ĐẶT VẤN ĐỀ Allopurinol là thuốc điều trị tăng acid uric máu được sử dụng rộng rãi trên thế giới và Việt Nam do thuốc thường được dung nạp tốt, cho hiệu quả điều trị cao và chi phí hợp lý [143]. Tuy nhiên, những phản ứng có hại trên da nghiêm trọng (Severe cutaneous adverse reactions – SCARs) khi dùng allopurinol dù hiếm gặp nhưng thường rất nghiêm trọng, có tỷ lệ tử vong cao từ 10% đến 50% tổng số bệnh nhân bị phản ứng, những bệnh nhân may mắn sống sót cũng phải chịu nhiều di chứng suốt đời [16], [40]. Châu Á – là khu vực được cho là có tỷ lệ cao SCARs do allopurinol. Điều này được giải thích bởi khu vực châu Á có tần suất cao các alen HLA lớp I liên quan tới nguy cơ SCARs do allopurinol, bao gồm alen HLA-A*33:03, HLA-B*58:01, HLA- C*03:02 [44], [104].
Trong đó, alen HLA-B*58:01 được nghiên cứu nhiều nhất và một số nước châu Á như Thái Lan, Đài Loan, Singapo đã tiến hành áp dụng sàng lọc alen này trên lâm sàng để dự đoán và ngăn ngừa nguy cơ SCARs do allopurinol trước khi kê đơn cho bệnh nhân [126]. Tại Việt Nam, theo kết quả báo cáo của cơ sở dữ liệu ADRs tự nguyện giai đoạn 2010 − 2015, allopurinol là thuốc đứng thứ 3 trong các thuốc được báo cáo nhiều nhất có liên quan tới týp SCARs nghiêm trọng nhất – hội chứng Stevens Johnson (SJS)/ hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) [101]. Tuy nhiên, sự liên quan giữa yếu tố di truyền với nguy cơ SCARs do allopurinol mới chỉ được quan tâm trong vòng vài năm trở lại đây với một số nghiên cứu thực hiện trên cỡ mẫu nhỏ, chưa có nhóm chứng cộng đồng. Mặt khác, các nghiên cứu ở Việt Nam mới tập trung vào alen HLA-B*58:01 mà chưa có nghiên cứu về 2 alen HLA-A*33:03, HLA-C*03:02, trong khi 2 alen này có tần suất cao hơn HLA-B*58:01 trong cộng đồng người Kinh Việt Nam [36].
Hơn nữa, phần lớn các nghiên cứu sử dụng bộ kit sẵn có với chi phí cao hoặc thực hiện xét nghiệm gen ở phòng thí nghiệm nước ngoài. Do đó, các kết quả nghiên cứu chưa thực sự góp phần thúc đẩy triển khai sàng lọc các alen HLA lớp I trên thực hành lâm sàng ở Việt Nam như một biện pháp phòng tránh SCARs do allopurinol. 1 Vì những lý do trên, Việt Nam cần có những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để đánh giá mối liên quan của cả 3 alen HLA lớp I với nguy cơ SCARs do allopurinol cũng như nghiên cứu về các quy trình xét nghiệm gen giúp phát hiện các alen này với độ chính xác cao, tiến hành đơn giản với chi phí thấp để có thể áp dụng trên lâm sàng. Chính vì vậy, luận án “Nghiên cứu mối liên quan giữa 3 alen HLA lớp I với nguy cơ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng của allopurinol ở người Kinh Việt Nam” được thực hiện.
Kết quả của luận án có ý nghĩa khoa học trong việc cung cấp cơ sở dữ liệu về tần suất các cá thể mang alen HLA-A*33:03, HLA-B*58:01 và HLA-C*03:02 trong cộng đồng người Kinh Việt Nam, đồng thời, làm sáng tỏ mối liên quan giữa các alen HLA nói trên với nguy cơ SCARs do allopurinol ở người Việt Nam. Kết quả của luận án là cơ sở dữ liệu và tài liệu tham khảo quan trọng hướng tới thay đổi trong thực hành lâm sàng nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị, đồng thời giảm thiểu phản ứng có hại trên da nghiêm trọng do allopurinol. Các mục tiêu cụ thể của luận án như sau: 1. Xây dựng và thẩm định quy trình phát hiện 3 alen HLA-A*33:03, HLA-B*58:01 và HLA-C*03:02.
Xác định tần suất của 3 alen HLA-A*33:03, HLA-B*58:01 và HLA-C*03:02 trong cộng đồng người Kinh Việt Nam. Đánh giá mối liên quan của 3 alen HLA-A*33:03, HLA-B*58:01 và HLA-C*03:02 với nguy cơ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng khi dùng allopurinol ở bệnh nhân người Kinh Việt Nam. Phản ứng có hại trên da nghiêm trọng của thuốc 1. Khái niệm chung Theo Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization – WHO), phản ứng có hại của thuốc (adverse drug reactions – ADRs) là những phản ứng có hại và không mong muốn khi bệnh nhân sử dụng thuốc ở liều khuyến cáo với mục đích dự phòng, chẩn đoán, điều trị hoặc điều chỉnh các chức năng sinh lý của cơ thể [140].
ADRs là vấn đề phổ biến trong thực hành lâm sàng và là một trong những nguyên nhân bệnh lý quan trọng. Phản ứng có hại trên da nghiêm trọng (severe cutaneous adverse reactions – SCARs) là loại ADR hiếm gặp nhưng rất nguy hiểm, đe dọa tính mạng và có thể để lại di chứng suốt đời [40]. Các týp SCARs có mức độ nghiêm trọng khác nhau, từ ban mụn mủ toàn thân cấp tính (acute generalized exanthematous pustulosis - AGEP); phản ứng thuốc có tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) hay còn gọi là hội chứng quá mẫn do thuốc (drug induced hypersensitivity syndrome – DIHS) hoặc hội chứng quá mẫn (hypersensitivity syndrome – HSS); và dạng nghiêm trọng nhất là hội chứng Stevens– Johnson (Stevens–Johnson syndrome – SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (toxic epidermal necrolysis – TEN) với tỷ lệ tử vong là 10% – 50% số bệnh nhân mắc bệnh [32], [117]. Các týp SCARs đáng chú ý 1.
Hội chứng Stevens–Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc Hội chứng Stevens–Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) là những phản ứng có hại trên da nghiêm trọng rất được quan tâm vì tỷ lệ tử vong cao từ 10% – 50% số bệnh nhân mắc bệnh [32], [117]. Các hội chứng này bắt đầu diễn ra trong khoảng 4 – 28 ngày sau khi dùng thuốc. Phân loại hai thể này trên lâm sàng dựa vào diện tích bề mặt da bị trợt loét: dưới 10% là SJS; ≥ 30% là TEN, và khoảng 10- 30% là hội chứng chồng lấp SJS/TEN. Khoảng 30% trường hợp SJS và TEN không 3 xác định được thuốc nguyên nhân; và 15% trường hợp không chắc chắn thuốc nguyên nhân [115].
Đặc trưng của SJS/TEN là loét các hốc tự nhiên (từ 2 hốc trở lên, hay gặp ở mắt và miệng) và có nhiều dạng tổn thương da: rộp bọng nước trên diện rộng, có thể trợt loét bộc lộ hạ bì, dấu hiệu Nikolsky dương tính – hiện tượng bong biểu bì khi dùng tay miết nhiều lần ở vùng da cách bọng nước 1,5 – 2 cm; có thể kèm theo tổn thương gan, thận, nặng, thậm chí tử vong [10]. Hội chứng quá mẫn do thuốc Hội chứng quá mẫn do thuốc (DRESS hay DiHS hoặc HSS) thường xuất hiện sau khi dùng thuốc 2 – 6 tuần. Giai đoạn đầu của DRESS có các triệu chứng như sốt; nổi hạch bạch huyết; các triệu chứng giống cúm; đau rát, hoặc ngứa, có thể xuất hiện trước khi có trợt loét da 2 tuần [66]. Các triệu chứng da trên lâm sàng gồm phù mặt, đỏ da bong vảy toàn thân, phù ngoại biên, ban xuất huyết, mụn mủ và đôi khi bao gồm cả dấu hiệu niêm mạc khu trú [67].
Các dấu hiệu đặc trưng của hội chứng DRESS là kết quả sự thâm nhiễm bạch cầu ái toan hoặc các tế bào lympho. Tổn thương ở gan quan sát được ở hơn 80% các bệnh nhân: chủ yếu là tổn thương tế bào gan, đôi khi ứ mật, hoặc cả hai, suy gan tối cấp (hiếm gặp). Tổn thương ở thận đặc trưng bởi viêm thận kẽ. Tổn thương ở phổi xuất hiện ở 15% các trường hợp DRESS, biểu hiện gồm: khó thở, ho, viêm phổi tăng bạch cầu ái toan, và trường hợp hiếm gặp có thể suy hô hấp.
Tổn thương ở tim như viêm cơ tim và viêm màng ngoài tim với các bất thường ở điện tâm đồ, hình ảnh chụp CT hoặc các enzym tim, có thể nguy hiểm đến tính mạng [66]. Tổn thương nội tạng hiếm gặp như thần kinh, cơ bắp, hội chứng thực bào máu hoặc tụy là các tiên lượng xấu [41]. Ban mụn mủ toàn thân cấp tính Ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP) được coi là ít nghiêm trọng hơn SJS, TEN và hội chứng DRESS. AGEP khởi phát sau khi dùng thuốc 2 – 11 ngày.
Các triệu chứng ở da phát triển đồng thời với sốt cao và dày đặc các mụn mủ nhỏ (ban đầu là vô khuẩn, không có nang) bùng phát trên một vùng rộng các hồng ban phù nề, có thể dẫn đến đỏ da toàn thân [55]. 4 Các vị trí đầu tiên xuất hiện mụn mủ là các vị trí dễ bị hăm (nách và háng), thân mình, và cẳng tay. Trong giai đoạn đầu, tập hợp các mụn mủ có thể dẫn đến dương tính với dấu hiệu Nikolsky’s, sự bong tróc bề mặt da. Sự tróc vẩy sau mụn mủ chỉ quan sát được ở giai đoạn muộn.
Dưới 20% các trường hợp AGEP, các mụn mủ hoặc vết loét phát triển trên các niêm mạc, thường là niêm mạc miệng. Tổn thương nội tạng (tổn thương gan, thận hay phổi) cũng được mô tả nhưng hiếm gặp [43], [55]. Dịch tễ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng do allopurinol Hơn 100 loại thuốc đã được báo cáo liên quan tới SCARs, trong đó có allopurinol [111]. Kể từ năm 1960, allopurinol là thuốc chỉ định đầu tay của các bác sỹ để điều trị các trường hợp tăng acid uric máu như bệnh gút và hội chứng tiêu khối u (Tumor lysis syndrome - TLS), hoặc sỏi thận kèm tăng uric niệu.
Allopurinol được sử dụng rộng rãi nhờ hiệu quả điều trị tốt và giá thành rẻ. Thuốc thường được dung nạp tốt, chỉ có khoảng 1 - 5% bệnh nhân báo cáo có phản ứng nhẹ như rối loạn tiêu hóa, sốt nhẹ và/hoặc có phát ban. SCARs do allopurinol dù hiếm gặp, với tỷ lệ chỉ khoảng 2,02/1000 người mắc mới mỗi năm, nhưng tỷ lệ tử vong với những thể nặng như SJS/TEN có thể từ 10% – 50% trên tổng số bệnh nhân SCARs phải nhập viện do allopuriol, những bệnh nhân sống sót cũng phải chịu những tổn thương nghiêm trọng [40], [143]. Nhiều nghiên cứu quy mô lớn đã được thực hiện trên thế giới để đánh giá dịch tễ SCARs do allopurinol.
Trong một nghiên cứu giám sát SCARs được thực hiện ở sáu quốc gia Áo, Pháp, Đức, Israel, Ý và Hà Lan (nghiên cứu EuroSCAR) trong thời gian từ 04/1997 tới 12/2001 [49], tất cả các bệnh nhân gặp ADRs, bệnh nhân điều trị ngoại trú và bệnh nhân nhập viện vì các triệu chứng SCARs được phát hiện từ khoảng 1800 bệnh viện, trên số lượng khoảng 100 triệu dân. Kết quả thu được 379 bệnh nhân SCARs (134 trường hợp SJS, 109 trường hợp TEN, 136 trường hợp SJS/TEN chồng lấp) và 1505 bệnh nhân nhóm chứng.
