Nghiên cứu tổng hợp hợp chất imidazole-4-thione và các dẫn xuất bằng phương pháp mới

Luận văn nghiên cứu tổng hợp imidazole-4-thione và các dẫn xuất bằng phương pháp mới trong kỹ thuật hóa học. Tìm hiểu quy trình, ứng dụng của hợp chất.

• Tác giả: Bùi Thu Thủy
• Người hướng dẫn: GS. Phan Thanh Sơn Nam
• Trường học: Trường Đại học Bách Khoa
• Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp hợp chất imidazole-4-thione và các dẫn xuất bằng phương pháp mới
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Về Imidazole 4 thione Hóa Dược Quan Trọng

Trong bối cảnh hóa học hữu cơ hiện đại, các hợp chất chứa lưu huỳnh ngày càng được chú trọng do vai trò quan trọng trong hóa dược và vật liệu chức năng. Sự quan tâm đặc biệt dành cho các phản ứng sử dụng lưu huỳnh như một giải pháp thay thế bền vững cho các hợp chất kim loại chuyển tiếp. Lưu huỳnh, với ưu điểm không độc hại, ổn định và dễ tiếp cận, cùng với tiềm năng tái chế từ quá trình lọc dầu khí, đã trở thành một nguyên tố giá trị trong tổng hợp hữu cơ. Imidazole-4-thione và các dẫn xuất của nó nổi bật như những ứng cử viên tiềm năng trong y học, thể hiện khả năng ức chế virus HIV và điều trị các bệnh tim mạch. Việc nghiên cứu các phương pháp tổng hợp hiệu quả cho Imidazole-4-thione thu hút sự quan tâm lớn từ cộng đồng khoa học. Tuy nhiên, các phương pháp trước đây còn tồn tại nhiều hạn chế, đòi hỏi sự phát triển của những phương pháp mới.

1.1. Vai Trò Của Lưu Huỳnh Trong Tổng Hợp Hóa Hữu Cơ

Lưu huỳnh đóng vai trò then chốt trong nhiều phản ứng tổng hợp hữu cơ, từ tạo khung cấu trúc đến làm chất oxi hóa, khử hoặc xúc tác. Sự linh hoạt này giúp các nhà hóa học tạo ra nhiều loại hợp chất phức tạp. Tài liệu gốc chỉ ra lưu huỳnh là một sản phẩm phụ trong quá trình lọc dầu khí. Nó còn được sử dụng trong việc tổng hợp các hợp chất khác, ví dụ như phản ứng giữa acetophenone, aniline, và lưu huỳnh để tổng hợp các dẫn xuất 2-aryl benzothiazole. Tính chất không độc hại và dễ tiếp cận biến lưu huỳnh trở thành một nguyên tố quan trọng trong phản ứng.

1.2. Giới Thiệu Về Imidazole 4 thione và Ứng Dụng Tiềm Năng

Imidazole-4-thione và các dẫn xuất của nó là những hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học cao. Theo luận văn của Bùi Thu Thủy, chúng có tiềm năng ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong điều trị các bệnh liên quan đến virus và tim mạch. Nhiều công trình nghiên cứu đã tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả, mở ra cơ hội cho các ứng dụng thực tế.

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp Imidazole 4 thione Cần Giải Pháp Mới

Mặc dù có nhiều tiềm năng, các phương pháp tổng hợp Imidazole-4-thione truyền thống còn tồn tại những hạn chế đáng kể. Các quy trình thường đòi hỏi thời gian phản ứng dài, nhiệt độ cao, sử dụng tác chất độc hại và cho hiệu suất thấp. Điều này cản trở việc mở rộng quy mô sản xuất và ứng dụng của các hợp chất này. Do đó, một nhu cầu cấp thiết được đặt ra là phải phát triển các phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả hơn, thân thiện với môi trường hơn và dễ thực hiện hơn. Theo luận văn của Bùi Thu Thủy, “phương pháp tổng hợp imidazole-4-thione trước đây vẫn còn các mặt hạn chế như thời gian dài, nhiệt độ cao, tác chất ban đầu độc hại và hiệu suất vẫn còn thấp.”

2.1. Các Phương Pháp Tổng Hợp Imidazole 4 thione Truyền Thống Hạn Chế

Các phương pháp truyền thống thường sử dụng các phản ứng hóa học phức tạp và điều kiện khắc nghiệt. Các tác chất sử dụng có thể gây hại cho môi trường và sức khỏe con người. Bên cạnh đó, hiệu suất phản ứng thường không cao, làm tăng chi phí sản xuất. Luận văn của Bùi Thu Thủy chỉ ra các hạn chế này làm cản trở sự phát triển của lĩnh vực này.

2.2. Nhu Cầu Về Phương Pháp Tổng Hợp Xanh và Hiệu Quả

Sự phát triển của hóa học xanh và các quy trình tổng hợp thân thiện môi trường là một xu hướng tất yếu. Các phương pháp mới cần giảm thiểu việc sử dụng các tác chất độc hại, giảm lượng chất thải và tiết kiệm năng lượng. Đồng thời, cần cải thiện hiệu suất phản ứng và giảm chi phí sản xuất. Theo báo cáo, nghiên cứu cần tập trung vào tổng hợp xanh.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Imidazole 4 thione Mới Phản Ứng Ba Thành Phần

Một phương pháp tổng hợp mới đã được phát triển, sử dụng phản ứng ba thành phần giữa aryl methyl ketones, lưu huỳnh và ammonium acetate. Phương pháp này được thực hiện trong dung môi DMSO, mang lại nhiều ưu điểm so với các phương pháp truyền thống. Phản ứng diễn ra trong điều kiện không có kim loại và chất xúc tác, giảm thiểu tác động đến môi trường. Ngoài ra, thời gian phản ứng ngắn và hiệu suất cao là những điểm cộng lớn. Bùi Thu Thủy đã phát triển một phương pháp mới tổng hợp imidazole-4-thione thông qua phản ứng ba thành phần giữa aryl methyl ketones, lưu huỳnh và ammonium acetate.

3.1. Ưu Điểm Của Phản Ứng Đa Thành Phần Multicomponent Reaction

Phản ứng đa thành phần cho phép kết hợp nhiều chất phản ứng vào một bước duy nhất, giảm thiểu số lượng các bước phản ứng và quá trình tinh chế. Điều này giúp tiết kiệm thời gian, năng lượng và giảm lượng chất thải. Phản ứng ba thành phần này bao gồm aryl methyl ketones, lưu huỳnh, và ammonium acetate.

3.2. Điều Kiện Phản Ứng Nhiệt Độ Dung Môi và Xúc Tác

Các yếu tố như nhiệt độ, nguồn cung cấp nitơ, lượng lưu huỳnh và loại dung môi ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất phản ứng. Việc tối ưu hóa các điều kiện này là rất quan trọng để đạt được kết quả tốt nhất. Việc khảo sát các điều kiện phản ứng khác nhau là một phần quan trọng của nghiên cứu.

3.3. Cơ Chế Phản Ứng Tổng Hợp Imidazole 4 thione

Phản ứng có thể bắt đầu bằng việc tấn công của lưu huỳnh vào hợp chất carbonyl, sau đó là sự hình thành liên kết C-N và đóng vòng để tạo ra khung Imidazole-4-thione. Nghiên cứu cần phải đi sâu vào việc làm rõ cơ chế phản ứng để tối ưu hóa các điều kiện.

IV. Ảnh Hưởng Của Nhóm Thế Đến Phản Ứng Tổng Hợp Nghiên Cứu Chi Tiết

Nghiên cứu đã khảo sát ảnh hưởng của các nhóm thế khác nhau trên vòng aryl đến phản ứng tổng hợp. Các nhóm thế như halogen, CF3, CN và các hợp chất dị vòng khác đều cho thấy khả năng tương thích tốt với điều kiện phản ứng. Điều này mở ra khả năng tổng hợp nhiều dẫn xuất Imidazole-4-thione khác nhau với các tính chất khác nhau. Bùi Thu Thủy đã khảo sát ảnh hưởng của các nhóm thế khác nhau đến phản ứng tổng hợp Imidazole-4-thione.

4.1. Khảo Sát Tính Tương Thích Của Các Nhóm Thế Khác Nhau

Các nhóm thế có tính chất điện tử và không gian khác nhau có thể ảnh hưởng đến tốc độ và hiệu suất phản ứng. Việc đánh giá tính tương thích của các nhóm thế khác nhau là rất quan trọng để mở rộng phạm vi ứng dụng của phương pháp tổng hợp. Việc khảo sát ảnh hưởng của nhóm thế được tiến hành trên nhiều dẫn xuất acetophenone.

4.2. Ảnh Hưởng Của Nhóm Thế Đến Cơ Chế Phản Ứng

Các nhóm thế có thể ảnh hưởng đến sự ổn định của các chất trung gian và năng lượng hoạt hóa của các bước phản ứng. Việc hiểu rõ cơ chế phản ứng giúp dự đoán và điều chỉnh hiệu suất và độ chọn lọc phản ứng. Ảnh hưởng của nhóm thế khác nhau có thể ảnh hưởng đến vị trí tấn công của lưu huỳnh và các bước phản ứng tiếp theo.

V. Ứng Dụng Của Imidazole 4 thione Từ Y Học Đến Vật Liệu Tiên Tiến

Imidazole-4-thione và các dẫn xuất của nó có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực. Trong y học, chúng có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới chống lại virus, vi khuẩn và ung thư. Trong nông nghiệp, chúng có thể được sử dụng làm thuốc trừ sâu và thuốc diệt cỏ. Trong vật liệu, chúng có thể được sử dụng để tạo ra các vật liệu chức năng với các tính chất đặc biệt. Imidazole-4-thione và các dẫn xuất có tiềm năng ứng dụng rất lớn.

5.1. Ứng Dụng Trong Y Học Thuốc Chống Virus và Ung Thư

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng Imidazole-4-thione có khả năng ức chế sự phát triển của một số loại virus và tế bào ung thư. Việc phát triển các loại thuốc dựa trên Imidazole-4-thione có thể mang lại những tiến bộ đáng kể trong điều trị các bệnh nguy hiểm. Các nghiên cứu tập trung vào khả năng ức chế virus HIV và điều trị bệnh tăng huyết áp, suy tim sung huyết.

5.2. Ứng Dụng Trong Nông Nghiệp Thuốc Trừ Sâu và Diệt Cỏ

Imidazole-4-thione có thể được sử dụng làm thuốc trừ sâu và thuốc diệt cỏ do khả năng ức chế các enzyme quan trọng trong quá trình sinh trưởng của côn trùng và cỏ dại. Việc sử dụng Imidazole-4-thione trong nông nghiệp có thể giúp tăng năng suất cây trồng và giảm thiểu tác động của sâu bệnh. Các dẫn xuất imdazolethione còn đóng vài trò như chất xúc tác trong một số phản ứng hữu cơ.

5.3. Ứng Dụng Trong Vật Liệu Vật Liệu Chức Năng

Imidazole-4-thione có thể được sử dụng để tạo ra các vật liệu chức năng với các tính chất quang học, điện tử và cơ học đặc biệt. Các vật liệu này có thể được sử dụng trong các ứng dụng như cảm biến, pin mặt trời và thiết bị điện tử. Việc phát triển vật liệu mới với tính chất đặc biệt có thể mang lại nhiều ứng dụng tiềm năng.

VI. Triển Vọng Nghiên Cứu Imidazole 4 thione Hướng Phát Triển Tương Lai

Nghiên cứu về Imidazole-4-thione vẫn còn nhiều tiềm năng phát triển. Các hướng nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn, khám phá các ứng dụng mới trong y học, nông nghiệp và vật liệu, và nghiên cứu về tính chất và cơ chế hoạt động của Imidazole-4-thione. Nghiên cứu về Imidazole-4-thione hứa hẹn sẽ mang lại những đóng góp quan trọng cho khoa học và công nghệ.

6.1. Phát Triển Phương Pháp Tổng Hợp Xanh Hơn và Hiệu Quả Hơn

Tiếp tục tìm kiếm các phương pháp tổng hợp sử dụng các tác chất an toàn hơn, giảm thiểu lượng chất thải và tiết kiệm năng lượng là một hướng đi quan trọng. Cần tập trung vào các phương pháp xanh.

6.2. Nghiên Cứu Sâu Hơn Về Tính Chất và Cơ Chế Hoạt Động

Việc hiểu rõ tính chất vật lý, hóa học và sinh học của Imidazole-4-thione là rất quan trọng để phát triển các ứng dụng tiềm năng. Cần nghiên cứu sâu hơn về cơ chế hoạt động.

6.3. Mở Rộng Ứng Dụng Trong Các Lĩnh Vực Mới

Khám phá các ứng dụng mới của Imidazole-4-thione trong các lĩnh vực như năng lượng tái tạo, xử lý môi trường và công nghệ nano có thể mang lại những đột phá lớn. Cần mở rộng lĩnh vực ứng dụng để tăng thêm nhiều lợi ích hơn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Lưu huỳnh trong tổng hợp hóa hữu cơ 1. Sử dụng lưu huỳnh tạo khung cấu trúc Các hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh đóng vai trò quan trọng trong hóa dược và vật liệu chức năng nên việc đưa lưu huỳnh vào khung cấu trúc của các hợp chất hữu cơ được chú trọng trong những năm gần đây. Một số công trình tiêu biểu được liệt kê trong chương này.

Năm 2017, nhóm nghiên cứu của Deng và các cộng sự đã tổng hợp thành công các dẫn xuất của 2-aryl benzothiazole và 2-arylnaphtho[2,1-d] thiazoles đi từ amine thơm, dẫn xuất benzaldehyde, và lưu huỳnh nguyên tố (hình 1. Việc hoạt hóa liên kết C– H ortho với nhóm NH2 và quá trình oxi hóa tạo vòng được thực hiện trong điều kiện không có kim loại chuyển tiếp và dùng NH4I hoặc KI làm xúc tác, DMSO hoặc O2 làm chất oxi hóa. Hiệu suất sản phẩm thu được có thể lên đến 99%. Việc thử nghiệm các nhóm thế cũng cho kết quả tốt, không phụ thuộc nhiều vào bản chất điện tử hoặc bản chất không gian đặt lên nhân thơm của các nguyên liệu.

Tổng hợp 2-arylbenzothiazole và 2-arylnaphtho[2,1-d] thiazole. Nhóm nghiên cứu của giáo sư Nguyễn Thanh Bình đã thực hiện tổng hợp thioaurones bằng cách sử dụng lưu huỳnh và 2-nitrochalcones thông qua việc hoạt hóa liên kết C–H bằng phản ứng thế ái nhân thơm với nhóm tách loại là NO2 [2]. Phản ứng được thực hiện trong điều kiện êm dịu và không cần dùng kim loại chuyển tiếp. Ngoài ra, sản phẩm hình thành với hiệu suất cao khi có mặt của các amin bậc 3 (như triethyamine hoặc N- methylpiperidine) và DMSO ở nhiệt độ thường, ngay cả với nhóm thế nghèo điện tử (hình 1.

Phương pháp này là một đóng góp nổi bật cho nền hóa học xanh hiện nay. Sử dụng amin bậc ba / DMSO với lưu huỳnh thu được thioaurones từ 2′- nitrochalcones Nhóm tác giả cũng tìm ra rằng nếu thay đổi cách sắp xếp nhóm chức trong nguyên liệu, các dẫn xuất sultams có thể được tạo thành bằng cách tạo đồng thời ba liên kết S−N, C−S và S=O [3]. Các phản ứng xảy ra ở khoảng nhiệt độ 100-135 °C trong 16 giờ với sự có mặt của các base như 3-picoline hoặc N-methylmorpholine (hình 1. Nghiên cứu này cung cấp một phương pháp cho thấy khả năng tổng hợp các dẫn xuất sultams có nhiều ý nghĩa trong hóa dược bằng một phản ứng đơn giản, đạt hiệu suất chuyển hóa nguyên tử (atom economy) gần như tuyệt đối.

Tổng hợp sultams từ 2-nitrochalcones và lưu huỳnh. Các dẫn xuất đa vị trí thế của thiophene có vai trò quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược, tuy nhiên lại là một thách thức lớn với các phương pháp tổng hợp truyền thống. Nhóm nghiên cứu của tác giả Wang và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép ngưng tụ/đóng vòng để tổng hợp các dẫn xuất thiophene 3 lần thế từ các acetaldehydes thơm, dẫn xuất 1,3-dicarbonyl và lưu huỳnh nguyên tố [4]. Các phản ứng sử dụng hỗn hợp base K2CO3/KHCO3 kết hợp với DMSO để cho sản phẩm có hiệu suất từ trung bình đến cao.

Hầu hết các nhóm thế được khảo sát cũng cho kết quả tốt. Việc thay thế 1,3-dicarbonyl bằng malononitrile cũng cho sản phẩm tương tự, một phần chứng tỏ quá trình ngưng tụ có xuất hiện giai đoạn aldol hóa (hình 1. Tổng hợp thiophene thế 3 lần tại các vị trí C2, C3, và C5. 2 Năm 2018, một phương pháp tổng hợp đơn giản và hiệu quả các dẫn xuất 2-aryl benzothiazole được phát triển thông qua phản ứng ba cấu tử giữa các dẫn xuất acetophenone, amine thơm và lưu huỳnh nguyên tố [5].

Bằng cách sử dung hỗn hợp I2/tetra-butylammonium iodide (TBAI), một lượng xúc tác DMSO và dung môi chlorobenzene ở 140 °C, C–H alpha với nhóm C=O bị oxi hóa, sau đó liên kết C–C bị cắt đứt (có thể đã giải phóng một phân tử CO2 trên một đơn vị cacbon alpha), đồng thời các liên kết C–N và C–S được hình thành để xây dựng cấu trúc benzothiazole (hình 1. Nhiều nhóm thế được tổng hợp với hiệu suất lên đến 81%, cung cấp hàng loạt các 2-aryl benzothiazole có tiềm năng lớn trong ứng dụng dược phẩm. Tổng hợp [5]từ acetophenone, aniline và lưu huỳnh. Các dẫn xuất 1,2-benzisothiazoles, một hợp chất đồng đẳng, có thể được tổng hợp từ các dẫn xuất amidines có nhóm thế halogen ở vị trí ortho, sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [6].

Phản ứng diễn ra có thể bao gồm quá trình thế ái nhân, từ đó hình thành các liên kết N–S và C–S. Sử dụng các nguyên liệu đơn giản như base K3PO4 và loại bỏ sự cần thiết của kim loại chuyển tiếp là các điểm nổi bật của phản ứng này. Rất nhiều dẫn xuất mang các nhóm chức khác nhau được tổng hợp, và hiệu suất trong một số trường hợp có thể lên đến 97% (hình 1. Phản ứng có ý nghĩa to lớn trong ngành dược phẩm bằng cách chuyển đổi các hợp chất chứa lưu huỳnh thành các hợp chất hữu ích khác.

Tổng hợp dẫn xuất 1,2-benzisothiazole từ o-haloarylamidine và lưu huỳnh thông qua sự hình thành liên kết N-S / C-S trong điều kiện không có kim loại. Một nghiên cứu tương tự dựa trên cơ sở thế ái nhân lưu huỳnh vào nhân thơm có thể kể đến một công bố của Huang và cộng sự. Các tác giả đưa lưu huỳnh vào khung cấu trúc benzothiazole đi từ dẫn xuất o-iodoaniline và các N-tosylhydrazone [7]. Điều thú vị là 3 nhóm tác giả đã sử dụng một cách chọn lọc các nguyên tử carbon trên N-tosylhydrazone và các hệ xúc tác đi kèm dung môi khác nhau để xây dựng nhiều hệ carbon-cacbon hoặc cacbon dị tố.

Thông qua phản ứng đóng vòng [3 + 1 + 1] được thúc đẩy bằng xúc tác muối Cu, các dẫn xuất benzothiazole đã được tổng hợp thành công (hình 1. Cách thực hiện đơn giản, xúc tác kim loại rẻ tiền và tác chất phổ biến đã làm cho phản ứng này có nhiều tiềm năng hơn. Tổng hợp chọn lọc dẫn xuất thế C2 của benzothiazoles từ các dẫn xuất o‐iodoaniline, lưu huỳnh và các dẫn xuất N-tosylhydrazone. Năm 2018, Xu và cộng sự đã phát triển một phương pháp mới để tổng hợp các dẫn xuất thioamide thơm từ các alkyne thơm có nối ba giữa mạch, lưu huỳnh và amide [8].

Hàng loạt các nhóm chức được chứng minh là phù hợp với điều kiện phản ứng. Quá trình cắt đứt liên kết ba C–C được thúc đẩy bởi lưu huỳnh trong môi trường không có chất oxi hóa bên ngoài hay kim loại và thậm chí có thể thành công với nhiều loại alkynes thơm và acetamide không hoạt hóa (các nhóm thế R, R1, R2, và R3 có thể không cần là nhân thơm) (hình 1. Phản ứng sử dụng K3PO4 ở 115 °C trong môi trường không khí cho hiệu suất lên đến 93%. Sự cắt đứt liên kết ba C-C trong alkyne thơm với lưu huỳnh và amide thu được aryl thioamides.

Cùng năm, nhóm tác giả Huang và cộng sự đã phát triển phương pháp tổng hợp hệ đa vòng ngưng tụ thienothiazole hiệu quả từ các nguyên liệu oxime ester của dẫn xuất 4 acetophenone, các đồng đẳng aldehyde thơm và lưu huỳnh (hình 1. Sự hoạt hóa liên kết N–O của oxime xảy ra với sự có mặt của xúc tác đồng. Tổng hợp được các hợp chất có cấu trúc phức tạp, thực hiện quy trình phản ứng một giai đoạn (one-pot) và hiệu suất không bị giảm đáng kể khi thực hiện với quy mô lớn (5 mmol nguyên liệu aldehyde) là các điểm nổi bật của phương pháp này [9]. Tổng hợp hệ đa vòng ngưng tụ thienothiazole.

Lần đầu tiên, tác giả Xu và các cộng sự phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,2-dithiole-3-thione và hợp chất đồng đẳng được công bố từ một loạt các propargylamine có gắn nhân thơm ở đầu mạch với hiệu suất lên đến 88%. Bằng cách cắt đứt liên kết C−N đồng thời với sự hình thành các liên kết C−S, nhóm nghiên cứu đã cung cấp một hướng tiếp cận mới nhằm tổng hợp nhanh chóng các polysulfide. Sau đó nhóm nghiên cứu cũng thực hiện phản ứng thio hóa trên các dẫn xuất arylpropyne và dimethylformamide với sự có mặt của lưu huỳnh. Các propanethioamide thơm tương ứng được tổng hợp với hiệu suất khá cao trong điều kiện không có xúc tác đồng(I).

Phương pháp này có thể áp dụng với nhiều tác chất khác nhau với quy trình một giai đoạn (one-pot) trong thời gian 12 giờ (hình 1. Tuy nhiên, các nguyên liệu ban đầu không có sẵn và việc sử dụng formamide làm dung môi có thể phần nào hạn chế việc áp dụng phản ứng này. Chuyển hóa các propargylamine thơm. 5 Các thioamides cũng có thể được tổng hợp bằng cách kết hợp các dẫn xuất benzyl amine, lưu huỳnh, Na2CO3 và dung môi DMSO [11].

Phản ứng không sử dụng các xúc tác kim loại và quy trình tiến hành đơn giản giúp việc đa dạng hóa các hợp chất đơn giản như benzyl amine diễn ra nhanh chóng. Điều đặc biệt của thí nghiệm là bằng cách kiểm soát thời gian, tác giả có thể thu được thioamide trong khoảng thời gian ngắn ban đầu, một phần khẳng định cơ chế phản ứng là quá trình oxi hóa xảy ra dần thay đổi nhóm chức thioamide thành nhóm chức amide. Vai trò oxi hóa có thể là do lưu huỳnh nguyên tố hoặc sự kết hợp giữa lưu huỳnh và dung môi DMSO (Hình 1. Nhược điểm lớn nhất của phương pháp này là chỉ có thể tổng hợp các amide có hai nhóm thế vòng thơm giống nhau.

Phản ứng của benzylamine để tạo thành thioamide và amide. Gần đây, nhóm nghiên cứu của giáo sư Nguyễn Thanh Bình và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép tổng hợp đồng thời nhóm chức amide và thioamide trên cùng một phân tử, ở các vị trí C1 và C3 (hình 1. Phản ứng giữa amine (2 đơn vị phân tử trên 1 phân tử sản phẩm), maleic anhydride (nguồn cung cấp 3 carbon), và lưu huỳnh nguyên tố với DMSO là chất oxi hóa ở 50 °C [12]. Phản ứng này cung cấp các dẫn xuất axit malonic với nhiều nhóm thế khác nhau.

Phản ứng đa thành phần này bao gồm các bước mở vòng, thioamid hóa và oxy hóa decarboxylative ở nhiệt độ thấp đến 50 °C. Phản ứng thực hiện đơn giản và khả năng đa dạng hóa cấu trúc sản phẩm là điểm đáng chú ý của phương pháp này. Tổng hợp một giai đoạn (one-pot) các dẫn xuất axit malonic từ maleic anhydride, lưu huỳnh nguyên tố, và amine. 6 Một phương pháp tương tự cho phép ngưng tụ ba cấu tử nhằm tổng hợp các dẫn xuất 2- amino-3-arylthiophene cũng được cùng nhóm tác giả công bố [13].

Phản ứng diễn ra sử dụng lưu huỳnh cùng với arylacetonitriles và các dẫn xuất chalcone thu được từ ngưng tụ aldol.