CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H Sự phát triển của các phương pháp để chuyển đổi trực tiếp liên kết C-H thành C- O, C-X, và C-N, C-C vẫn là một thách thức quan trọng trong việc tổng hợp hữu cơ. Các phép biến đổi chọn lọc kiểu này sẽ được ứng dụng rỗng rãi trong các lĩnh vực khác nhau: tổng hợp dược phẩm, tổng hợp các sản phẩm tự nhiên, hóa chất nông nghiệp, polymer và hóa chất hàng hóa nguyên liệu [4]. Nhưng việc chuyển hóa này thường gặp nhiều khó khăn và thử thách.
Các phản ứng cổ điển thường vấp phải những vấn đề cơ bản về điều kiện phản ứng hoặc phạm vi sử dụng các nhóm chức. Ví dụ như các phản ứng thế ái điện tử với liên kết C-H của nhân thơm xảy ra với độ chọn lọc phụ thuộc vào bản chất điện tử của nhóm thế có sẵn, còn việc điều khiển vị trí nhóm thế trên nhân thường tương đối khó khăn. Ngoài ra việc sử dụng các tác nhân ái điện tử trên cơ sở tạo liên kết C-C mới gặp trở ngại của việc chuyển vị mạch cacbon (phản ứng alkyl hóa), hoặc xúc tác acid Lewis cho phản ứng có thể bị giảm hoạt do tạo phức với các nhóm chức giàu điện tử như amine. Từ những khó khăn của các phản ứng cổ điển, và so sánh trực tiếp với phương pháp chuyển hóa liên kết C-H trực tiếp thì có thể thấy rằng phương pháp chuyển hóa liên kết trực tiếp C-H tối ưu hơn, không cần nhiều bước phản ứng, nguyên liệu không phải chuyến hóa trước khi phản ứng, bên cạnh đó phương pháp này có nhiều ưu điểm như là: giảm thiểu về mặt kinh tế khi tổng hợp hữu cơ, giảm ô nhiễm môi trường, giảm thiểu các sản phẩm phụ.
Các cách truyền thống chuyển hóa liên kết C-H [5] 3 Sơ đồ 1. Chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H [5] Sơ đồ 1. Ví dụ về chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H và phương pháp truyền thống [3] Ví dụ trên Sơ đồ 1. là tổng hợp theo phương pháp thông thường, để điều chế hợp chất số (5) từ acid benzoic cần phải tra một quá trình gồm nhiều bước: - Bảo vệ nhóm carboxyl bằng cách chuyển hóa nó thành dị vòng oxazole (2), nhóm này vừa đóng vai trò là bảo vệ vừa là nhóm định hướng cho phản ứng liti hóa chọn lọc vào vị trí ortho trong bước kế tiếp.
- Điều chế hợp chất cơ kim (3) bằng phương pháp lithiation (dùng bazơ mạnh như n-BuLi) sau đó tiến hành trao đổi kim loại với Zn(II) hoặc B (III). - Phản ứng ghép cặp giữa hợp chất cơ kim (3) với aryl halide để điều chế chất (4). - Cuối cùng loại bỏ nhóm bảo vệ để thu hồi sản phẩm (5) [3]. Ví dụ trên chỉ là một trong một số rất nhiều ví dụ cho thấy được những ưu điểm vượt trội của phương pháp chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H.
Đó cũng là lý do bùng nổ các nghiên cứu lĩnh vực này trong 2 thập kỷ qua [3]. Mặc dù chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H có rất nhiều ưu điểm nhưng không dễ gì thực hiện được. Đó cũng là lý do 4 cho mãi đến gần đây phương pháp này mới thật sự bùng nổ trong nghiên cứu và ứng dụng. Một số khó khăn của phương pháp chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H: Đặc tính trơ của liên kết C-H do đây là liên kết tương đối bền.
Giá trị năng lượng liên kết và pKa cho thấy rằng liên kết C-H không dễ bị phân cắt kể cả đồng ly hay dị ly [3]. Từ những năm 1960, nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng các kim loại chuyển tiếp có thể phản ứng với liên kết C-H để tạo ra liên kết C-M [6]. Năng lượng liên kết: 105 kcal/mol 110 kcal/mol pKa 56 43 Hình 1. Năng lượng liên kết và pKa của CH4 và Benzene [3] Khó khăn này đã được giải quyết bằng một quá trình được gọi là “kích hoạt C- H”, các quá trình chuyển hóa nhóm C-H thành hợp chất cơ kim C-M bằng phản ứng cộng oxy hóa (oxidative addition) hoặc electrophile (ái điện tử) [3].
Các liên kết C-M được tạo thành phản ứng mạnh hơn nhiều so với các liên kết ban đầu, và trong nhiều trường hợp chúng có thể được biến đổi thành các nhóm chức mới trong điều kiện nhẹ [4]. Do sự hiện diện của các orbital d của chúng nên các kim loại chuyển tiếp thể hiện khả năng phá vỡ liên kết C-H không hoạt động thông qua “phối trí” một cách có kiểm soát và có thể dự đoán được [6] [7]. Trở ngại thứ 2 là vị trí chọn lọc: vì là một phân tử hợp chất hữu cơ thì thường có rất nhiều liên kết C-H nên việc phản ứng chọn lọc tại một vị trí nhất định mà không có tác động đến các C-H là một nhiệm vụ rất khó khăn, mặc khác chúng ở trong môi trường không gian và điện tử tương tự như nhau, đa số trường hợp vẫn chưa có giải pháp khả thi cho đến thời điểm hiện tại [3] [6] [7]. Một số trong các giải pháp là sử dụng chất nền có chứa các phối tử, các phổi tử này được gọi là “nhóm định hướng”.
Liên kết của các nhóm định hướng này thúc đẩy sự hình thành tương tác thông qua sự tạo liên kết giữa kim loại chuyển tiếp và liên kết C-H. Mặc khác nhóm định hướng giúp sắp xếp hình học của cấu trúc phối trí trước khi chuyển tiếp theo hướng thuận lợi cho sự phân cắt C-H [7]. Các nhóm định hướng liên kết C-H [7] Sự phân cắt nhóm C-H với nhiều kim loại chuyển tiếp khác nhau, bao gồm Ni, Pd, Ir, Rh và Ru. Sự xuất hiện của nhóm định hướng, nhóm chức cơ bản của Lewis chứa các cặp electrone đơn độc không liên kết, tạo điều kiện cho liên kết C-H phân cắt bằng cách tạo ra liên kết trước giữa kim loại và chất nền [7].
Một khó khăn nữa là chọn lọc hóa học: do liên kết C-H có hoạt tính thấp hơn đa số các nhóm chức hữu cơ thông thường nên nếu trong phân tử chất phản ứng có sự hiện diện của các nhóm chức khác thì các nhóm chức này sẽ phản ứng nhanh hơn với xúc tác. Hơn nữa, sản phẩm của các phản ứng cũng thường có hoạt tính cao hơn chất phản ứng nên cũng có thể gây ra các phản ứng phụ không mong muốn [3]. Một số các nhóm chức bao gồm: amide, amine, ketone, ester, alcohols, pyridine và oxazoline đã được báo cáo là nhóm định hướng của phản ứng chọn lọc liên kết C-H [7]. Một nhóm định hướng của phản ứng chọn lọc liên kết sẽ đáp ứng các tiêu chí sau: Thứ nhất, nó điều phối kim loại một cách mạnh mẽ nhất nhưng phải là thuận nghịch, nó thức đẩy sự phân cắt C-H có chọn lọc nhưng cho phép phân ly chất xúc tác ở cuối phản ứng.
Gần đây, việc sử dụng các nhóm định hướng trực tiếp trong các xúc tác phản ứng đã trở nên phổ biến. Các nhóm định hướng này có thể tạo thành xiclometal có khả năng phản ứng cao hơn các quá trình sử dụng kim loại truyền thống với các nhóm định hướng mạnh mẽ hơn [7]. Thứ hai, lý tưởng nhất là nhóm định hướng phải là một phần của nguyên liệu ban 6 đầu và có trong sản phẩm mong muốn. Nếu điều này không thể thực hiện được thì nhóm định hướng đó phải được loại bỏ hoặc thiết lập sẵn sàng, lý tưởng nhất là được tạo ra tại chỗ và/hoặc sử dụng chất xúc tác [7].
Cyclometalation hỗ trợ phối trí là công cụ làm sáng tỏ các cơ chế cơ bản của sự phân cắt liên kết C-H với nhiều kim loại chuyển tiếp khác nhau, bao gồm Ni, Pd, Pt, Rh và Ru trong các phản ứng phân cực [7]. Dựa trên quá trình cyclometalation, nhiều phản ứng tạo liên kết C-C và C-dị nguyên tố sử dụng xúc tác đã được nghiên cứu thông qua chuyển hóa liên kết C-H có chọn lọc. Vào năm 1993, Murai đã báo cáo phản ứng ankyl hóa C-H, trong phản ứng sử dụng Rh(0) với nhóm định hướng ketone, phản ứng đã kích hoạt liên kết C-H tại vị trí ortho của ketone thơm. Kể từ sau báo cáo này, các nghiên cứu chuyển hóa liên kết C-H được hưởng lợi rất nhiều từ các nhóm định hướng, cho phép khám phá ra vô số phản ứng mới [7] [8].
Xúc tác Ruthenium trong phản ứng của xetone thơm với olefin [8] 1. Một số công trình nghiên cứu về chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H Năm 1998 Miura cùng các cộng sự đã công bố các phản ứng của iodobenzene với các hợp chất azole với sự hiện diện của Pd(OAc)2 và PPh3 trong DMF sử dụng kim loại kiềm cacbonate trong môi trường kiềm. Phản ứng ghép đôi 1,2-dimethyl-1H-imidazole với iodobenzen [9] 7 Trong tất cả các phản ứng ghép đôi mà tác giả thử nghiệm để hoạt hóa liên kết C- H thì ở mỗi phản ứng khác nhau tác giả luôn phải thay đổi kim loại kiềm cacbonate để nâng cao hiệu suất cho sản phẩn aryl hóa C(sp2)-H của các phân tử azole với các dẫn xuất iodine, mặc khác ở mỗi một phản ứng lượng Pd(OAc)2 cho vào là rất nhiều (0,05 mmol) [9]. Trên thực tế tính acid của một số liên kết C(sp2)-H có thể quyết định khả năng tham gia phản ứng thế.
Một số liên kết C-H nằm kế cận dị nguyên tố hoặc ortho của các nhóm hút điện tử mạnh thường có giá trị pKa nhỏ hơn các liên kết C-H khác, do đó có thể sử dụng các bazơ mạnh để tách loại proton tạo hợp chất cơ kim trung gian và tham gia các phản ứng thế nối tiếp. Một trong những công trình nghiên cứu được chú ý và thu hút được sự quan tâm của nhất trong hướng tiếp cận này là công trình nghiên cứu của tác giả Daugulis và cộng sự được công bố năm 2007 “quá trình aryl hóa của liên kết C-H trên dị vòng bằng xúc tác đồng” Sơ đồ 1. Phản ứng Ary hóa trên dị vòng bằng xúc tác đồng và hiệu suất sau phản ứng [10] Phản ứng aryl hóa C(sp2)-H của các phân tử azole với các dẫn xuất iodine của nhân thơm (aryl iodide) được phát triển trong điều kiện xúc tác CuI và bazơ LiOtBu, cho phép thu được sản phẩm ghép đôi trong vòng 10 phút với hiệu suất cao. Đặc điểm của công trình này đã khắc phục được việc sử dụng xúc tác Pd(OAc)2 đắt tiền, thu được hiệu suất thấp cho sản phẩm aryl hóa C(sp2)-H của azole của tác giả Miura [10].
Trong các kết quả nhóm thế do nhóm Daugulis công bố, hầu hết các dẫn xuất aryl iodide cho dù bị cản trở không gian hoặc dị nguyên tố đều cho hiệu suất cao.