CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1. Định nghĩa đái tháo đường ĐTĐ là bệnh rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, có đặc điểm tăng glucose huyết do khiếm khuyết về tiết insulin của tế bào bêta tụy, về tác động của insulin tại các mô cơ quan, hoặc cả hai. Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa đường, protit, lipit, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim ,mạch máu, thận, mắt và thần kinh [3].
Phân loại đái tháo đường Phân loại bệnh ĐTĐ bao gồm: ĐTĐ T1, ĐTĐ T2, ĐTĐ thai kì và một số típ khác. Trong đó ĐTĐ T2 thường được gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin, chiếm trên 90% tổng số bệnh nhân ĐTĐ, đặc điểm chính là kháng insulin dẫn đến thiếu hụt insulin tương đối và giảm sản xuất insulin [1]. Dịch tễ học đái tháo đường Theo Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới (International Diabetes Federation IDF), năm 2015 toàn thế giới có 415 triệu người trong độ tuổi 20-79 bị bệnh (ĐTĐ), ước tính đến năm 2040 con số này sẽ là 642 triệu. Bên cạnh đó, do chế độ dinh dưỡng, lối sống không hợp lý nên bệnh ĐTĐ T2 đang có xu hướng tăng và trở thành vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng [56].
Tại Việt Nam, năm 1990, tỷ lệ ĐTĐ ở Hà Nội là 1,1%, thành phố Hồ Chí Minh là 2,25%, Huế là 0,96%. Năm 2003, trên toàn quốc, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 7,3%, rối loạn đường huyết lúc đói là 1,9%. Nghiên cứu năm 2012 của Bệnh viện Nội tiết Trung Ương cho thấy tỷ lệ hiện mắc ĐTĐ ở người trưởng thành là 5,42%, chưa được chẩn đoán trong cộng đồng là 63,6% [63]. Theo kết quả điều tra STEPwise về các yếu tố nguy cơ của bệnh không lây nhiễm do Bộ Y tế thực hiện năm 2015, ở nhóm tuổi từ 18-69, cho thấy tỷ lệ ĐTĐ toàn quốc là 4,1%, tiền ĐTĐ là 3,6 % [112].
Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường típ 2 Kháng insulin (Insulin resistance) Như đã trình bày ở phần 1.2, đặc điểm chính của ĐTĐ T2 là sự kháng insulin dẫn đến thiếu hụt insulin tương đối và giảm sản xuất insulin. Insulin là một hormone được tiết ra bởi các tế bào bêta của tuyến tụy giúp duy trì sự cân bằng hàm lượng glucose trong máu. Thuật ngữ “kháng insulin” đề cập đến việc giảm phản ứng trao đổi chất đáp ứng với insulin của tế bào đích, hoặc ở cấp độ toàn bộ cơ thể, làm sự giảm tác dụng hạ đường huyết của insulin lưu thông hay được tiêm vào. Sự truyền tín hiệu insulin rất phức tạp, liên quan đến nhiều enzyme và protein điều hòa khác nhau, bất kỳ khiếm khuyết nào trong biểu hiện chức năng của các tác nhân này có thể làm giảm tín hiệu insulin bình thường dẫn đến IR trong các mô ngoại biên.
Czech MP (2017) đã đề xuất một ô hình nghiên cứu về việc tiếp nhận các tín hiệu insulin thông qua thụ thể insulin trên bề mặt tế bào cho phép dẫn đến hàng loạt các tín hiệu nội bào nhằm kích hoạt sử dụng kênh GLUT 4 tại cơ xương và mô mỡ đồng thời ức chế quá trình tạo mới glucoso (gluconeogenesis) tại gan giúp làm giảm glucose huyết (Hình 1. Các yếu tố liên quan hoạt hóa (mũi tên màu đen) hay ức chế (đường gạch đỏ) cho phép duy trì được khả năng điều hòa các tín hiệu insulin [26]. Kháng insulin trong tế bào gan làm tăng mức glucose trong huyết tương do giảm tổng hợp glycogen. Hiệu ứng này được kết hợp bởi sự giảm hấp thụ glucose của cơ xương và tế bào mỡ.
Mặc dù sinh lý bệnh chính xác của IR không rõ ràng, các khiếm khuyết trong việc truyền tín hiệu insulin đóng vai trò nổi bật (Bảng 1. Mô hình tiếp nhân tín hiệu insulin trong giảm nồng độ glucose máu. Sự liên kết của insulin với thụ thể của nó sẽ hoạt hóa phần nội bào có hoạt tính enzyme tyrosine kinaza của thụ thể. Đây là vùng có chức năng photphoryl hóa các axit amin tyrosine của protein IRS (protein cơ chất của thụ thể insulin – Insuline Receptor Substrate Protein).
Sau khi được photphoryl hóa, các tyrosin của IRS sẽ hoạt động như các vị trí neo giữ các tiểu đơn vị điều hòa p85 của enzyme kinaza p85/p110 PI-3 tại màng tế bào. Điều này dẫn đến sự hình thành phức hệ PtdIns3,4,5P 3 (phospholipid phosphatidyl 3,4,5 phosphate ) từ PtdIns 4,5 P2 trên màng tế bào, tạo điều kiện cho sự gia nhập và tương tác giữa protein kinaza PDK1 và Akt, dẫn đến sự photphory hóa (và hoạt hóa) tại vị trí threonine 308 trên phân tử Akt. Sự hoạt hóa hoàn toàn Akt còn phụ thuộc vào sự photphoryl hóa tiếp theo bởi enzyme kinaza thứ hai là mTORC2. Sau khi Akt được hoạt hóa hoàn toàn sẽ tham gia vào sự điều hóa cân bằng nội môi glucose thông quan sự vận chuyển glucose đến tế bào mỡ và cơ xương, sự ức chế tái tạo mới glucose tại gan, cũng như quá trình hoạt hóa sự sinh tổng hợp lipit tại gan [26] c Bảng 1.
Cơ chế phân tử của kháng insulin [117] Cơ chế phân tử Vai trò trong kháng insulin Tăng cường hoạt tính Đảo ngược quá trình phosphoryl hóa axit amin tyrosin trên của enzyme PTP1B phân tử của IRS ‐ 1 (Insulin Receptor Subsrate-1) cảm ứng (Protein‐Tyrosine bởi sự liên kết với insulin và do đó làm suy yếu sự truyền Phosphatase 1B) tín hiệu insulin. Kích hoạt các con đường IKKβ / NF B và JNK, photphoryl Phản ứng viêm và hóa IRS ‐ 1 tại vị trí serin 307, giảm biểu hiện GLUT ‐ 4, adipokine giảm biểu hiện IRS ‐ 1 qua ERK1 / 2, gây phân hủy IRS thông qua cơ chế phụ thuộc SOCS1 và SOCS3 Kích hoạt một số con đường thuộc nhóm kinaza serine threonine, ví dụ như IKKβ / NF B và JNK phân hủy IRS, ức chế biểu hiện và định vị trên màng tế bào của GLUT 4, làm Quá tải gốc tự do giảm sự dịch chuyển vị trí của IRS ‐ 1 và kinaza PIP ‐ kinase, phosphoryl hóa serine tại vị trí serine 307 của IRS ‐ 1, kích hoạt các phản ứng viêm. Khiếm khuyết trong Giảm photphoryl hóa thụ thể insulin, phosphoryl hóa photphoryl hóa serine serine tại vị trí 307, ngăn chặn tín hiệu insulin dẫn đến của IRS ‐ 1 ngăn chặn tín hiệu insulin. Hoạt hóa các kinaza serine threonine,gây viêm và làm suy Béo phì yếu tín hiệu insulin.
Rối loạn chức năng ty thể Thúc đẩy căng thẳng oxy hóa, làm suy yếu tín hiệu insulin. Giảm hoạt động khả Giảm số lượng thụ thể insulin, giảm thụ thể chức năng do năng liên kết của thụ đột biến, tự miễn kháng thể chống thụ thể insulin. thể với insulin Đột biến điểm làm thay đổi sự biến đổi bình thường của Đột biến của GLUT 4 GLUT 4, ức chế glucose đi vào các tế bào phụ thuộc và làm suy yếu các đường dẫn tín hiệu tiếp theo. Phá vỡ sự cuộn gấp thích hợp dẫn đến sự tích tụ của Căng thẳng ER protein bị sai lệch.
Suy giảm chức năng tế bào beta của tụy Hai dòng tế bào chính duy trì chức năng chính cho tuyến tụy là dòng tế bào alpha và bêta. Các tác dụng đối kháng bởi insulin được tiết ra từ tế bào bêta và glucagon được tiết ra từ tế bào alpha giúp duy trì lượng đường huyết ổn định trong c máu bằng việc kích hoạt các quá trình khác nhau của việc hấp thu glucose và phân hủy glycogen (Hình 1. Hoạt động của các tế bào tại đảo tụy trong duy trì nồng độ glucose huyết. Các đảo nhỏ tụy có chứa các tế bào alpha và tế bào bêta, tiết ra glucagon và insulin tương ứng.
Insulin và glucagon tác dụng đối kháng lên các cơ quan ngoại vi để kiểm soát lượng đường trong máu. Insulin phát huy tác dụng hạ glucose của nó bằng cách kích thích sự hấp thu glucose ở cơ xương, thông qua việc ức chế sản xuất glucose ở gan và bằng cách làm tan mỡ. Ngược lại, glucagon làm tăng nồng độ glucose tuần hoàn bằng cách tăng gluconeogenesis và lipolysis [99]. Cả hai loại ĐTĐ T1 và ĐTĐ T2 đều có đặc điểm bởi sự sụt giảm khối tế bào bêta giữ chức năng sản xuất insulin để duy trì đường huyết.
Các dấu hiệu chính của ĐTĐ T1 và ĐTĐ T2 chỉ trở nên rõ rệt khi số tế bào bêta trong tụy bị thiếu hụt. Ở bệnh nhân ĐTĐ T1 dấu hiệu khởi phát của bệnh xảy ra khi khối tế bào beta giảm đến dưới mức 20%. Các biện pháp khắc phục khả năng kháng insulin cũng như. Do vậy, những bệnh nhân này cần bù thêm insulin bằng đường uống hoặc tiêm, tuy vậy cũng không thể thay thế chức năng bình thường của tế bào bêta, hậu quả là bệnh tiến triển nặng hơn và dẫn tới những biến chứng mạn tính và tàn tật.
Biến chứng của đái tháo đường típ 2 ĐTĐ là một bệnh tiến triển, nếu bệnh nhân không kiểm soát tốt lượng đường huyết trong máu cũng như duy trì chế độ ăn và luyện tập thì sẽ mắc phải các biến chứng không mong muốn do ĐTĐ gây ra. Các biến chứng cấp tính có thể ảnh hưởng đến tính mạng của bệnh nhân bao gồm: Hôn mê nhiễm toan ceton (Diabetic Ketoacidosis – DKA) và hôn mê tăng áp lực thẩm thấu (Hyperosmolar hyperglycemic syndrome – HHS) [41] [58] [11] [86]. Các biến chứng mạn tính liên quan đến bệnh lý về mạch máu nhỏ như biến chứng về bệnh lý võng mạc và đục thủy tinh thể, microalbumin niệu; ĐTĐ làm tăng nguy cơ các bệnh về mạch vành, động mạch ngoại biên [113]. Việc để lại các biến chứng trên sẽ ảnh hưởng đến chất lượng sống của bệnh nhân, vì vậy với mỗi bệnh nhân mắc ĐTĐ T2 cần có những chiến lược điều trị phù hợp là điều vô cùng quan trọng nhằm kiểm soát được nồng độ đường huyết trong máu.
Điều trị đái tháo đường típ 2 1.Điều trị bằng thuốc ĐTĐ T2 được đặc trưng bởi kháng Insulin giai đoạn đầu và khiếm khiết Insulin giai đoạn sau. Cùng với đó sự tiến triển tự nhiên của ĐTĐ T2 dẫn đến sự phụ thuộc Insulin c Các hướng tiếp cận điều trị ĐTĐ T2 được đưa ra đều dựa trên cơ chế bệnh sinh. Các dòng thuốc khác nhau được xây dựng theo tiêu chuẩn của hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ bao gồm: - Nhóm 1: Nhóm thuốc cải thiện sự đề kháng insulin bao gồm Metformin và TZD (Thiazoliglitazone) bao gồm: Pioglitazone và Rosiglitazone hiện nay đang được khuyến cáo sử dụng. - Nhóm 2: Nhóm thuốc làm tăng khả năng tiết insulin bào gồm nhóm SU (Sulfunylurase) với các thuốc đang lưu hành: Gliburide, Glipizde, Gliclazide, Glibenclamide).