 trường hợp ung thư cổ tử cung mới mắc và 266.000 ca tử vong (trung bình mỗi phút có 2 phụ nữ tử vong do căn bệnh này). Tại Việt Nam, số liệu thống kê ghi nhận 5.664 phụ nữ mắc bệnh với tỷ lệ mắc mới chuẩn hóa theo tuổi là 13,6/100.000 phụ nữ. Riêng tại Cần Thơ và khu vực Đồng bằng sông Cửu Long, tỷ lệ mắc mới được ghi nhận ở mức 17,1/100.000 dân.

Nguyên nhân chính dẫn đến sự hình thành và phát triển của ung thư cổ tử cung là tình trạng nhiễm mạn tính các týp Human Papilloma virus (HPV) nguy cơ cao đường sinh dục. Quá trình biến đổi từ nhiễm trùng mạn tính sang các tổn thương tiền ung thư (tân sinh trong biểu mô cổ tử cung - CIN) và ung thư xâm lấn kéo dài từ 10 đến 20 năm. Do đó, việc triển khai các biện pháp sàng lọc nhằm phát hiện sớm tổn thương tiền ung thư kết hợp với các can thiệp điều trị ngoại trú có chi phí hợp lý đóng vai trò then chốt trong kiểm soát bệnh tật.

Thành phố Cần Thơ là trung tâm kinh tế, văn hóa, giáo dục và y tế của vùng Đồng bằng sông Cửu Long, với dân số năm 2009 có 1.187.089 người, trong đó có một tỷ lệ lớn phụ nữ trong độ tuổi 18 đến 69. Mặc dù hệ thống y tế tiếp nhận và điều trị nhiều trường hợp ung thư cổ tử cung mỗi năm, dữ liệu dịch tễ học về tỷ lệ lưu hành HPV, phân bố kiểu gen (genotype) trong quần thể cộng đồng và đánh giá hiệu quả can thiệp điều trị tổn thương cổ tử cung bằng phương pháp áp lạnh tại chỗ vẫn chưa được nghiên cứu toàn diện và có hệ thống. Luận án được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống dữ liệu thực chứng này.

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Xác định tỷ lệ nhiễm Human Papilloma virus và một số yếu tố liên quan ở phụ nữ từ 18 đến 69 tuổi tại thành phố Cần Thơ.
  2. Mô tả đặc điểm và đánh giá kết quả điều trị các tổn thương cổ tử cung bằng phương pháp áp lạnh.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng nghiên cứu: Phụ nữ trong độ tuổi từ 18 đến 69 tuổi sinh sống tại địa bàn thành phố Cần Thơ tham gia chương trình sàng lọc cộng đồng và các bệnh nhân có tổn thương cổ tử cung được chỉ định điều trị bằng phương pháp áp lạnh.
  • Phạm vi không gian: Các trạm y tế, trung tâm y tế quận/huyện, Bệnh viện Phụ Sản thành phố Cần Thơ và Bệnh viện Đa khoa thành phố Cần Thơ.
  • Phạm vi thời gian: Dữ liệu và các nghiên cứu lâm sàng, xét nghiệm sinh học phân tử hoàn thành và bảo vệ năm 2017 tại Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trước đây được điểm luận

Tác giả đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến hai trục nội dung chính: dịch tễ học phân tử của HPV và kỹ thuật điều trị tổn thương cổ tử cung.

1. Tình hình nghiên cứu nhiễm Human Papilloma virus

  • Trên thế giới: Báo cáo của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) và các nghiên cứu dịch tễ ghi nhận tỷ lệ nhiễm HPV trong cộng đồng dao động từ 2% đến 44%, trung bình khoảng 10,41% (khoảng tin cậy 95%: 10,2% - 10,7%). Sự hiện diện của DNA HPV được tìm thấy trong 99,7% các mẫu mô ung thư cổ tử cung qua phân tích 1.000 ca tại 22 quốc gia. Trong số hơn 150 týp HPV được phân lập, 8 týp nguy cơ cao phổ biến nhất gồm HPV 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 và 35 (chiếm 90% các trường hợp ung thư). Nghiên cứu của Klug Stefanie J. và cộng sự tại Đức chỉ ra tỷ lệ nhiễm tập trung ở nhóm 30-39 tuổi (45,4%) và 40-49 tuổi (33,2%), với tỷ lệ đơn nhiễm là 70,2% và đa nhiễm là 28,1%.
  • Tại Việt Nam: Tỷ lệ nhiễm HPV trong cộng đồng phụ nữ độ tuổi sinh sản dao động từ 0,9% đến 19,57% tùy theo vùng địa lý và quần thể mẫu:
    • Khu vực Hà Nội: Bùi Diệu ghi nhận tỷ lệ nhiễm tại cộng đồng là 6,4% (HPV 18: 22,33%, HPV 16: 17,48%, HPV 58: 15,53%); Lê Thị Thanh Hà ghi nhận 6,13%; Lê Trọng Thọ và Trần Văn Hợp ghi nhận 5,13% (đơn nhiễm 72,72%, týp nguy cơ cao 68,95%); Cao Thị Kim Chúc ghi nhận tỷ lệ 2,7% tại Bệnh viện Da Liễu Hà Nội; Nguyễn Đức Hinh và Nguyễn Phi Hùng ghi nhận tỷ lệ nhiễm ở nhóm ung thư cổ tử cung từ 91% đến 97%.
    • Khu vực miền Trung (Huế): Nguyễn Vũ Quốc Huy ghi nhận tỷ lệ nhiễm trong cộng đồng là 0,9%; Trần Hoàng Nguyệt Minh ghi nhận 0,6%; Lê Quang Vinh ghi nhận 2,9%; Hồ Thị Phương Thảo ghi nhận tỷ lệ nhiễm tại bệnh viện là 19,57% (trong nhóm có tổn thương cổ tử cung lên tới 76,08%); Trương Quang Vinh ghi nhận tỷ lệ nhiễm ở nhóm tổn thương tiền ung thư là 55,4%.
    • Khu vực miền Nam: Vũ Thị Nhung ghi nhận tỷ lệ nhiễm tại Thành phố Hồ Chí Minh là 12%; Nguyễn Thị Tuyết Vân ghi nhận 7,6%; Trần Thị Lợi và Hồ Vân Phúc ghi nhận 10,84% (týp nguy cơ cao 9,1%, HPV 16 chiếm 55,95%, HPV 18 chiếm 38,1%); Lê Thị Kiều Dung ghi nhận tỷ lệ nhiễm ở bệnh nhân CIN là 74,3% (CIN I: 50%, CIN II: 71,43%, CIN III: 93,1%). Tại Tiền Giang, Võ Thị Thu Hà ghi nhận tỷ lệ nhiễm 11,73%. Tại Cần Thơ, Cao Minh Chu ghi nhận 10,2%, Võ Văn Kha ghi nhận 92,9% phụ nữ ung thư cổ tử cung dương tính với HPV, và Lâm Đức Tâm ghi nhận tỷ lệ nhiễm ở nhóm có tế bào cổ tử cung bất thường là 76,7%.

2. Nghiên cứu về các phương pháp điều trị tổn thương cổ tử cung bằng áp lạnh

  • Nghiên cứu trong nước: Hồ Thị Phương Thảo ghi nhận tỷ lệ khỏi bệnh sau 1 lần áp lạnh là 98,1%, sau 2 lần là 100%, thời gian khỏi bệnh trung bình 12,4 ± 2,9 tuần, thời gian tiết dịch âm đạo là 12,4 ± 2,9 ngày. Lê Minh Toàn ghi nhận tỷ lệ khỏi bệnh sau 1 lần áp lạnh là 89,2%, sau 2 lần là 99,1%, thời gian lành sẹo là 63,8 ± 16,6 ngày và thời gian tiết dịch là 13,4 ± 3,9 ngày. Hoàng Việt (2015) ghi nhận tỷ lệ khỏi sau 12 tuần là 81%, thời gian tiết dịch 1,7 ± 0,8 tuần và thời gian lành bệnh 8,6 ± 2,7 tuần.
  • Nghiên cứu quốc tế: Castro Wendy, Jacob M., và cộng sự ghi nhận tỷ lệ thành công của áp lạnh dao động từ 76% đến 94,6% (đối với CIN I đạt 90,9% - 100%, CIN II đạt 75% - 95,9%, CIN III đạt 71% - 91,7%). Kumar Naina ghi nhận tỷ lệ thành công sau 6 tháng theo dõi là 80,9% (CIN I), 71,4% (CIN II) và 50% (CIN III). Phongsavan Keokedthong ghi nhận tỷ lệ thành công đạt 88,3% sau 1 năm. Sankaranarayanan R. tại Ấn Độ ghi nhận tỷ lệ thành công 81,4% ở nhóm CIN I và 70,2% ở nhóm CIN II-III. Sauvaget Catherine phân tích tổng quan cho thấy hiệu quả điều trị đạt 94% ở CIN I, 92% ở CIN II và 85% ở CIN III.
Tác giả / Nghiên cứu Địa bàn / Đối tượng Tỷ lệ nhiễm HPV (%) Týp HPV phổ biến
Bùi Diệu Cộng đồng Hà Nội 6,40% HPV 18, 16, 58
Lê Trọng Thọ, Trần Văn Hợp Phụ nữ Hà Nội 5,13% HPV 18, 16, 58
Nguyễn Vũ Quốc Huy Cộng đồng Thừa Thiên Huế 0,90% HPV 16, 58
Hồ Thị Phương Thảo Khám tại BV TW Huế 19,57% HPV 16, 18, 58, 81
Trần Thị Lợi, Hồ Vân Phúc TP. Hồ Chí Minh 10,84% HPV 16, 18, 58
Võ Thị Thu Hà Mỹ Tho - Tiền Giang 11,73% HPV 16, 18, 33
Cao Minh Chu Phụ nữ Cần Thơ 10,20% Đa týp nguy cơ cao
IARC (Toàn cầu) 22 quốc gia (Ung thư CTC) 99,70% HPV 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35

Khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết

Mặc dù các số liệu lẻ tẻ tại các cơ sở điều trị chuyên khoa đã chỉ ra mối liên quan giữa HPV và ung thư cổ tử cung, chưa có một nghiên cứu quy mô nào tại thành phố Cần Thơ tích hợp đầy đủ từ khâu sàng lọc dịch tễ học diện rộng ở cộng đồng (kết hợp quan sát mắt thường với acid acetic - VIA, tế bào học Pap's, xét nghiệm sinh học phân tử HPV-DNA) cho đến việc theo dõi, can thiệp điều trị ngoại trú tổn thương cổ tử cung bằng kỹ thuật áp lạnh kép và lượng giá các biến đổi lâm sàng, tế bào học sau điều trị.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

  • Đặc điểm giải phẫu và mô học cổ tử cung: Cổ ngoài cổ tử cung được phủ bởi biểu mô vảy không sừng hóa gồm 5 lớp tế bào (lớp đáy, lớp cận đáy, lớp trung gian, lớp sừng hóa nội của Dierks, và lớp bề mặt). Cổ trong được bao phủ bởi biểu mô trụ tiết nhầy. Vùng chuyển tiếp (ranh giới lát - trụ) là vị trí nhạy cảm nhất đối với sự xâm nhập của HPV và là nơi khởi phát các biến đổi loạn sản, tân sinh biểu mô (CIN I, CIN II, CIN III/CIS). Môi trường pH sinh lý âm đạo dao động từ 3,8 đến 4,6 được duy trì bởi trực khuẩn Doderlein thông qua chuyển hóa glycogen thành acid lactic.
  • Sinh học phân tử và cơ chế sinh ung của HPV: HPV là virus DNA chuỗi đôi dạng vòng không vỏ bọc thuộc họ Papovaviridae, kích thước 52-55 nm, gồm 72 đơn vị capsomer cấu tạo từ protein L1 (chiếm 80%) và L2. Bộ gen chứa khoảng 7.800 - 8.000 cặp base gồm 3 vùng chức năng:
    1. Vùng điều hòa thượng nguồn (URR): Điều hòa phiên mã và nhân đôi.
    2. Vùng gen sớm (Early): Gồm E1, E2 (sao chép), E4 (giải phóng virus), E5 (kích thích tăng trưởng), E6 (bất hoạt protein ức chế khối u p53) và E7 (bẻ gãy liên kết phức hợp Rb/E2F, giải phóng yếu tố chuyển mã E2F kích thích pha S chu trình tế bào, dẫn đến tăng nồng độ p16INK4a).
    3. Vùng gen muộn (Late): Mã hóa vỏ capsid L1 và L2.
  • Khung phân loại lâm sàng và cận lâm sàng:
    • Phân loại tế bào học theo Hệ thống Bethesda 2001: Biểu mô bình thường, biến đổi tế bào do viêm, tế bào gai không điển hình (ASC-US, ASC-H), tế bào tuyến không điển hình (AGUS/AGC), tổn thương trong biểu mô gai mức độ thấp (LSIL - bao gồm CIN I), tổn thương trong biểu mô gai mức độ cao (HSIL - bao gồm CIN II, CIN III, CIS), ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (AIS), ung thư biểu mô xâm lấn.
    • Phân loại soi cổ tử cung theo Liên đoàn Quốc tế về Soi Cổ tử cung và Bệnh học Cổ tử cung (IFCPC 2003).

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Kết hợp phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang có phân tích (xác định tỷ lệ nhiễm HPV và các yếu tố liên quan) và nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng có theo dõi dọc (đánh giá hiệu quả phương pháp áp lạnh).
  • Quy trình kỹ thuật và thu thập mẫu:
    • Khám phụ khoa và sàng lọc ban đầu: Đặt mỏ vịt không dùng chất bôi trơn, lấy bệnh phẩm tế bào học cổ tử cung bằng que Ayre cố định bằng cồn 95°, thực hiện nghiệm pháp VIA với acid acetic 3% - 5% và nghiệm pháp VILI với dung dịch Lugol 1% - 2%.
    • Xét nghiệm sinh học phân tử định tính và định týp HPV: Lấy mẫu dịch quệt cổ tử cung, bảo quản và vận chuyển theo quy chuẩn; tách chiết DNA, thực hiện kỹ thuật phản ứng chuỗi trùng hợp (PCR) khuếch đại chuỗi đích hoặc kỹ thuật Realtime PCR đa mồi với chương trình luân nhiệt chuyên biệt để xác định sự hiện diện của DNA HPV và định danh các phân nhóm nguy cơ cao (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68...) và nguy cơ thấp (6, 11, 42, 43, 44...).
    • Chẩn đoán xác định: Thực hiện soi cổ tử cung có phóng đại và sinh thiết tổn thương tại 2 vị trí (ranh giới lát - trụ và vùng sang thương nghi ngờ) gửi xét nghiệm mô bệnh học đối với các trường hợp có tổn thương nghi ngờ.
    • Quy trình can thiệp áp lạnh (Cryotherapy): Sử dụng hệ thống áp lạnh nối bình khí nén hóa lỏng (CO2 áp lực bình 40 Psi, áp lực phun 15 Psi). Áp dụng quy trình áp lạnh kép: đông lạnh 3 phút - rã đông 5 phút - đông lạnh lại 3 phút, bảo đảm vùng tinh thể băng bao phủ vượt quá mép tổn thương từ 4 đến 5 mm.

Kỹ thuật xử lý số liệu và đạo đức nghiên cứu

  • Xử lý số liệu thống kê: Dữ liệu được quản lý, mã hóa và xử lý bằng phần mềm thống kê y học. Các biến số định tính được mô tả bằng tỷ lệ phần trăm (%). Mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với các biến số phơi nhiễm (tuổi, tiền sử sinh đẻ, hoạt động tình dục, thói quen hút thuốc, biện pháp tránh thai...) được lượng giá qua tỷ suất chênh (Odds Ratio - OR) cùng khoảng tin cậy 95% (95% CI) và kiểm định ý nghĩa thống kê với mức ý nghĩa $p < 0,05$.
  • Đạo đức nghiên cứu: Đề tài được thông qua hội đồng đạo đức y sinh học, bảo đảm nguyên tắc tự nguyện, bảo mật thông tin cá nhân và cung cấp đầy đủ thông tin tư vấn, phác đồ theo dõi an toàn cho người tham gia.

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề

Phần Đặt vấn đề thiết lập bức tranh dịch tễ học ung thư cổ tử cung từ quy mô toàn cầu, quốc gia đến khu vực Đồng bằng sông Cửu Long và thành phố Cần Thơ. Tác giả nhấn mạnh tính chất nguy hiểm của bệnh lý khi phát hiện muộn và vai trò quyết định của việc sàng lọc cộng đồng phát hiện sớm HPV, tổn thương CIN, đồng thời nêu bật sự cần thiết của việc đánh giá can thiệp bằng kỹ thuật áp lạnh tại chỗ nhằm giảm thiểu gánh nặng tử vong.

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 cung cấp cơ sở lý luận và tổng hợp y văn chi tiết gồm 7 cấu phần chính:

  1. Giải phẫu - Sinh lý cổ tử cung: Mô tả cấu trúc đại thể, hệ thống mạch máu nuôi dưỡng dạng nan hoa với đường vô mạch dọc giữa, chi tiết cấu trúc mô học 5 lớp biểu mô vảy cổ ngoài, biểu mô tuyến cổ trong và động thái sinh lý của vùng chuyển tiếp theo các giai đoạn phát triển của người phụ nữ.
  2. Các tổn thương cổ tử cung: Phân loại chi tiết các bệnh lý lành tính (viêm cổ tử cung cấp/mạn, lộ tuyến bẩm sinh/mắc phải, vùng tái tạo, đảo tuyến, cửa tuyến, nang Naboth, polype, sùi mào gà) và tổn thương tiền ung thư (CIN I, CIN II, CIN III/CIS), ung thư biểu mô xâm lấn.
  3. Human Papilloma virus và tổn thương cổ tử cung: Cấu tạo phân tử của virus, chu trình nhân lên, chức năng sinh học của các protein sớm (E1-E7) và muộn (L1-L2), cơ chế tích hợp gen dẫn đến bất hoạt p53 và Rb làm mất kiểm soát chu trình tế bào.
  4. Các yếu tố nguy cơ ung thư cổ tử cung: Tổng hợp các bằng chứng dịch tễ học về tuổi quan hệ tình dục lần đầu (< 18 hoặc < 20 tuổi), số bạn tình của phụ nữ và của bạn đời/chồng, số lần sinh đẻ và nạo hút thai, tiền sử mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục (HSV-2, HIV, Chlamydia), tình trạng suy giảm miễn dịch, hút thuốc lá, sử dụng dụng cụ tử cung và thuốc tránh thai nội tiết kéo dài.
  5. Các phương pháp sàng lọc tổn thương cổ tử cung: Phân tích nguyên lý, độ nhạy, độ đặc hiệu, ưu nhược điểm của phết tế bào cổ tử cung (Pap smear theo Bethesda 2001), quan sát mắt thường sau bôi acid acetic (VIA), bôi dung dịch iod Lugol (VILI) và các xét nghiệm phát hiện DNA HPV (Hybrid Capture II, PCR, Realtime PCR, que thử protein E6, dấu ấn p16INK4a).
  6. Các phương pháp chẩn đoán tổn thương cổ tử cung: Quy trình kỹ thuật và tiêu chuẩn đánh giá hình ảnh soi cổ tử cung theo IFCPC 2003 và sinh thiết mô bệnh học định danh tổn thương từ viêm đến CIN I-III và ung thư xâm lấn.
  7. Các phương pháp điều trị tổn thương cổ tử cung: Trình bày toàn diện các phương thức can thiệp gồm đặt thuốc âm đạo, đốt hóa chất diệt tuyến, đốt nhiệt, đốt điện cao tần, điều trị laser bức xạ quang đông, khoét chóp (LEEP, dao lạnh), cắt cụt cổ tử cung, phẫu thuật cắt tử cung toàn phần/phần phụ; trong đó phân tích sâu cơ chế làm đông băng, hoại tử tế bào và quy trình kỹ thuật của phương pháp áp lạnh.
  8. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước: Thống kê, so sánh tỷ lệ lưu hành HPV, phân bố týp và hiệu quả điều trị áp lạnh từ hàng loạt công trình tại Hà Nội, Huế, TP. Hồ Chí Minh, Cần Thơ, Hải Phòng, Tiền Giang cùng các nghiên cứu quốc tế tại Đức, Thái Lan, Lào, Ấn Độ và các dữ liệu tổng quan hệ thống.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết thiết kế và quy trình triển khai nghiên cứu tại thành phố Cần Thơ:

  • Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ mẫu nghiên cứu sàng lọc cộng đồng và mẫu can thiệp áp lạnh.
  • Quy trình lấy mẫu bệnh phẩm tế bào học, bệnh phẩm sinh học phân tử và cố định bệnh phẩm sinh thiết.
  • Thiết lập chương trình luân nhiệt PCR định tính và định týp các phân nhóm HPV.
  • Bảng tiêu chí phân loại tổn thương cổ tử cung cần hoặc không cần sinh thiết.
  • Bảng theo dõi dọc và các chỉ số lượng giá lâm sàng sau áp lạnh (mức độ đau, thời gian tiết dịch âm đạo, tình trạng chảy máu, tỷ lệ liền sẹo, biến đổi tế bào học tại các mốc thời gian tái khám).
  • Quy trình kiểm soát sai số và các bước bảo đảm y đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Nội dung chương 3 được cấu trúc qua hệ thống các bảng và biểu đồ số liệu thực nghiệm:

  • Đặc điểm dân số học và tiền căn của mẫu nghiên cứu: Phân bố đối tượng theo nhóm tuổi, nơi cư trú (quận nội thành/huyện ngoại thành), trình độ học vấn, tiền căn sản phụ khoa (số lần mang thai, số lần sinh, tiền sử nạo phá thai), đặc điểm hoạt động tình dục (tuổi giao hợp lần đầu, số bạn tình của đối tượng và của chồng, thói quen sử dụng bao cao su), tiền sử sử dụng thuốc tránh thai và thói quen hút thuốc lá.
  • Tỷ lệ nhiễm HPV và phân bố kiểu gen tại Cần Thơ:
    • Tỷ lệ dương tính với HPV-DNA chung trong mẫu nghiên cứu và tỷ lệ phân bố theo từng địa bàn quận/huyện tại Cần Thơ.
    • Tỷ lệ các trường hợp đơn nhiễm và đa nhiễm; bảng phân loại chi tiết các týp HPV nguy cơ cao và nguy cơ thấp phân lập được.
  • Phân tích các yếu tố liên quan đến tình trạng nhiễm HPV:
    • Tương quan giữa nhiễm HPV với nhóm tuổi, nơi cư trú, học vấn, số lần mang thai.
    • Mối liên quan giữa nhiễm HPV với tuổi bắt đầu quan hệ tình dục, số lượng bạn tình của phụ nữ và của chồng, việc sử dụng bao cao su, sử dụng thuốc ngừa thai nội tiết, thói quen hút thuốc lá.
    • Tỷ lệ nhiễm HPV ở các phân nhóm có bất thường qua thăm khám lâm sàng, bất thường tế bào học Pap's và bất thường nghiệm pháp VIA.
  • Mô tả đặc điểm lâm sàng tổn thương và kết quả can thiệp áp lạnh:
    • Tỷ lệ phụ nữ có bất thường cổ tử cung qua thăm khám lâm sàng, kết quả VIA, kết quả tế bào học, kết quả soi cổ tử cung và kết quả mô bệnh học sinh thiết.
    • Đặc điểm đường kính tổn thương cổ tử cung trước can thiệp.
    • Số lần thực hiện áp lạnh cần thiết; tỷ lệ khỏi bệnh theo thời gian theo dõi dọc sau 3 tháng và các mốc tái khám.
    • Tác dụng phụ và biến chứng ghi nhận: mức độ đau thắt lưng/đau bụng dưới, thời gian tiết dịch âm đạo trung bình và phân bố thời gian tiết dịch theo đường kính tổn thương, hiện tượng ra máu âm đạo.
    • Tương quan giữa tỷ lệ khỏi bệnh sau điều trị với độ tuổi của bệnh nhân và kích thước đường kính vùng tổn thương cổ tử cung.
    • Đánh giá sự chuyển biến của tế bào học cổ tử cung sau can thiệp áp lạnh và mức độ hài lòng, thái độ chấp nhận của bệnh nhân đối với phương pháp điều trị.

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới về mặt lý luận và khoa học

  1. Cung cấp bộ dữ liệu thực chứng hoàn chỉnh đầu tiên về tỷ lệ lưu hành HPV-DNA và phân bố các kiểu gen HPV (cả nhóm nguy cơ cao và nguy cơ thấp) trên mẫu đại diện cộng đồng phụ nữ độ tuổi 18 đến 69 tại thành phố Cần Thơ.
  2. Làm sáng tỏ mối tương quan có ý nghĩa dịch tễ học giữa tình trạng nhiễm HPV với các yếu tố hành vi sinh sản, hoạt động tình dục (tuổi giao hợp lần đầu, số bạn tình của phụ nữ và của người chồng, việc sử dụng bao cao su) và tình trạng bệnh lý cổ tử cung tại địa phương.
  3. Xác lập giá trị thực tiễn của quy trình phối hợp các phương pháp sàng lọc nối tiếp: kết hợp khám lâm sàng, VIA, tế bào học Pap's và xét nghiệm sinh học phân tử HPV trong phát hiện sớm tổn thương tiền ung thư tại tuyến y tế cơ sở.

Đóng góp thực tiễn và giải pháp can thiệp

  1. Chứng minh tính hiệu quả, độ an toàn và khả năng dung nạp cao của phương pháp áp lạnh kép trong điều trị ngoại trú các tổn thương cổ tử cung và tổn thương tiền ung thư (CIN) ở điều kiện trang thiết bị y tế thực tế tại Cần Thơ.
  2. Xác định các yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến kết quả điều trị áp lạnh, cụ thể là mối liên quan chặt chẽ giữa đường kính diện tổn thương cổ tử cung với tỷ lệ khỏi bệnh và thời gian tiết dịch âm đạo sau thủ thuật.
  3. Đề xuất quy trình theo dõi lâm sàng và tế bào học chuẩn hóa sau can thiệp áp lạnh, giúp kiểm soát tốt các tác dụng phụ nhẹ (tiết dịch, đau thắt lưng) và hạn chế biến chứng chảy máu hoặc chít hẹp cổ tử cung.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Phạm vi nghiên cứu tập trung trên địa bàn thành phố Cần Thơ, do đó các đặc trưng dịch tễ học và phân bố týp HPV phản ánh chủ yếu quần thể dân cư vùng trung tâm đô thị và phụ cận của Đồng bằng sông Cửu Long.
  • Thời gian theo dõi dọc sau điều trị áp lạnh tập trung vào việc đánh giá phục hồi mô học, tế bào học và làm lành biểu mô trong các mốc ngắn và trung hạn, chưa đánh giá tỷ lệ tái nhiễm hoặc tái phát tổn thương sau khoảng thời gian nhiều năm.

Hướng nghiên cứu tiếp

  • Mở rộng các nghiên cứu thuần tập theo dõi dài hạn để đánh giá độ thanh thải tự nhiên của HPV cũng như tỷ lệ tồn lưu virus sau điều trị áp lạnh.
  • Đẩy mạnh các nghiên cứu ứng dụng định lượng nồng độ virus (viral load) bằng Realtime PCR và kết hợp chỉ dấu sinh học p16INK4a trong sàng lọc chuyên sâu.
  • Phối hợp dữ liệu dịch tễ học phân tử của các týp HPV phổ biến tại địa phương (như HPV 16, 18, 58, 52...) để xây dựng chiến lược tiêm chủng vaccine phòng ngừa HPV phù hợp cho trẻ em gái và phụ nữ trẻ tuổi tại khu vực Đồng bằng sông Cửu Long.

Giá trị tham khảo

Đối tượng thụ hưởng

  • Nghiên cứu sinh và học viên sau đại học chuyên ngành Sản Phụ khoa, Ung bướu, Y tế công cộng và Sinh học phân tử: Tài liệu cung cấp cơ sở phương pháp luận chặt chẽ trong thiết kế nghiên cứu sàng lọc cộng đồng, kỹ thuật sinh học phân tử định týp HPV và quy trình đánh giá can thiệp lâm sàng.
  • Bác sĩ lâm sàng Sản Phụ khoa tại các bệnh viện và trung tâm y tế: Tham khảo chi tiết chỉ định, chống chỉ định, quy trình kỹ thuật áp lạnh kép, cách quản lý các biến đổi sau áp lạnh và xử trí tác dụng phụ thường gặp.
  • Các nhà quản lý y tế và cán bộ hoạch định chính sách y tế công cộng: Cung cấp bằng chứng thực tiễn để xây dựng phác đồ sàng lọc ung thư cổ tử cung phù hợp với nguồn lực địa phương, kết hợp giữa VIA/Pap's và can thiệp áp lạnh tuyến cơ sở nhằm tối ưu hóa chi phí - hiệu quả.

Phần nội dung đáng tham khảo

  • Tổng quan hệ thống về cấu trúc phân tử, cơ chế tác động sinh ung của các gen E6, E7 của HPV đối với p53 và Rb (Chương 1).
  • Bảng tổng hợp đối chiếu tỷ lệ nhiễm HPV và phân bố kiểu gen giữa các vùng miền trong nước và thế giới (Chương 1).
  • Quy trình kỹ thuật áp lạnh kép bằng khí CO2 nén và bảng theo dõi đánh giá kết quả liền sẹo, chuyển biến tế bào học sau điều trị (Chương 2 và Chương 3).

Câu hỏi thường gặp

1. Cơ chế phân tử nào khiến các týp Human Papilloma virus nguy cơ cao gây ra ung thư cổ tử cung?

Các týp HPV nguy cơ cao (đặc biệt là HPV 16 và 18) tích hợp bộ gen DNA vào tế bào chủ và kích hoạt biểu hiện quá mức của hai gen sinh ung sớm là E6 và E7. Protein E6 liên kết với protein ức chế khối u p53 của tế bào chủ, thúc đẩy quá trình thoái giáng p53 qua con đường ubiquitin-proteasome, làm mất khả năng kích hoạt hiện tượng tự chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Đồng thời, protein E7 gắn kết và làm bất hoạt protein retinoblastoma (Rb), giải phóng yếu tố chuyển mã E2F, thúc đẩy tế bào vượt qua điểm kiểm soát pha G1 để tiến vào pha S liên tục, gây tăng sinh hỗn loạn và hình thành tế bào bất tử.

2. Phương pháp áp lạnh (Cryotherapy) điều trị tổn thương cổ tử cung hoạt động theo nguyên lý nào và quy trình chuẩn được áp dụng ra sao?

Phương pháp áp lạnh sử dụng nhiệt độ cực thấp từ khí nén hóa lỏng (khí CO2 ở nhiệt độ khoảng -79°C hoặc nitơ lỏng -196°C) để tinh thể hóa các phần tử nước bên trong và ngoài tế bào mô bệnh lý. Quá trình này gây sốc nhiệt, mất nước, tăng nồng độ chất điện giải nội bào, biến tính phức hợp lipoprotein màng tế bào và gây tắc vi mạch nuôi dưỡng, dẫn đến hoại tử và bong tróc lớp biểu mô bệnh lý. Kỹ thuật chuẩn được áp dụng là phương pháp áp lạnh kép với chu trình: đông lạnh 3 phút - rã đông tự nhiên 5 phút - đông lạnh nhắc lại 3 phút, bảo đảm vùng đông băng phủ kín toàn bộ tổn thương và vượt quá mép đầu áp từ 4 đến 5 mm.

3. Tỷ lệ lưu hành nhiễm HPV ở phụ nữ trong các nghiên cứu tại Việt Nam dao động trong khoảng nào và những týp nào thường gặp nhất?

Theo các nghiên cứu được tổng quan trong luận án, tỷ lệ nhiễm HPV tại Việt Nam dao động từ 0,9% đến 19,57% ở phụ nữ độ tuổi sinh sản tại cộng đồng (Hà Nội: 5,13% - 6,4%; Thừa Thiên Huế: 0,9% - 2,9%; TP. Hồ Chí Minh: 7,6% - 12%; Cần Thơ: khoảng 10,2%). Ở nhóm phụ nữ có tổn thương cổ tử cung (CIN) hoặc ung thư cổ tử cung, tỷ lệ nhiễm tăng vọt lên từ 55,4% đến 99,7%. Các týp HPV nguy cơ cao phổ biến nhất được phân lập gồm HPV 16, HPV 18 và HPV 58.

4. Những yếu tố hành vi và sản phụ khoa nào được ghi nhận làm gia tăng nguy cơ nhiễm HPV và mắc bệnh lý cổ tử cung?

Các yếu tố nguy cơ bao gồm: tuổi quan hệ tình dục lần đầu sớm (dưới 18 hoặc dưới 20 tuổi làm tăng nguy cơ từ 1,9 đến gần 3 lần), có nhiều bạn tình hoặc người chồng có nhiều bạn tình (nguy cơ tăng từ 3 đến hơn 10 lần), sinh đẻ nhiều lần (đặc biệt từ 3 con trở lên hoặc từ 5-6 con trở lên tăng nguy cơ từ 2 đến 4 lần), tiền sử nạo hút thai nhiều lần, mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục kèm theo (như HSV-2, HIV), hút thuốc lá (hoặc chồng hút thuốc lá), sử dụng thuốc tránh thai nội tiết liên tục trên 5 năm và không sử dụng bao cao su thường xuyên khi quan hệ tình dục.

5. Những tác dụng phụ và biến chứng lâm sàng thường gặp nhất sau can thiệp áp lạnh cổ tử cung là gì?

Tác dụng phụ phổ biến nhất là tình trạng tăng tiết dịch âm đạo nhiều, dạng dịch trong loãng kéo dài trung bình từ 1,7 đến 2 tuần (liên quan trực tiếp đến diện tích và đường kính bề mặt tổn thương được áp lạnh). Một số bệnh nhân xuất hiện cảm giác đau tức âm ỉ vùng hạ vị hoặc đau thắt lưng trong và ngay sau thủ thuật do phản xạ co thắt tử cung bởi nhiệt lạnh. Các biến chứng nặng như chảy máu âm đạo nhiều, nhiễm trùng thứ phát vùng tiểu khung hay chít hẹp lỗ cổ tử cung có tỷ lệ xảy ra rất thấp nếu thực hiện đúng chỉ định kỹ thuật.

Kết luận

Luận án Tiến sĩ Y học của tác giả Lâm Đức Tâm là một công trình nghiên cứu chuyên khảo toàn diện thuộc chuyên ngành Phụ khoa, kết nối chặt chẽ giữa dịch tễ học phân tử và thực hành can thiệp lâm sàng tại thành phố Cần Thơ. Đề tài đã hệ thống hóa các đặc điểm dịch tễ nhiễm Human Papilloma virus, xác định các yếu tố nguy cơ liên quan và lượng giá khách quan hiệu quả, độ an toàn của phương pháp điều trị áp lạnh đối với các tổn thương cổ tử cung. Các kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học và thực tiễn có giá trị cao cho công tác sàng lọc dự phòng, chẩn đoán sớm và quản lý bệnh lý tiền ung thư cổ tử cung tại khu vực Đồng bằng sông Cửu Long.