ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Alzheimer là dạng phổ biến nhất của hội chứng sa sút trí tuệ, thường gặp ở người cao tuổi. Số lượng bệnh nhân có xu hướng gia tăng do tuổi thọ trung bình ngày càng cao [20], [182]. Theo số liệu thống kê năm 2019 của World Alzheimer Report, có 50 triệu người mắc sa sút trí tuệ trên toàn thế giới, trong đó 60-80% trường hợp là bệnh Alzheimer [16], [20]. Tỷ lệ mắc mới tăng 5-7 triệu người mỗi năm, ước tính khoảng 115 triệu người mắc bệnh vào năm 2050 [182].
Bệnh Alzheimer được xác định là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ sáu tại Hoa Kỳ, cùng với chi phí điều trị lớn đang trở thành gánh nặng đối với xã hội [20], [21]. Cho đến nay, mới chỉ có bốn thuốc được chấp thuận trong điều trị triệu chứng rối loạn nhận thức của bệnh Alzheimer [51], [60], [138]. Trong đó, ba thuốc có tác dụng ức chế enzym acetylcholinesterase là donepezil, galantamin và rivastigmin liên quan đến giả thuyết cholinergic về cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer. Một thuốc còn lại có tác dụng ức chế thụ thể NMDA là memantin liên quan đến giả thuyết glutamat [51].
Tuy nhiên, đích tác dụng hiện nay không chỉ hướng tới giả thuyết cholinergic hay giả thuyết glutamat đơn lẻ mà còn hướng đến các giả thuyết khác như giả thuyết β-amyloid, giả thuyết protein tau hay giả thuyết stress oxy hóa [18], [42]. Do đó, nghiên cứu và phát triển các thuốc trong điều trị bệnh Alzheimer đang được các nhà nghiên cứu trên thế giới quan tâm. Trong quá trình nghiên cứu phát triển thuốc, các hợp chất có nguồn gốc từ dược liệu giữ vai trò rất quan trọng trong điều trị bệnh Alzheimer. Điều này có thể được minh chứng thông qua một nửa số thuốc được cấp phép trong điều trị bệnh Alzheimer hiện nay có nguồn gốc từ dược liệu [157].
Ưu điểm của các thuốc có nguồn gốc từ dược liệu là ít tác dụng phụ và đem lại lợi ích kinh tế đối với bệnh mạn tính như Alzheimer [163]. Vì vậy, nghiên cứu và phát triển thuốc có nguồn gốc từ dược liệu trong điều trị bệnh Alzheimer đang là hướng đi phù hợp tại các nước có thế mạnh về nguồn thực vật như Việt Nam. Đan sâm có tên khoa học là Salvia miltiorrhiza Bunge, họ Bạc hà (Lamiaceae), được sử dụng hơn 1000 năm qua ở rất nhiều nước trên thế giới, đặc biệt là khu vực châu Á để điều trị các bệnh thần kinh; các bệnh tim mạch; ung thư; 1 tiểu đường, suy thận và một số bệnh khác [163], [196]. Một số nghiên cứu trên thế giới bắt đầu ghi nhận các hoạt chất phân lập từ rễ Đan sâm có nhiều tiềm năng trong điều trị bệnh Alzheimer [95], [178], [239].
Các hoạt chất này thể hiện tác dụng cải thiện suy giảm trí nhớ in vivo trong các test hành vi thông qua khả năng ức chế enzym acetylcholinesterase, bảo vệ tế bào thần kinh khỏi độc tính của β-amyloid hay chống stress oxy hóa [137], [163]. Tại Việt Nam, Đan Sâm mới được di thực từ Trung Quốc và trồng tại một số tỉnh phía bắc như Lào Cai, Sơn La cho kết quả cây phát triển rất tốt [10]. Tuy nhiên, các nghiên cứu trong nước mới chỉ ghi nhận cao toàn phần ethanol rễ Đan sâm di thực có tác dụng ức chế enzym acetylcholinesterase và chống oxy hóa in vitro [8]. Hiện chưa có nghiên cứu đầy đủ nào về tác dụng dược lý của Đan sâm di thực theo hướng điều trị bệnh Alzheimer.
Câu hỏi đặt ra là: Liệu Đan sâm di thực có tác dụng trong điều trị bệnh Alzheimer hay không và tác dụng trên những đích nào? Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tác dụng theo hướng điều trị Alzheimer trên thực nghiệm của Đan sâm di thực (Salvia miltiorrhiza Bunge, Lamiaceae)” với các mục tiêu cụ thể sau: 1. Nghiên cứu tác dụng của cao rễ Đan sâm trên mô hình gây suy giảm trí nhớ thực nghiệm thông qua một số test hành vi. Đánh giá tác dụng của cao rễ Đan sâm trên một số đích liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer. Kết quả của đề tài sẽ góp phần định hướng cho thử nghiệm lâm sàng để phát triển dược liệu Đan sâm di thực thành sản phẩm được dùng rộng rãi trong cộng đồng để điều trị bệnh Alzheimer.
Tổng quan về bệnh Alzheimer 1. Khái niệm Bệnh Alzheimer được mô tả lần đầu tiên vào năm 1906 bởi một bác sỹ người Đức là Alois Alzheimer. Tuy nhiên phải đến năm 1984, một khái niệm tương đối hoàn chỉnh về bệnh Alzheimer mới được đưa ra dưới sự đồng thuận của Viện quốc gia về đột quỵ và các rối loạn thần kinh, giao tiếp và Hiệp hội bệnh Alzheimer và các rối loạn liên quan. Trong đó, Alzheimer là một bệnh rối loạn về não đặc trưng bởi trạng thái mất trí nhớ tiến triển xảy ra ở giai đoạn giữa và cuối đời.
Các đặc điểm của bệnh bao gồm thoái hóa một số tế bào thần kinh, xuất hiện các mảng β- amyloid ngoại bào và đám rối nội thần kinh; rối loạn cơ chế truyền tin trong hệ cholinergic ở não trước, đôi khi ảnh hưởng đến cả hệ noradrenegic và somatostatinergic [144]. Dịch tễ Bệnh Alzheimer là dạng phổ biến nhất của hội chứng sa sút trí tuệ và số lượng bệnh nhân có xu hướng gia tăng do tuổi thọ trung bình ngày càng cao, ước tính tăng gấp ba lần vào năm 2050 [15]. Số lượng người mắc bệnh Alzheimer chiếm 60-80% trong 50 triệu ca mắc sa sút trí tuệ trên toàn thế giới [16], [20]. Bệnh gặp chủ yếu ở người cao tuổi.
Tỷ lệ mắc bệnh chiếm khoảng 4% dân số trên 60 tuổi và 20-40% dân số trên 85 tuổi [83], [89]. Tỷ lệ mắc mới tăng 5-7 triệu người mỗi năm [182]. Tỷ lệ mắc bệnh ở nữ nhiều hơn nam [16]. Thời gian sống trung bình sau khi khởi phát sa sút trí tuệ dao động từ 3,3 đến 11,7 năm [79].
Ở Mỹ, số người trên 65 tuổi mắc bệnh Alzheimer là 5,8 triệu, chiếm 10% dân số trên 65 tuổi. Ước tính đến năm 2050 số lượng bệnh nhân sẽ tăng lên 13,8 triệu. Đây là một trong 6 nguyên nhân tử vong hàng đầu tại Mỹ với 122.000 người chết vào năm 2018 [20], [21], [51]. Ở Châu Âu, tỷ lệ hiện mắc Alzheimer chiếm 5,1% dân số [243].
Ở Châu Phi, tỷ lệ hiện mắc là 57,1% dân số trên 50 tuổi. Với khu vực Châu Á, tỷ lệ hiện mắc ở Hàn Quốc là 4,8% dân số trên 65 tuổi; tại Trung Quốc là 1,9% dân số trên 60 tuổi. Đáng chú ý là tỷ lệ mắc bệnh ở các nước đang phát triển cao hơn các nước phát triển [181]. 3 Tại Việt Nam, chưa có báo cáo mang tính đại diện cho thực trạng bệnh Alzheimer trong cả nước.
Tuy nhiên, một số nghiên cứu dịch tễ đã tiến hành đánh giá tỷ lệ mắc sa sút trí tuệ ở một số tỉnh và ghi nhận ở Ba Vì, thành phố Hà Nội, tỷ lệ người trên 60 tuổi bị sa sút trí tuệ chiếm 4,5% dân số vào năm 2010 [7]; ở Đống Đa và Sóc Sơn, thành phố Hà Nội chiếm 4,2% dân số vào năm 2014 [9]. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 1. Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của bệnh Alzheimer biểu hiện qua các rối loạn liên quan đến nhận thức và không liên quan đến nhận thức. Một số triệu chứng liên quan đến nhận thức như suy giảm trí nhớ, suy giảm sử dụng động tác, suy giảm thị giác không gian, suy giảm ngôn ngữ và suy giảm chức năng điều hành.
Trong số đó, suy giảm trí nhớ là dấu hiệu lâm sàng điển hình nhất, thường xuất hiện sớm và mức độ tăng dần theo thời gian. Alzheimer là bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển trải qua ba giai đoạn gồm tiền lâm sàng, suy giảm nhận thức nhẹ và sa sút trí tuệ [42], [195]. Trong giai đoạn tiền lâm sàng, người bệnh có thể xuất hiện một số biểu hiện của rối loạn nhận thức như giảm trí nhớ ngắn hạn và ngôn ngữ. Giai đoạn suy giảm nhận thức nhẹ, người bệnh thường có biểu hiện giảm cả trí nhớ ngắn hạn và dài hạn kèm theo giảm chức năng điều hành, ngôn ngữ và thị giác không gian.
Giai đoạn sa sút trí tuệ tiến triển theo ba mức độ: nhẹ, trung bình và nặng. Trong giai đoạn sa sút trí tuệ mức độ nặng, người bệnh có biểu hiện mất trí nhớ kèm theo suy giảm nặng nề hoặc mất chức năng điều hành, sử dụng động tác, ngôn ngữ và thị giác không gian nên phải phụ thuộc hoàn toàn vào người chăm sóc [14], [145], [195]. Ngoài ra, bệnh Alzheimer cũng biểu hiện qua triệu chứng không liên quan đến nhận thức bao gồm rối loạn hành vi, tâm thần và cảm xúc như thờ ơ, kích động, gây hấn, không hợp tác, đi lang thang; hoang tưởng, ảo giác, co giật, động kinh; thay đổi tính khí, lo âu, rối loạn giấc ngủ và trầm cảm [42], [195]. Trong giai đoạn tiền lâm sàng, người bệnh chưa có biểu hiện rối loạn hành vi, tâm thần hay cảm xúc.
Những rối loạn này bắt đầu xuất hiện ở giai đoạn suy giảm nhận thức nhẹ và trở nên trầm trọng ở giai đoạn sút trí tuệ mức độ nặng [14], [15], [51], [80], [145], [195]. Đặc điểm cận lâm sàng Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh Alzheimer được xác định thông qua các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm dịch não tủy hay sinh hóa. Trong giai đoạn tiền lâm sàng ghi nhận một số thay đổi trong xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh và dịch não tủy nhưng không ghi nhận sự thay đổi trong xét nghiệm sinh hóa. Trong giai đoạn suy giảm nhận thức nhẹ và giai đoạn sa sút trí tuệ ghi nhận những thay đổi trong các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh, dịch não tủy và sinh hóa, nhưng mức độ khác nhau [14], [80], [195].
Chi tiết được trình bày trong bảng 1. Một số đặc điểm cận lâm sàng của bệnh Alzheimer [14], [80], [195] Đặc điểm cận Giai đoạn suy giảm nhận thức nhẹ Giai đoạn tiền lâm sàng lâm sàng và sa sút trí tuệ - Có hoặc không có sự tích lũy - Có tích lũy mảng amyloid Xét nghiệm mảng amyloid - Có hiện tượng teo vùng thái dương chẩn đoán - Có hiện tượng mất chất xám, trung gian, giảm thể tích vùng hải hình ảnh mất một phần vỏ não hoặc teo mã, giảm tưới máu trong vỏ não. - Nồng độ protein tau hoặc tau - Nồng độ protein tau hoặc tau Xét nghiệm phosphoryl hóa tăng cao phosphoryl hóa tăng cao dịch não tủy - Nồng độ β-amyloid1-42 thấp - Nồng độ β-amyloid1-42 tăng cao - Nồng độ các chất đánh dấu sinh học liên quan đến phản ứng viêm, Xét nghiệm stress oxy hóa và các chất đánh dấu sinh hóa liên quan đến thoái hóa tế bào thần kinh như chết tế bào đều tăng cao.