PHẦN MỞ ĐẦU 1. Tính cấp thiết của đề tài Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh do sự rối loạn chuyển hóa carbohydrate khi hormone insulin của tuyến tụy bị thiếu hay giảm tác động trong cơ thể. ĐTĐ biểu hiện bằng lượng glucose trong máu cao hơn bình thường, do đó kiểm soát lượng glucose là một mục tiêu quan trọng để làm giảm nguy cơ biến chứng sức khỏe lâu dài của bệnh ĐTĐ. Carbohydrate là nguồn cung ứng lớn glucose trong cơ thể.
Phân tử carbohydrate bị thủy phân thành các oligosaccharide bởi enzyme α-amylase (tụy tạng tiết ra); tiếp theo ở màng ruột non, enzyme α-glucosidase thủy phân oligosaccharide thành glucose và sau đó thẩm thấu vào máu. Do đó, ức chế được 2 enzyme này thì lượng glucose trong máu sẽ giảm, việc điều trị ĐTĐ sẽ dễ dàng hơn. Sự phát triển của ĐTĐ do nhiều nguyên nhân trong đó nguyên nhân chính là stress oxy hóa. Stress oxy hóa dẫn đến tạo thành các gốc tự do là yếu tố chính của sự phát triển bệnh và những biến chứng phức tạp của ĐTĐ (Tripathi and Chandra, 2009).
ĐTĐ có thể trực tiếp hay gián tiếp gây nên các rối loạn như tăng đường huyết, bệnh võng mạc, suy thận, bệnh thiếu máu tim, bệnh thần kinh, xơ vữa động mạch (Dutta, 2015). Hiện nay, đái tháo đường được kiểm soát bằng nhiều phương pháp khác nhau như sử dụng thuốc duy trì lượng glucose trong máu ổn định Sulfonylurea (SU).Tuy nhiên, SU sử dụng càng dài thì tác dụng hạ đường huyết càng nặng từ 12-24 giờ và có thể sử dụng 1 lần/ngày và một số tác dụng phụ từ việc sử dụng SU như tăng cân, buồn nôn, ối mửa, vàng da, giảm tiểu cầu,.Ngoài ra còn có nhóm Biguanide (Metformin) cũng có tác dụng điều trị tiểu đường, tuy nhiên, Biguanide còn có tác dụng phụ như tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn. (Trần Thị Thu Hằng, 2007); chất ức chế tiêu hóa và hấp thu tinh bột (Glucobay); thuốc cảm ứng độ nhạy của insulin. Nhìn chung, các liệu pháp này có tác dụng nhất định, công dụng chính của các nhóm thuốc này là hạ đường huyết hoặc cung cấp insulin thay thế tạm thời cho người đái tháo đường.
Trong tất cả các loại thuốc điều trị đái tháo đường, phần lớn thường có thêm tác dụng phụ như béo phì, vàng da, suy đường huyết, ngộ độc gan… (Nathan et al., 2006; Đái Thị Xuân Trang và ctv. Sản phẩm VOSCAP 1 Luan van là sự phối hợp chiết xuất từ lá vối, lá ổi, lá sen đã được thử nghiệm đánh giá hiệu quả kiểm soát glucose máu trên chuột khỏe mạnh và chuột ĐTĐ type 2 (Trương Tuyết Mai và ctv. Theo Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế (IDF- International Diabetes Federation) năm 2010, định nghĩa đái tháo đường (ĐTĐ) là “nhóm những rối loạn không đồng nhất gồm tăng đường huyết và rối loạn dung nạp glucose do thiếu insulin, do giảm tác dụng của insulin hoặc cả hai. Đái tháo đường type 2 đặc trưng bởi kháng insulin và thiếu tương đối insulin, một trong hai rối loạn này có thể xuất hiện ở thời điểm có triệu chứng lâm sàng bệnh đái tháo đường” Xu hướng hiện nay trên Thế giới và Việt Nam, nghiên cứu và phát triển các thuốc hạ đường huyết có nguồn gốc thực vật, đặc biệt là những cây thuốc đã được sử dụng phổ biến trong dân gian nhằm tìm những thuốc mới hiệu quả và không gây tác dụng phụ so với các thuốc hóa dược là rất cần thiết.
Chính vì vậy, các nhà khoa học đang nghiên cứu nhằm tìm kiếm những chế phẩm trị liệu đái tháo đường hiệu quả có nguồn gốc từ các nguồn thực vật, rẻ tiền, sử dụng tiện lợi để người bệnh và thầy thuốc có thêm lựa chọn. Tổng quan nghiên cứu 2.1 Khái niệm Theo Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế (IDF- International Diabetes Federation) năm 2010, định nghĩa ĐTĐ là “nhóm những rối loạn không đồng nhất gồm tăng đường huyết và rối loạn dung nạp glucose do thiếu insulin, do giảm tác dụng của insulin hoặc cả hai. Đái tháo đường type 2 đặc trưng bởi kháng insulin và thiếu tương đối insulin, một trong hai rối loạn này có thể xuất hiện ở thời điểm có triệu chứng lâm sàng bệnh đái tháo đường”.2 Phân loại bệnh Đái tháo đường Trong những năm 1999, 2003 và 2006, Ủy ban chuyên gia của Hội Đái tháo đường Mỹ, Hội Đái tháo đường Châu Âu phân loại như sau: ĐTĐ type 1: tế bào β sinh kháng thể bị phá hủy và gây thiếu hụt insulin tuyệt đối, được chia làm hai thể là do cơ chế tự miễn và không tự miễn, không phụ thuộc kháng thể kháng bạch cầu ở người (Human Leucocyst Antigen: HLA). 2 Luan van ĐTĐ type 2: đặc trưng bởi kháng insulin, giảm tiết insulin, tăng sản xuất glucose từ gan và bất thường chuyển hóa mỡ.
Béo phì đặc biệt mỡ nội tạng hoặc béo phì trung tâm là phổ biến nhất trong ĐTĐ type 2 (Powers, 2008). Các loại đặc hiệu khác như ĐTĐ do thiếu hụt chức năng tế bào β di truyền (Mody 1, 2, 3, 4, 5, 6), thiếu hụt hoạt động insulin do di truyền, các bệnh tuyến tụy ngoại tiết, các bệnh nội tiết như hội chứng đa nội tiết tự miễn, Cushing, u tế bào tiết glucagon, u tủy thượng thận, cường giáp, u tế bào tiết somatin, u vỏ thượng thận, ĐTĐ do thuốc hoặc hóa chất, do nhiễm trùng, hoặc các type ĐTĐ do trung gian tự miễn như hội chứng Stiff-Man, Down, Klinerfelter và Turner,… ĐTĐ thai nghén là ĐTĐ phát hiện lần đầu lúc mang thai và sau khi sinh phần lớn glucose máu trở về bình thường, một số ít tiến triển thành ĐTĐ type 2 (Trần Thị Minh Diễm và Đào Thị Dừa, 2010). ĐTĐ thai kỳ có xu hướng gặp ở phụ nữ thừa cân, béo phì, nhiều tuổi hay phụ nữ sinh đẻ nhiều lần (Tạ Văn Bình , 2007). Gần đây, người ta khám phá ra não có sản xuất insulin.
Thiếu insulin và glucose trong máu cao là những yếu tố chính ảnh hưởng xấu đến chức năng của não, hậu quả là gia tăng nguy cơ bệnh Alzheimer’s và chứng mất trí. Tình trạng này được đề cập như ĐTĐ type 3 (Kraft, 2011).3 Bệnh Đái tháo đường type 2 a/ Nguyên nhân giảm tiết insulin Tế bào β của tuyến tụy bị tổn thương nên không thể sản sinh ra insulin. Nguyên nhân gây bệnh chủ yếu là do cơ chế tự miễn (Thái Hồng Quang, 2008). Rối loạn tiết insulin: Tế bào β của tuyến tụy bị rối loạn về khả năng sản xuất insulin bình thường về mặt số lượng cũng như chất lượng để đảm bảo cho chuyển hoá glucose bình thường.
Những rối loạn đó có thể là bất thường về nhịp tiết và động học của bài tiết insulin, bất thường về số lượng tiết insulin, bất thường về chất lượng những tế bào peptide có liên quan đến insulin trong máu. Nguyên nhân có sự rối loạn tiết insulin có thể do một số yếu tố sau: Sự tích tụ triglycerides và acid béo tự do trong máu dẫn đến tăng sự tích tụ triglycerides là nguyên nhân gây “ngộ độc lipid” ở tụy, tăng nhạy cảm tế bào β với chất ức chế trương lực α-adreneric. 3 Luan van Kháng insulin: Ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, insulin không có khả năng thực hiện những tác động của mình như người bình thường, kháng insulin chủ yếu được nghiên cứu ở gan và cơ. (i) Kháng insulin ở cơ: Các nghiên cứu đã đề xuất nguyên nhân kháng insulin là vai trò của di truyền, hiện tượng giảm hoạt tính của enzyme trong quá trình oxy hoá glucose do tăng acid béo tự do sinh ra từ quá trình phân huỷ lipid; (ii) Kháng insulin ở gan: là vai trò của tăng glucagon và tăng hoạt tính men PEP-CK.
Một số tình trạng sinh lý và bệnh lý gây ra sự giảm nhạy cảm insulin như béo phì, thai nghén, bệnh cấp tính, ĐTĐ type 2. Khi tiết insulin bị thiếu do sự kháng insulin và giảm tiết insulin là cơ sở xảy ra ĐTĐ type 2 (Powers, 2008). Quá trình thu nạp glucose ở các cơ quan, cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa sự nhạy cảm của các cơ quan với insulin, với acid béo tự do. Các acid béo tự do ở nồng độ sinh lý ức chế mạnh sự gắn của insulin vào tế bào gan.
Tăng nồng độ acid béo tự do cũng kích thích quá trình tăng sinh glucose tại gan, do đó tăng glucose máu và đề kháng insulin. Giảm hoạt tính kinase ở thụ thể có thể là cơ chế chính trong đề kháng insulin trên bệnh nhân ĐTĐ type 2. Khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ thể góp phần đề kháng insulin, giảm gắn insulin là vấn đề chính giai đoạn tiền ĐTĐ (Nguyễn Hải Thủy, 2006). Nhiều tác giả chứng minh rằng có liên quan giữa nồng độ insulin và một số rối loạn sinh lý và chuyển hóa như tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, giảm dung nạp glucose (Hippisley, 2009).
Giai đoạn sớm, kháng insulin biểu hiện bởi sự gia tăng tiết insulin nhằm hạ glucose máu, chức năng tế bào β còn đảm bảo nên glucose máu vẫn bình thường. Vào giai đoạn muộn, theo thời gian khi tế bào β bắt đầu suy giảm về số lượng và chất lượng, sự tiết insulin sẽ giảm xuống và ĐTĐ type 2 sẽ xuất hiện. Đặc điểm ĐTĐ type 2 ở bệnh nhân tuổi cao là nồng độ insulin trung bình giảm, chỉ số kháng insulin tăng cao, chỉ số chức năng tiết insulin của tế bào β giảm rõ (Hoàng Trung Vinh, 2006). b/ Rối loạn sự điều tiết Leptin, Resistin, Adiponectin Mô mỡ tiết ra Leptin là một hormone protein có tác dụng tác động lên các hoạt động của cơ thể như: tác động lên sự điều hòa thể trọng, chuyển hóa, chức năng sinh sản và nhiều tác dụng khác.
Đặc biệt là Leptin điều hòa nồng độ đường trong 4 Luan van máu thông qua hai con đường là kiểm soát sự ngon miệng và tích trữ năng lượng, thông tin cho gan về sử dụng glucose dự trữ. Khi hai con đường trên bị phá vỡ sẽ dẫn đến bệnh ĐTĐ (Trần Hữu Dàng, 2006). Khi khối mô mỡ tăng thì làm gia tăng Leptin cùng với sự chuyển hóa bù trừ cho bảo tồn sự nhạy cảm của insulin (Polyzos et al. Resistin là hormone được tiết ra từ mô mỡ.
Trong quá trình biệt hóa mô mỡ thì nồng độ của Resistin sẽ tăng lên. Nồng độ của Resistin máu tăng lên ở người béo phì do chế độ ăn hoặc nguồn gốc di truyền. Giữa béo phì và ĐTĐ có mối liên kết của Resistin, đó chính là nguyên nhân dẫn đến ĐTĐ type 2 (Nguyễn Hải Thủy, 2006). c) Yếu tố nguy cơ Yếu tố tuổi: Nguy cơ ĐTĐ tăng theo dần theo quá trình lão hóa.
Ở các nước phát triển ĐTĐ thường tập trung ở lứa tuổi trên 45.