Luận án tiến sĩ nghiên cứu sử dụng siêu âm doppler năng lượng sáu khớp trong đánh giá mức độ hoạt động của bệnh viêm khớp dạng thấp

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu sử dụng siêu âm doppler năng lượng sáu khớp trong đánh giá mức độ hoạt động của bệnh, phân tích chuyên sâu, xây dựng mô hình lý thuyết, đề

• Tác giả: Nguyễn Thị Như Hoa
• Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Ngọc Lan
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội – Xương khớp
• Đề tài: Nghiên Cứu Siêu Âm Doppler Năng Lượng Sáu Khớp Trong Đánh Giá Viêm Khớp Dạng Thấp
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
• 1.2. SIÊU ÂM TRONG VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.3. XỬ LÝ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 2.4. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU
• 3.2. HÌNH ẢNH SIÊU ÂM VÀ SIÊU ÂM DOPPLER NĂNG LƯỢNG SÁU KHỚP
• 3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA CHỈ SỐ US6 VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, XQUANG VÀ CÁC THANG ĐIỂM
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ HÌNH ẢNH SIÊU ÂM DOPPLER NĂNG LƯỢNG SÁU KHỚP TRONG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Ở CÁC GIAI ĐOẠN KHÁC NHAU
• 4.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA CHỈ SỐ US6 SCORE VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG BỆNH
• KẾT LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về viêm khớp dạng thấp

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn dịch, đặc trưng bởi quá trình viêm mạn tính tại các khớp. Tỷ lệ mắc bệnh ở Việt Nam khoảng 0,5% dân số, với tỷ lệ nữ/nam là 3,5/1. Tổn thương chính của VKDT là viêm màng hoạt dịch khớp. Việc chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời là rất quan trọng để ngăn ngừa tổn thương khớp vĩnh viễn. Các thang điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh như DAS28, SDAI, CDAI thường dựa vào số lượng khớp viêm và các chỉ số sinh hóa như CRP. Tuy nhiên, những phương pháp này có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau. Siêu âm Doppler năng lượng đã được chứng minh có độ nhạy cao hơn so với X-quang trong việc phát hiện tổn thương sớm của khớp.

1.1. Lịch sử bệnh VKDT

VKDT đã được mô tả từ rất lâu, với các nghiên cứu cho thấy bệnh có thể đã tồn tại cách đây 3000 năm. Năm 1819, Brondie đã mô tả bệnh với các đặc điểm tiến triển chậm và ảnh hưởng đến nhiều khớp. Năm 1858, Garrod đã đặt tên cho bệnh này. Các nghiên cứu sau đó đã phát hiện ra yếu tố dạng thấp, một chỉ số quan trọng trong chẩn đoán VKDT.

1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Nguyên nhân gây VKDT chưa được xác định rõ ràng, nhưng có nhiều yếu tố như di truyền và nhiễm khuẩn có thể đóng vai trò. Cơ chế bệnh sinh chủ yếu liên quan đến phản ứng miễn dịch tại màng hoạt dịch, nơi các tế bào lympho T và cytokine như TNF-α, IL-6 tham gia vào quá trình viêm và tổn thương khớp.

1.3. Triệu chứng học bệnh VKDT

Bệnh VKDT thường diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Triệu chứng lâm sàng bao gồm sưng đau nhiều khớp, thường gặp ở các khớp ngón gần, bàn ngón, cổ tay, và gối. Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng, và có thể có các biểu hiện toàn thân như sốt. Hạt dưới da cũng có thể xuất hiện ở một số bệnh nhân.

II. Siêu âm Doppler năng lượng trong viêm khớp dạng thấp

Siêu âm Doppler năng lượng là một công cụ hữu ích trong việc đánh giá tình trạng viêm và hoạt động của bệnh VKDT. Phương pháp này cho phép phát hiện tình trạng viêm màng hoạt dịch và tăng sinh mạch máu, từ đó giúp đánh giá mức độ hoạt động của bệnh một cách chính xác hơn. Nghiên cứu cho thấy siêu âm Doppler năng lượng có độ nhạy cao hơn so với các phương pháp truyền thống như X-quang trong việc phát hiện tổn thương sớm của khớp.

2.1. Nguyên lý của siêu âm Doppler

Siêu âm Doppler hoạt động dựa trên nguyên lý phản xạ sóng âm từ các mô trong cơ thể. Khi sóng âm gặp các tế bào máu đang di chuyển, tần số của sóng âm sẽ thay đổi, cho phép xác định tốc độ và hướng di chuyển của máu. Điều này giúp phát hiện tình trạng tăng sinh mạch máu trong viêm khớp.

2.2. Hình ảnh tổn thương trên siêu âm

Hình ảnh siêu âm Doppler cho thấy sự hiện diện của dịch khớp, viêm màng hoạt dịch và tăng sinh mạch máu. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng siêu âm có thể phát hiện tổn thương khớp sớm hơn so với X-quang, đặc biệt trong các trường hợp bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng nhưng vẫn có tình trạng viêm.

2.3. Tình hình nghiên cứu sử dụng siêu âm Doppler

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng siêu âm Doppler năng lượng có thể được sử dụng để đánh giá mức độ hoạt động của bệnh VKDT. Các chỉ số siêu âm như bề dày màng hoạt dịch và chỉ số tăng sinh mạch máu đã được chứng minh có mối liên quan chặt chẽ với các thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh như DAS28 và CDAI.

III. Kết quả nghiên cứu

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng siêu âm Doppler năng lượng sáu khớp có thể cung cấp thông tin quan trọng về tình trạng viêm và mức độ hoạt động của bệnh VKDT. Các chỉ số siêu âm cho thấy mối liên quan rõ ràng với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng, từ đó hỗ trợ trong việc chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh.

3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

Nhóm nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo tiêu chuẩn ACR/EULAR. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân đã được ghi nhận, cho thấy sự đa dạng trong mức độ hoạt động của bệnh.

3.2. Hình ảnh siêu âm và chỉ số Doppler

Hình ảnh siêu âm cho thấy sự hiện diện của dịch khớp và viêm màng hoạt dịch. Chỉ số siêu âm Doppler sáu khớp cho thấy mối liên quan với các thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh, cho thấy khả năng phát hiện tổn thương sớm của phương pháp này.

3.3. Mối liên quan giữa chỉ số siêu âm và các yếu tố lâm sàng

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng chỉ số siêu âm Doppler có mối liên quan chặt chẽ với các yếu tố lâm sàng như bề dày màng hoạt dịch và tăng sinh mạch máu. Điều này cho thấy siêu âm Doppler năng lượng có thể là một công cụ hữu ích trong việc đánh giá mức độ hoạt động của bệnh VKDT.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Viêm khớp dạng thấp (VKDT - Rheumatoid Arthritis) là một bệnh lý tự miễn mạn tính đặc trưng bởi quá trình viêm màng hoạt dịch tăng sinh tiến triển, dẫn đến sự phá hủy sụn khớp, bào mòn xương dưới sụn và tàn phế nghiêm trọng. Trên bình diện dịch tễ học, VKDT ảnh hưởng tới 0,5 - 1% dân số Châu Âu, 0,17 - 0,3% dân số Châu Á và khoảng 0,5% dân số Việt Nam (chiếm 20% các bệnh lý cơ xương khớp nội khoa). Nghiên cứu của NCS. Nguyễn Thị Như Hoa dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS Nguyễn Thị Ngọc Lan tại Trường Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Bạch Mai đại diện cho một công trình tiên phong trong việc thiết lập một quy trình chẩn đoán hình ảnh vi mạch chuẩn hóa, tinh gọn nhằm tối ưu hóa chiến lược điều trị nhắm đích (Treat-to-Target - T2T).

Khoảng trống nghiên cứu (Research Gap) xuất phát từ các hạn chế nội tại của các công cụ đánh giá kinh điển:

1. Hạn chế của các thang điểm lâm sàng tổng hợp: Các chỉ số thường quy như DAS28, SDAI và CDAI phụ thuộc nhiều vào việc đếm số khớp đau/sưng (TJC/SJC) và đánh giá chủ quan của người bệnh qua thang điểm thị giác trực quan (VAS). Các chỉ số này dễ bị gây nhiễu bởi các bệnh lý phối hợp (như thoái hóa khớp, đau xơ cơ - Fibromyalgia), tuổi tác, hoặc tình trạng thiếu máu mạn tính ảnh hưởng đến tốc độ máu lắng (ESR) và protein C phản ứng (CRP).
2. Độ trễ của chẩn đoán hình ảnh truyền thống: X-quang quy ước không có khả năng phát hiện viêm màng hoạt dịch giai đoạn sớm và có độ nhạy rất thấp đối với tổn thương bào mòn xương (theo McQueen, độ nhạy chỉ đạt 15% khi bệnh dưới 6 tháng và 29% sau 1 năm). Trong khi đó, siêu âm có độ nhạy phát hiện bào mòn xương cao gấp 7 lần so với X-quang quy ước.
3. Sự thiếu hụt một chỉ số siêu âm vi mạch tinh gọn tại Việt Nam: Các protocol siêu âm toàn diện (28 đến 44 khớp) tiêu tốn từ 45 - 60 phút, không khả thi trong điều kiện thực hành lâm sàng tải trọng cao tại các bệnh viện tuyến cuối.

Câu hỏi nghiên cứu và Giả thuyết khoa học được xác lập:

• Câu hỏi 1: Đặc điểm hình ảnh siêu âm thang xám (B-mode) và siêu âm Doppler năng lượng (Power Doppler Ultrasound - PDUS) tại 6 khớp bàn tay ở bệnh nhân VKDT phân bố như thế nào theo các giai đoạn hoạt tính bệnh?
• Câu hỏi 2: Chỉ số siêu âm 6 khớp (US6 score) bao gồm bề dày màng hoạt dịch (SH6) và tăng sinh mạch màng hoạt dịch (PDUS6) có mối tương quan tuyến tính chặt chẽ với các thang điểm DAS28-CRP, SDAI, CDAI và các dấu ấn sinh học viêm hay không?
• Giả thuyết $H_1$: Siêu âm Doppler năng lượng 6 khớp có khả năng phát hiện tình trạng viêm màng hoạt dịch tăng sinh mạch tiềm ẩn (subclinical synovitis) và bào mòn xương sớm ngay cả ở những khớp không có biểu hiện sưng/đau trên lâm sàng.
• Giả thuyết $H_2$: Chỉ số US6 rút gọn (khảo sát khớp ngón gần II, khớp bàn ngón II và III hai bên) có giá trị chẩn đoán tương đương các thang điểm toàn diện, phản ánh chính xác mức độ hoạt động bệnh học thực sự ở mức độ vi mạch.

Khung lý thuyết tích hợp mô hình cơ chế bệnh sinh miễn dịch qua trung gian tế bào lympho T (tiết cytokine tiền viêm TNF-$\alpha$, IL-1, IL-6, IL-17) kích hoạt tế bào nội mô mao mạch tạo màng máu (pannus) xâm lấn sụn khớp, kết hợp với khung lượng giá hình thái - vi mạch của Tamotsu Kamishima (2010) và Klauser sửa đổi. Nghiên cứu được triển khai trên cỡ mẫu $n = 229$ bệnh nhân điều trị nội và ngoại trú tại Trung tâm Cơ Xương Khớp - Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn từ tháng 8/2014 đến tháng 8/2018.

Literature Review và Positioning

Y văn thế giới ghi nhận sự tiến hóa vượt bậc trong việc ứng dụng kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh theo dõi bệnh tự miễn. Kể từ công trình đầu tiên của Cooperberg (cuối thập niên 1970) phát hiện viêm màng hoạt dịch khớp gối và các mô tả chi tiết của De Flaviis (1988) về bào mòn xương khớp bàn tay, siêu âm đã dần khẳng định vị thế.

Các trường phái nghiên cứu lớn trên thế giới đã phát triển nhiều hệ thống tính điểm siêu âm:

1. Trường phái Đức (Backhaus et al., 2009): Đề xuất thang điểm siêu âm 7 khớp (German US7 score: khảo sát khớp cổ tay, MCP2, MCP3, PIP2, PIP3 bên ưu thế kết hợp MTP2, MTP5 bàn chân).
2. Trường phái Châu Âu - EULAR (Naredo et al., 2008, 2011): Esperanza Naredo và cộng sự tổng hợp phân tích từ 3.004 bài báo (1984 - 2010) và khẳng định trong 14 nghiên cứu sử dụng PDUS, khớp MCP2 và MCP3 có mặt trong 100% thang điểm, khớp PIP2 xuất hiện trong 86% thang điểm (12/14 nghiên cứu). Việc giảm số lượng khớp không làm suy giảm độ nhạy và độ đặc hiệu trong đánh giá hoạt tính bệnh.
3. Trường phái Nhật Bản (Tamotsu Kamishima, 2010; Shin-ya Kawashiri et al., 2011): Xác lập mối tương quan vượt trội giữa chỉ số bán định tính PDUS tại các lát cắt mu tay của MCP2, MCP3 với các chỉ số sinh học viêm và thang điểm DAS28.

Tranh luận học thuật quốc tế tập trung vào hai quan điểm đối lập:

• Quan điểm thứ nhất (Lâm sàng truyền thống): Cho rằng đánh giá đáp ứng qua DAS28 hoặc tiêu chuẩn lui bệnh lâm sàng (clinical remission) là đủ để định hướng điều trị và tiết kiệm chi phí y tế.
• Quan điểm thứ hai (Hình ảnh học vi mạch hiện đại): Khẳng định lui bệnh lâm sàng không đồng nghĩa với lui bệnh mô học/hình ảnh học. Các nghiên cứu dọc của Scheel et al. (2005) theo dõi 7 năm và Backhaus et al. (2002) chỉ ra rằng ngay cả khi triệu chứng lâm sàng thuyên giảm hoàn toàn, tổn thương bào mòn xương vẫn âm thầm tiến triển ở 26 - 49% bệnh nhân do sự tồn tại dai dẳng của hiện tượng viêm màng hoạt dịch dưới lâm sàng.

So sánh với các nghiên cứu quốc tế:

• Nghiên cứu của Huajun Xu et al. (2017) trên 62 bệnh nhân VKDT sớm (< 12 tháng) chứng minh PDUS vượt trội hơn chụp cộng hưởng từ (MRI) trong việc phát hiện tăng sinh mạch máu màng hoạt dịch ở nhóm bệnh nhân không hoạt động trên lâm sàng.
• Nghiên cứu đa trung tâm APPRAise của Marina et al. (2015) trên 89 bệnh nhân tại 21 trung tâm Châu Âu theo dõi đáp ứng điều trị Abatacept kết hợp Methotrexate khẳng định tín hiệu PDUS cải thiện rất sớm ngay từ tuần thứ nhất, đi trước sự thay đổi của DAS28 (chỉ cải thiện rõ ở tuần thứ 8).
• Nghiên cứu của Annamaria Iagnocco et al. (2015) trên 68 bệnh nhân điều trị kháng TNF-$\alpha$ chứng minh chỉ số PDUS 6 khớp (MCP2, cổ tay, khớp gối hai bên) có tương quan thuận tuyến tính mạnh ($r = 0,38; p = 0,001$) với mức giảm DAS28.

Định vị nghiên cứu của NCS. Nguyễn Thị Như Hoa nằm ở điểm giao thoa giữa việc thích ứng hóa các thang điểm quốc tế vào quần thể bệnh nhân Việt Nam, chứng minh rằng hệ thống US6 (tập trung thuần túy vào 6 khớp nhỏ bàn tay: PIP2, MCP2, MCP3 hai bên) đạt độ tương thích cao, loại bỏ nhu cầu khảo sát các khớp lớn phức tạp, từ đó tối ưu hóa quy trình siêu âm trong vòng dưới 10 phút mà vẫn duy trì tính toàn vẹn của dữ liệu đánh giá vi mạch.

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Công trình đóng góp vào lý thuyết bệnh sinh của bệnh tự miễn qua việc làm sáng tỏ cơ chế tân tạo mạch (neo-angiogenesis) tại màng hoạt dịch:

• Củng cố lý thuyết vi viêm tiềm ẩn (Subclinical Synovitis Theory): Bệnh sinh VKDT không phải là một tiến trình nhị phân (viêm hoặc không viêm) dựa trên triệu chứng đau/sưng, mà là một phổ liên tục của hoạt tính sinh học phân tử. Tín hiệu Doppler năng lượng bắt giữ dòng chảy vi mạch thể hiện sự xâm nhập của các tế bào viêm và tăng sinh màng máu ngay cả khi áp lực bao khớp chưa đủ kích thích thụ cảm thể đau tự do.
• Tái định nghĩa khái niệm "Lui bệnh thực sự" (True Deep Remission): Mở rộng định nghĩa lui bệnh của ACR/EULAR từ "lui bệnh lâm sàng" sang "lui bệnh siêu âm/mô học", cung cấp bằng chứng cho thấy sự vắng mặt của tín hiệu Doppler là điều kiện tiên quyết để ngăn chặn quá trình phá hủy cấu trúc xương dài hạn.
• Xác lập mô hình tương quan cấu trúc - vi mạch: Mối liên hệ giữa bề dày màng hoạt dịch (hypertrophy - phản ánh biến đổi hình thái mạn tính) và phổ Doppler năng lượng (vascularity - phản ánh phản ứng viêm cấp tính/tiến triển) phản ánh hai pha động học bệnh học bổ trợ cho nhau.

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp đa tầng các tiêu chuẩn đo lường quốc tế:

• Tích hợp thang điểm định tính Tamotsu Kamishima (2010):
  • Độ 0: Không có tín hiệu mạch.
  • Độ 1: Xuất hiện các tín hiệu mạch đơn lẻ.
  • Độ 2: Tín hiệu mạch tập trung thành từng đám, chiếm $< 1/3$ bề dày màng hoạt dịch.
  • Độ 3: Tín hiệu mạch tập trung thành đám, chiếm từ $1/3$ đến $1/2$ bề dày màng hoạt dịch.
  • Độ 4: Tín hiệu mạch tập trung thành đám, chiếm $> 1/2$ bề dày màng hoạt dịch.
• Tích hợp thang điểm định lượng Klauser sửa đổi: Đếm chính xác số lượng đốm tín hiệu Doppler (Độ 0: 0 tín hiệu; Độ 1: 1 - 4 tín hiệu; Độ 2: 5 - 8 tín hiệu; Độ 3: $\ge 9$ tín hiệu).
• Hệ thống hóa vị trí giải phẫu 6 khớp đại diện (US6 Index): Khảo sát đối xứng 6 khớp nhỏ chịu tải lực và xuất hiện tổn thương sớm nhất:
  1. Khớp liên đốt ngón gần II (PIP 2) tay phải & tay trái (mặt cắt dọc mu tay và gan tay).
  2. Khớp bàn ngón II (MCP 2) tay phải & tay trái (mặt cắt dọc mu tay, gan tay và mặt bên ngoài).
  3. Khớp bàn ngón III (MCP 3) tay phải & tay trái (mặt cắt dọc mu tay và gan tay).
• Điều kiện biên (Boundary Conditions): Protocol US6 áp dụng tối ưu cho bệnh nhân VKDT người trưởng thành ($\ge 16$ tuổi), không áp dụng trên các khớp có tiền sử can thiệp ngoại khoa, chấn thương biến dạng cấu trúc giải phẫu nặng, hoặc viêm khớp do nguyên nhân nhiễm trùng/tinh thể.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

• Hệ giác quan và Triết lý nghiên cứu: Nghiên cứu vận hành trên nền tảng chủ nghĩa thực chứng (Positivism) và dịch tễ học lâm sàng thực nghiệm, sử dụng phương pháp định lượng nghiêm ngặt để đo lường các hiện tượng sinh học khách quan.
• Thiết kế: Nghiên cứu mô tả cắt ngang có phân tích (Cross-sectional Analytical Study).
• Quy mô mẫu: Cỡ mẫu lý thuyết được tính toán theo công thức ước lượng một tỷ lệ trong quần thể: $$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \frac{P(1-P)}{d^2}$$ Với tỷ lệ mắc bệnh VKDT trong các bệnh lý nội khoa $P = 0,036$ (theo Lê Thị Huệ, 2013), độ chính xác tuyệt đối $d = 0,03$, mức ý nghĩa thống kê 95% ($Z = 1,96$). Cỡ mẫu tối thiểu cần thiết là $n = 164$. Luận án đã thu thập thực tế $n = 229$ bệnh nhân, vượt 39,6% so với yêu cầu cỡ mẫu tối thiểu, đảm bảo độ mạnh thống kê (Statistical Power $> 85%$).

Quy trình nghiên cứu rigorous

• Tiêu chuẩn chọn bệnh:
  • Tuổi $\ge 16$.
  • Thỏa mãn tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ ACR 1987 và/hoặc tiêu chuẩn đồng thuận ACR/EULAR 2010 (tổng điểm $\ge 6/10$).
• Tiêu chuẩn loại trừ: Loại bỏ các bệnh nhân không đồng ý tham gia; bệnh nhân có tổn thương khớp bàn ngón II, III và ngón gần II do các nguyên nhân khác (lao khớp, viêm khớp mủ, gãy xương cũ, dị tật bẩm sinh); bệnh nhân mắc kèm các bệnh tự miễn khác (Lupus ban đỏ hệ thống, Xơ cứng bì) hoặc nhiễm trùng cấp/mạn tính đang tiến triển.
• Quy trình thu thập dữ liệu mù độc lập (Double-blind Independent Protocol): Để triệt tiêu tối đa sai số hệ thống (systematic bias) và định kiến quan sát (observer bias), nghiên cứu thiết lập quy trình phân tách hoàn toàn:
  • Bác sĩ chuyên khoa thấp khớp thực hiện khám lâm sàng, đếm số khớp đau (TJC), số khớp sưng (SJC), ghi nhận điểm đau VAS (0 - 100mm), tính toán điểm DAS28-CRP, SDAI, CDAI và phân giai đoạn X-quang theo Steinbroker (giai đoạn I đến IV).
  • Bác sĩ siêu âm thực hiện quy trình thăm khám hình ảnh học trên hệ thống máy siêu âm độ phân giải cao với đầu dò phẳng tần số cao (Linear transducer 7,5 - 12 MHz), được che mờ (blinded) hoàn toàn đối với kết quả khám lâm sàng và các chỉ số xét nghiệm huyết học/miễn dịch của bệnh nhân.

Data và phân tích

• Công cụ đo lường và Tiêu chuẩn hóa: Sử dụng máy siêu âm có cài đặt thông số Doppler năng lượng tối ưu hóa cho dòng chảy vận tốc thấp (PRV 500 - 750 Hz, low wall filter, gain được điều chỉnh ngay dưới ngưỡng nhiễu nền).
• Kỹ thuật thống kê:
  • Xử lý và phân tích dữ liệu trên phần mềm SPSS phiên bản 20.0.
  • Các biến số định lượng được trình bày dưới dạng số trung bình $\pm$ độ lệch chuẩn ($\bar{X} \pm SD$) hoặc trung vị và khoảng tứ phân kỳ.
  • Các biến định loại được trình bày dưới dạng tần số và tỷ lệ phần trăm (%).
  • Kiểm định sự khác biệt giữa các nhóm bằng Student's t-test, Mann-Whitney U test, Chi-square ($\chi^2$) test hoặc Fisher's exact test.
  • Đánh giá mối tương quan giữa chỉ số US6 (bề dày màng hoạt dịch cộng dồn SH6, điểm PDUS6 cộng dồn, số lượng khuyết xương US) với các thang điểm DAS28-CRP, SDAI, CDAI, nồng độ CRP, ESR bằng hệ số tương quan tuyến tính Pearson ($r$) hoặc tương quan phi tham số Spearman ($\rho$). Mức ý nghĩa thống kê được xác lập tại $p < 0,05$ với khoảng tin cậy 95% (CI: 95%).

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

1. Phát hiện viêm màng hoạt dịch và tăng sinh mạch dưới lâm sàng (Subclinical Synovitis):
   • Nghiên cứu chứng minh một tỷ lệ đáng kể các khớp không sưng, không đau trên lâm sàng vẫn mang tổn thương viêm màng hoạt dịch dày trên siêu âm B-mode và có tín hiệu tăng sinh mạch máu trên PDUS.
   • Tại nhóm bệnh nhân đạt mức độ "bệnh không hoạt động" theo thang điểm lâm sàng, siêu âm Doppler năng lượng vẫn ghi nhận dòng chảy vi mạch hoạt tính ở ít nhất một trong 6 khớp khảo sát, chứng minh sự tồn tại của phản ứng viêm âm ỉ không bộc lộ triệu chứng.
2. Độ nhạy vượt trội trong phát hiện bào mòn xương sớm so với X-quang:
   • Tỷ lệ phát hiện tổn thương khuyết xương trên siêu âm cao hơn rõ rệt so với X-quang quy ước tại 6 khớp nghiên cứu. X-quang phần lớn chỉ ghi nhận loãng xương đầu xương hoặc hẹp khe khớp nhẹ (Steinbroker giai đoạn I, II), trong khi siêu âm đã chỉ ra các ổ khuyết vỏ xương nhỏ dưới 1mm tại các bờ rìa khớp - nơi tiếp giáp màng hoạt dịch màng máu.
3. Mối tương quan tuyến tính thuận mạnh mẽ với các thang điểm hoạt tính bệnh:
   • Chỉ số cộng dồn bề dày màng hoạt dịch sáu khớp (SH6) và chỉ số tăng sinh mạch máu định tính/định lượng (PDUS6) có mối tương quan thuận có ý nghĩa thống kê cao ($p < 0,001$) với thang điểm DAS28-CRP, SDAI, CDAI, chỉ số CRP và tốc độ máu lắng ESR.
   • Khi mức độ hoạt động bệnh phân loại theo DAS28-CRP tăng từ nhẹ $\rightarrow$ trung bình $\rightarrow$ mạnh, điểm số PDUS6 và diện tích tưới máu màng hoạt dịch tăng lên tương ứng theo cấp số nhân.
4. Tính ưu việt của thang điểm bán định tính Kamishima và Klauser sửa đổi:
   • Cả hai phương pháp định tính theo Kamishima (0 - 4 điểm/khớp, tổng điểm 0 - 24) và định lượng theo Klauser sửa đổi (0 - 3 điểm/khớp, tổng điểm 0 - 18) đều cho độ nhạy cao và phản ánh đồng nhất mức độ đáp ứng viêm sinh học toàn thân.

Implications đa chiều

• Về mặt Lý thuyết: Cung cấp bằng chứng thực nghiệm vững chắc xác nhận mô hình "viêm màng hoạt dịch là tổn thương bản chất" của VKDT. Khẳng định rằng sự xuất hiện của tín hiệu Doppler phản ánh trực tiếp tình trạng thâm nhiễm tế bào viêm và nồng độ các cytokine tiền viêm tại chỗ tốt hơn các xét nghiệm máu toàn thân vốn chịu nhiều tác động nhiễu ngoại lai.
• Về mặt Phương pháp luận: Chuẩn hóa thành công quy trình siêu âm 6 khớp tinh gọn (khớp ngón gần II, bàn ngón II, III hai tay) tại Việt Nam. Phương pháp này rút ngắn thời gian thăm khám xuống chỉ còn 8 - 10 phút/bệnh nhân, giải quyết điểm nghẽn về mặt thời gian của các phác đồ 28 khớp kinh điển mà không làm suy giảm độ chính xác chẩn đoán.
• Về mặt Thực tiễn Lâm sàng:
  • Là công cụ hỗ trợ bác sĩ đưa ra quyết định chuẩn xác trong việc leo thang điều trị (chuyển đổi từ DMARDs kinh điển như Methotrexate sang các tác nhân sinh học kháng TNF-$\alpha$, kháng IL-6 hoặc ức chế tế bào B Rituximab) khi bệnh nhân vẫn còn tín hiệu Doppler màng hoạt dịch mặc dù điểm DAS28 có vẻ ổn định.
  • Ngăn ngừa tình trạng giảm liều hoặc ngừng thuốc sớm ở những bệnh nhân tưởng chừng đã lui bệnh trên lâm sàng nhưng thực chất vẫn có nguy cơ hủy hoại xương khớp tiềm tàng.
• Về mặt Chính sách Y tế: Cung cấp cơ sở khoa học để các nhà quản lý y tế và bảo hiểm đưa kỹ thuật siêu âm Doppler năng lượng khớp vào danh mục kỹ thuật thường quy được chi trả bảo hiểm y tế trong quản lý ngoại trú bệnh nhân VKDT, giúp tiết kiệm chi phí điều trị tàn phế dài hạn cho xã hội.

Limitations và Future Research

Mặc dù đạt được những kết quả đột phá, công trình vẫn tồn tại một số giới hạn học thuật cần được nhìn nhận khách quan:

1. Thiết kế nghiên cứu cắt ngang: Do bản chất là nghiên cứu cắt ngang mô tả, luận án chủ yếu khảo sát mối tương quan tại một thời điểm nhất định mà chưa đánh giá dọc động học thay đổi của chỉ số US6 trên cùng một bệnh nhân sau các mốc can thiệp điều trị 3 tháng, 6 tháng và 12 tháng.
2. Tính phụ thuộc vào người thao tác (Operator-dependent): Siêu âm cơ xương khớp phụ thuộc nhiều vào kỹ năng, kinh nghiệm và lực ấn đầu dò của bác sĩ thực hiện (lực ấn quá mạnh có thể làm xẹp các vi mạch màng hoạt dịch, gây âm tính giả trên Doppler).
3. Tính đại diện của mẫu: Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm chuyên khoa đầu ngành duy nhất (Bệnh viện Bạch Mai), nơi tập trung nhiều bệnh nhân nặng, giai đoạn tiến triển hoặc kháng trị, có thể tạo ra độ lệch nhất định so với quần thể bệnh nhân VKDT sớm tại cộng đồng.

Hướng nghiên cứu tiếp nối khuyến nghị:

• Triển khai các nghiên cứu tiến cứu can thiệp dọc (Longitudinal Cohort Studies) theo dõi biến thiên chỉ số PDUS6 song hành với mức độ thay đổi cấu trúc xương trên phim chụp cắt lớp vi tính chùm tia hình nón (CBCT) hoặc MRI sau điều trị sinh học.
• Ứng dụng trí tuệ nhân tạo và xử lý ảnh (Deep Learning/Computer Vision) để tự động hóa việc đo đạc bề dày màng hoạt dịch và lượng hóa diện tích tín hiệu Doppler, giảm thiểu sai số chủ quan giữa các kỹ thuật viên.
• Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm tại các bệnh viện tuyến tỉnh nhằm đánh giá tính khả thi và hiệu quả kinh tế y tế của mô hình US6 trong điều kiện thực tiễn tuyến dưới.

Tác động và ảnh hưởng

• Tác động Học thuật: Đặt nền móng học thuật cho chuyên ngành chẩn đoán hình ảnh cơ xương khớp tại Việt Nam; tạo tiền đề cho hàng loạt luận văn, luận án chuyên khoa Nội khớp tiếp tục mở rộng ứng dụng PDUS trên các bệnh lý viêm khớp cột sống, viêm khớp vảy nến và viêm khớp vi tinh thể.
• Chuyển đổi Thực hành Y khoa: Thiết lập một phác đồ siêu âm tinh chuẩn được áp dụng thường quy tại Trung tâm Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai và chuyển giao cho nhiều bệnh viện đa khoa trên toàn quốc thông qua các chương trình chỉ đạo tuyến và đào tạo liên tục (CME).
• Tác động Kinh tế - Xã hội: Nhờ việc phát hiện sớm và can thiệp kịp thời tình trạng viêm tiềm ẩn, phác đồ giúp giảm thiểu tỷ lệ biến dạng bàn tay, giảm gánh nặng tàn phế, duy trì sức lao động và cải thiện rõ rệt chỉ số chất lượng cuộc sống (HAQ) của người bệnh.

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh và Giới học thuật: Tiếp cận được một phương pháp luận nghiên cứu kết hợp lâm sàng - chẩn đoán hình ảnh vi mạch mẫu mực với hệ thống tài liệu tham khảo phong phú và số liệu thực chứng xác thực.
• Bác sĩ Chuyên khoa Cơ Xương Khớp & Chẩn đoán Hình ảnh: Có trong tay một công cụ định lượng khách quan, nhanh chóng, có độ tin cậy cao để cá thể hóa phác đồ điều trị nhắm đích (T2T) và theo dõi đáp ứng thuốc sinh học.
• Các Nhà hoạch định Chính sách Y tế: Nhận được bằng chứng khoa học xác đáng để xây dựng phác đồ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp cấp quốc gia, tối ưu hóa danh mục chi trả bảo hiểm.
• Bệnh nhân Viêm khớp dạng thấp: Được chẩn đoán chính xác mức độ tổn thương thực tế, tránh các biến chứng hủy hoại khớp không hồi phục và tránh việc lạm dụng hoặc ngưng thuốc không đúng thời điểm.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì và đã mở rộng lý thuyết nào? Trả lời: Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất là việc chứng minh thực nghiệm khái niệm "viêm màng hoạt dịch dưới lâm sàng" (subclinical synovitis) và xác lập rằng tín hiệu Doppler năng lượng màng hoạt dịch là một chỉ dấu sinh học trực tiếp, độc lập phản ánh tình trạng tăng sinh vi mạch tại chỗ. Công trình mở rộng lý thuyết bệnh sinh tự miễn của EULAR/ACR bằng cách chỉ ra rằng tiêu chuẩn lui bệnh lâm sàng kinh điển (dựa vào số khớp sưng đau và CRP/ESR) chưa phản ánh đầy đủ tình trạng ổn định mô học, đòi hỏi phải tích hợp tiêu chuẩn "lui bệnh vi mạch trên siêu âm" để ngăn ngừa tiến triển bào mòn xương âm thầm.

2. Đột phá phương pháp luận của nghiên cứu thể hiện qua điểm nào so với các nghiên cứu quốc tế trước đây? Trả lời: So với thang điểm 7 khớp của Đức (Backhaus et al., 2009 - đòi hỏi bộc lộ cả bàn tay và bàn chân) hay thang điểm 6 khớp của Ý (Iagnocco et al., 2015 - bao gồm cả khớp gối và cổ tay), nghiên cứu này đã tối ưu hóa bộ chỉ số US6 thuần túy trên 6 khớp nhỏ bàn tay (ngón gần II, bàn ngón II và III hai bên). Thiết kế này vừa bảo toàn độ nhạy chẩn đoán (vì các khớp này xuất hiện tổn thương trong $86 - 100%$ các trường hợp VKDT), vừa tối ưu hóa tư thế thăm khám của bệnh nhân, rút ngắn thời gian siêu âm xuống dưới 10 phút và loại trừ được các tác động nhiễu của thoái hóa khớp gối thường gặp ở người lớn tuổi.

3. Phát hiện bất ngờ nhất trong tập dữ liệu của nghiên cứu là gì? Trả lời: Phát hiện bất ngờ và có ý nghĩa lâm sàng sâu sắc nhất là tỷ lệ đáng kể các khớp hoàn toàn không có triệu chứng sưng hoặc đau khi thăm khám tỉ mỉ bởi bác sĩ chuyên khoa vẫn thể hiện tình trạng tăng sinh mạch màng hoạt dịch độ 2, độ 3 trên siêu âm Doppler năng lượng và có hình ảnh bào mòn xương vỏ kín đáo. Điều này chứng minh ngưỡng kích thích cảm giác đau lâm sàng cao hơn nhiều so với ngưỡng hoạt động của phản ứng viêm vi mạch học.

4. Nghiên cứu có cung cấp quy trình tái lập (Replication Protocol) chuẩn hóa không? Trả lời: Có. Luận án cung cấp một quy trình thao tác chuẩn (SOP) chi tiết từ việc thiết lập thông số máy siêu âm (tần số đầu dò 7,5 - 12 MHz, PRF 500 - 750 Hz, gain Doppler chuẩn), các lát cắt quy ước chuẩn mực (mặt cắt dọc mu tay, gan tay, mặt bên) cho từng khớp MCP2, MCP3, PIP2, đến thang điểm bán định tính 5 mức độ theo Kamishima và định lượng theo Klauser sửa đổi, cho phép bất kỳ trung tâm y khoa nào cũng có thể tái lập chính xác.

5. Lộ trình nghiên cứu phát triển trong 10 năm tới được định hình ra sao? Trả lời: Lộ trình 10 năm tiếp theo tập trung vào 3 trụ cột: (1) Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu đánh giá giá trị dự báo của chỉ số US6 đối với nguy cơ tái phát bệnh sau khi giảm liều thuốc sinh học; (2) Tích hợp thuật toán học máy phân tích tự động hình ảnh siêu âm Doppler năng lượng để chuẩn hóa kết quả đo đạc xuyên suốt các cơ sở y tế; (3) Kết hợp siêu âm Doppler năng lượng với các dấu ấn sinh học phân tử mới (như microRNA, nồng độ cytokine trong dịch khớp) nhằm xây dựng hệ thống phân tầng tiên lượng đa chiều.

Kết luận

1. Nghiên cứu đã mô tả toàn diện đặc điểm hình thái và vi mạch màng hoạt dịch ở bệnh nhân VKDT, chứng minh siêu âm Doppler năng lượng 6 khớp (US6) có độ nhạy vượt trội trong việc phát hiện viêm màng hoạt dịch, tràn dịch khớp và khuyết xương sớm so với khám lâm sàng và chụp X-quang quy ước.
2. Xác lập mối tương quan thuận tuyến tính có ý nghĩa thống kê cao giữa chỉ số bề dày màng hoạt dịch sáu khớp (SH6) và chỉ số tăng sinh mạch máu định tính/định lượng (PDUS6) với các thang điểm kinh điển DAS28-CRP, SDAI, CDAI cũng như các chỉ số sinh học viêm ESR và CRP ($p < 0,001$).
3. Cung cấp bằng chứng thực nghiệm khẳng định sự hiện diện của tình trạng viêm màng hoạt dịch và tăng sinh mạch máu dưới lâm sàng tại các khớp không có triệu chứng sưng đau, đặt nền tảng thay đổi nhận thức về tiêu chuẩn lui bệnh trong quản lý VKDT.
4. Đề xuất và chuẩn hóa thành công quy trình đánh giá siêu âm Doppler năng lượng 6 khớp tinh gọn, nhanh chóng, có độ chính xác cao và khả thi trong điều kiện thực hành lâm sàng quá tải tại Việt Nam.
5. Mở ra hướng tiếp cận mới trong chiến lược điều trị nhắm đích (Treat-to-Target), tạo cơ sở vững chắc cho các quyết định chỉ định, điều chỉnh và theo dõi đáp ứng điều trị thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm kinh điển cũng như các liệu pháp sinh học tiên tiến.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1. Lịch sử bệnh VKDT Nghiên cứu đặc điểm một số bộ xương người cổ ở Bắc Mỹ, các nhà khoa học đã cho rằng VKDT có thể đã tồn tại ít nhất cách đây 3000 năm. Năm 1819 Brondie đã mô tả bệnh VKDT với đặc điểm tiến triển chậm, ảnh hưởng tới nhiều khớp, các gân và dây chằng.

Năm 1858 Garrod đã đề ra thuật ngữ viêm khớp dạng thấp. Waaler (1940) và Rose (1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, VKDT được coi là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền. Một số giả thuyết cho rằng một số virut hay vi khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh.

Trong những năm gần đây có nhiều công trình nghiên cứu nói lên mối liên quan giữa bệnh viêm khớp dạng thấp và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA DR4. Có khoảng 60 - 70% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp mang yếu tố này, trong khi ở người bình thường chỉ có 15%. Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp còn chưa rõ. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng vai trò cơ bản trong bệnh VKDT.

Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh luan an 4 hưởng và giải phóng ra các cytokine như IL-2, IL-4, IL-17, IL-6, TNF-α… Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế bào khác, trong đó có 3 loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch ,. Dưới tác động của các cytokine trên các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. Các cytokine cũng hoạt hóa đại thực bào sản xuất ra các cytokine như TNF-α, IL-1 gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ…tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu.

Các cytokine do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hóa các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm này lại giải phóng ra các cytokine khác. Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp. Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp luan an 5 1.

Triệu chứng học bệnh VKDT 1.1 Triệu chứng lâm sàng Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Trong các đợt tiến triển bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu hiện nội tạng Biểu hiện tại khớp Vị trí khớp tổn thương: Thường gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên. Một số nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy các khớp xuất hiện tổn thương sớm nhất là khớp cổ tay (50 - 60%), khớp bàn ngón tay, khớp gối gặp với tỷ lệ tương đương là 10 - 15%. Những khớp như khớp vai, khớp khuỷu hiếm khi gặp ở giai đoạn khởi phát đầu tiên (2,4%).

Tại thời điểm toàn phát, các vị trí khớp viêm thường gặp là: khớp cổ tay (80-100%), khớp bàn ngón (70 – 85%), khớp ngón gần (70 – 75%), khớp gối (55 – 75%), khớp cổ chân (40 -75%), khớp khuỷu (20 – 50%), khớp vai (2,4 – 60%), đôi khi có tổn thương khớp háng, tổn thương tại cột sống cổ vị trí đốt đội trục. Khớp viêm thường đối xứng hai bên. Đây cũng chính là lý do vì sao chúng tôi chọn chỉ số siêu âm sáu khớp là tại khớp bàn ngón và khớp ngón gần do vị trí hay biểu hiện của bệnh. Tính chất khớp tổn thương: trong các giai đoạn tiến triển, các khớp sưng đau, nóng, ít khi đỏ.

Đau kiểu viêm. Các khớp ngón gần thường có dạng hình thoi. Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng. Trong các đợt tiến triển, dấu hiệu cứng khớp buổi sáng này thường kéo dài trên một giờ.

Thời gian này ngắn hoặc dài tuỳ theo mức độ viêm. Ở giai đoạn muộn, các khớp ở bàn tay biến dạng: bàn tay gió thổi, cổ tay hình lưng lạc đà, ngón tay hình cổ cò, ngón tay của người thợ thùa khuyết, ngón gần hình thoi, gan chân tròn, ngón chân hình vuốt thú… Tổn thương khớp háng thường gặp ở giai đoạn muộn: viêm dính khớp háng, ở giai đoạn này có thể gặp tổn thương cột sống cổ, gây luan an 6 những biến chứng về thần kinh (có thể liệt tứ chi do tổn thương viêm đốt sống đội trục gây chèn ép tuỷ). Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp Hạt dưới da Có thể có một hoặc nhiều hạt. Vị trí xuất hiện: thường ở trên xương trụ gần khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ ở bàn tay, hiếm gặp ở lưng, gân Achille, tai.

Màu sắc của hạt giống màu da, kích thước từ 2mm đến 5cm. Tính chất: chắc, không di động, không đau, không bao giờ vỡ. Ở Việt Nam chỉ gặp khoảng 4% số bệnh nhân có hạt dưới da. Hạt dưới da thường xuất hiện vào giai đoạn muộn của bệnh, nam giới gặp nhiều hơn nữ giới và gặp nhiều hơn ở người da trắng.

Sự xuất hiện của hạt dưới da có liên quan trực tiếp đến tốc độ xuất hiện bào mòn xương, nồng độ yếu tố dạng thấp RF và mức độ nặng của bệnh. Đây được coi như một marker làm tăng tỷ lệ tử vong của bệnh. Về mô bệnh học: trung tâm là hoại tử dạng tơ huyết, xung quanh có xâm nhập các tề bào viêm (lympho, tương bào, tổ chức xơ) giống cấu trúc mô viêm ở màng hoạt dịch của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp , ,. Nhiều nghiên cứu cho thấy yếu tố gen có tham gia vào sự xuất hiện của hạt dưới da.

HLA-DR4 bao gồm các nhóm allen khác nhau, nếu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có allen DRB1 thì có thể xuất hiện hạt dưới da ,. Viêm mao mạch Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan bàn chân bàn tay, các tổn thương hoại tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi; hay tắc mạch lớn thực sự gây hoạt thư. Thường viêm các mạch máu nhỏ và vừa. Triệu chứng này báo hiệu bệnh nhân có tiên lượng nặng.

Nghiên cứu ở vùng đông bắc nước anh từ năm 1988 đến năm 1994 gặp 15,8 triệu nam giới và 9,4 triệu nữ giới bị VKDT có tổn thương viêm mạch trong toàn bộ dân cư. Các yếu tố nguy cơ xuất hiện viêm mạch ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bao gồm: tiền sử hút thuốc lá luan an 7 thuốc lào, sự có mặt của gen HLA – DRB1, trong đợt tiến triển của bệnh, thiếu máu, tăng tiểu cầu mạn tính. Tuy nhiên, cơ chế xuất hiện viêm mao mạch còn chưa được biết rõ. Đã gặp viêm mao mạch ở bệnh nhân VKDT sau khi tiêm vaccine cúm.

Gân, cơ, dây chằng và bao khớp Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động. Có thể gặp triệu chứng viêm gân (thường gặp gân Achille), đôi khi có đứt gân (thường gặp ngón tay gần của ngón tay thứ 4, 5). Các dây chằng có thể co kéo hoặc lỏng lẻo. Thường gặp kén khoeo chân (kén Baker), kén này có thể thoát xuống các cơ cẳng chân.

Biểu hiện nội tạng Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim, van tim, màng ngoài tim .) hiếm gặp, thường xuất hiện trong các đợt tiến triển của bệnh. Tổn thương phổi: Trong các biểu hiện nội tạng, biểu hiện tại phổi hay gặp nhất. Đây cũng là yếu tố tiên lượng mức độ nặng và làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. 10-20% bệnh nhân các triệu chứng về hô hấp có thể xuất hiện trước các triệu chứng khớp.

Các dạng tổn thương phổi có thể gặp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bao gồm: viêm phổi kẽ, viêm màng phổi, tổn thương đường hô hấp trên và dưới, tăng áp lực động mạch phổi. Tiên lượng phụ thuộc vào từng mức độ tổn thương ở phổi. Viêm phổi kẽ: là tổn thương hay gặp nhất trong các dạng tổn thương phổi ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Trong một nghiên cứu tại Úc trên đối tượng bệnh nhân VKDT có thời gian mắc bệnh dưới 2 năm, tỷ lệ gặp viêm phổi kẽ là 58% dựa vào phim chụp X - quang ngực, chụp cắt lớp vi tính phổi độ phân giải cao, đo chức năng hô hấp, nội soi phế quản và xạ hình với đồng vị phóng xạ Tc99- DTPA.

Trong số 58% những bệnh nhân này, 76% là không có các biểu hiện lâm sàng ở phổi. Nếu bệnh nhân mà có biểu hiện về hô hấp trên lâm sàng khi chụp CT phổi lớp mỏng độ phân giải cao, tỷ lệ gặp viêm phổi kẽ khoảng 30%. Viêm phổi kẽ cũng là nguyên nhân gây tử vong ở bệnh nhân viêm khớp luan an 8 dạng thấp, đứng thứ hai sau nguyên nhân tim mạch. Tại Mỹ từ năm 1988 đến năm 2004, Olson và cộng sự thống kê thấy viêm phổi kẽ gây tử vong ở 6,8% phụ nữ và 9,8% nam giới bị viêm khớp dạng thấp.

Các yếu tố nguy cơ xuất hiện viêm phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bao gồm: tuổi, tiền sử hút thuốc lá thuốc lào, nồng độ RF cao ở thời điểm chẩn đoán bệnh. Cơ chế viêm phổi kẽ trong bệnh viêm khớp dạng thấp chưa rõ ràng. Nhiều nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa các tự kháng thể đặc biệt là nồng độ cao của yếu tố dạng thấp RF và kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide (anti CCP). Các nghiên cứu đã tìm thấy có sự xuất hiện của peptid vimentin citrullinated ở cả mẫu sinh thiết phổi và màng hoạt dịch của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

Tổn thương viêm phổi kẽ trên phim X - quang phổi thường thấy hình ảnh có các thâm nhiễm lưới – nút lan tỏa. Chụp CT phổi lớp mỏng độ phân giải cao thấy hình ảnh tổ ong, kính mờ, xơ phổi và có hình ảnh lưới, giãn phế quản do co kéo, thường chu vi thấy rõ tổn thương hơn.