Nghiên cứu lâm sàng và vai trò của HPV trong u nhú thanh quản

Luận án tiến sĩ nghiên cứu lâm sàng và HPV trong u nhú thanh quản, phân tích mối liên hệ giữa virus và bệnh lý, ứng dụng trong chẩn đoán và điều trị.

• Tác giả: Nguyễn Thị Hải Yến
• Người hướng dẫn: Lương Thị Minh Hương
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Tai Mũi Họng
• Đề tài: Nghiên cứu lâm sàng và HPV trong u nhú thanh quản
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ THANH QUẢN
• 1.2. Một số điểm khác biệt giữa TQ trẻ em và TQ người lớn
• 1.3. VAI TRÒ CỦA HPV TRONG U NHÚ THANH QUẢN
• 1.3.1. Lịch sử nghiên cứu u nhú thanh quản và HPV
• 1.4. BỆNH HỌC U NHÚ THANH QUẢN
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.3. PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU
• 2.4. ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU
• 2.5. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU
• 2.6. BIỆN PHÁP KHỐNG CHẾ SAI SỐ
• 2.7. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC CỦA U NHÚ THANH QUẢN
• 3.2. TỶ LỆ NHIỄM HPV Ở NGƯỜI LỚN VÀ TRẺ EM, CÁC TYPE HPV CHÍNH VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA TYPE HPV VỚI LÂM SÀNG
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC CỦA U NHÚ THANH QUẢN
• 4.2. TỶ LỆ TÌM THẤY HPV THEO LỨA TUỔI, ĐỊNH TYPE MỘT SỐ TYPE HPV CHÍNH VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA HPV VỚI LÂM SÀNG
• NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• Phụ lục 1: MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
• Phụ lục 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN

Tóm tắt

I. Nghiên cứu lâm sàng và HPV trong u nhú thanh quản

Luận án tiến sĩ của Nguyễn Thị Hải Yến tập trung vào nghiên cứu lâm sàng và vai trò của virus HPV trong u nhú thanh quản (UNTQ). Nghiên cứu này nhằm mô tả đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học của UNTQ ở cả người lớn và trẻ em, đồng thời xác định tỷ lệ nhiễm HPV và các type HPV chính. HPV được xem là nguyên nhân chính gây UNTQ, đặc biệt là các type 6, 11, 16, và 18. Nghiên cứu cũng tìm hiểu mối liên quan giữa type HPV với các đặc điểm lâm sàng, từ đó hỗ trợ tiên lượng và điều trị bệnh hiệu quả hơn.

1.1. Tổng quan về u nhú thanh quản

U nhú thanh quản (UNTQ) là bệnh lý lành tính nhưng dễ tái phát, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống, đặc biệt ở trẻ em. Bệnh được mô tả lần đầu vào thế kỷ XVII và liên quan chặt chẽ đến virus HPV. UNTQ ở trẻ em thường dai dẳng, dễ tái phát và gây tắc nghẽn đường thở, trong khi ở người lớn có nguy cơ tiến triển thành ung thư. Nghiên cứu này nhấn mạnh sự cần thiết của việc xác định type HPV để tiên lượng và điều trị bệnh.

1.2. Vai trò của HPV trong UNTQ

HPV được xác định là nguyên nhân chính gây UNTQ, với các type 6 và 11 thường gặp trong các tổn thương lành tính, trong khi type 16 và 18 có liên quan đến nguy cơ ung thư. Nghiên cứu sử dụng các kỹ thuật sinh học phân tử như PCR và Southern blot để xác định sự hiện diện của HPV và phân loại các type virus. Kết quả cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV cao ở cả trẻ em và người lớn, với sự khác biệt về type HPV giữa hai nhóm tuổi.

II. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế với hai mục tiêu chính: mô tả đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học của UNTQ, đồng thời xác định tỷ lệ nhiễm HPV và các type HPV chính. Phương pháp nghiên cứu bao gồm thu thập dữ liệu lâm sàng, xét nghiệm mô bệnh học, và phân tích DNA của HPV bằng các kỹ thuật sinh học phân tử. Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân UNTQ tại Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương, được chia thành hai nhóm: trẻ em và người lớn.

2.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng thiết kế mô tả cắt ngang, với quy trình thu thập dữ liệu từ hồ sơ bệnh án, khám lâm sàng, và xét nghiệm mô bệnh học. Các mẫu mô được phân tích để xác định sự hiện diện của HPV bằng kỹ thuật PCR và Southern blot. Nghiên cứu cũng áp dụng các biện pháp kiểm soát sai số và tuân thủ các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y học.

2.2. Phân tích số liệu

Dữ liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê, với các phương pháp phân tích như kiểm định chi-square và hồi quy logistic để đánh giá mối liên quan giữa type HPV và các đặc điểm lâm sàng. Kết quả nghiên cứu được trình bày dưới dạng bảng biểu và biểu đồ, giúp làm rõ tỷ lệ nhiễm HPV và sự phân bố các type virus trong nhóm nghiên cứu.

III. Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV trong UNTQ là cao, với sự khác biệt về type HPV giữa trẻ em và người lớn. Type 6 và 11 chiếm ưu thế trong các trường hợp UNTQ ở trẻ em, trong khi type 16 và 18 thường gặp hơn ở người lớn. Nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên quan giữa type HPV với các đặc điểm lâm sàng như thời gian tái phát, mức độ khàn tiếng, và nguy cơ tắc nghẽn đường thở.

3.1. Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học

Đặc điểm lâm sàng của UNTQ bao gồm khàn tiếng, khó thở, và tắc nghẽn đường thở. Mô bệnh học cho thấy sự quá sản của các tế bào biểu mô vảy, với sự hiện diện của HPV trong hầu hết các mẫu mô. Nghiên cứu cũng ghi nhận sự khác biệt về hình thái tổn thương giữa trẻ em và người lớn, phản ánh sự khác biệt về cơ chế bệnh sinh.

3.2. Tỷ lệ nhiễm HPV và phân bố type virus

Tỷ lệ nhiễm HPV trong nhóm nghiên cứu là 85%, với type 6 và 11 chiếm 70% ở trẻ em và type 16 và 18 chiếm 60% ở người lớn. Nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên quan giữa type HPV với thời gian tái phát và mức độ nghiêm trọng của bệnh, đặc biệt ở nhóm trẻ em.

IV. Đóng góp và ứng dụng thực tiễn

Luận án đóng góp quan trọng vào việc hiểu rõ hơn về vai trò của HPV trong u nhú thanh quản, đặc biệt là sự khác biệt về type HPV giữa trẻ em và người lớn. Kết quả nghiên cứu hỗ trợ việc tiên lượng bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, đồng thời cung cấp cơ sở khoa học cho các nghiên cứu tiếp theo về HPV và UNTQ.

4.1. Đóng góp khoa học

Nghiên cứu cung cấp dữ liệu chi tiết về tỷ lệ nhiễm HPV và sự phân bố các type virus trong UNTQ, góp phần làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ liên quan. Đây là nguồn tài liệu tham khảo quan trọng cho các nhà nghiên cứu và bác sĩ lâm sàng trong lĩnh vực Tai Mũi Họng.

4.2. Ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu có thể ứng dụng trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị UNTQ, đặc biệt là việc sử dụng các phương pháp điều trị nhắm vào HPV. Nghiên cứu cũng đề xuất các biện pháp phòng ngừa nhiễm HPV, giảm nguy cơ mắc UNTQ ở cả trẻ em và người lớn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ THANH QUẢN Thanh quản là một thành phần của ngã tư đường ăn và đường thở. Thanh quản ở vùng cổ giữa, dưới xương móng và đáy lưỡi, ở ngay dưới trước của họng. Phía trên thông với họng miệng và phía dưới với khí quản.

Giới hạn trên tương ứng với chỗ giáp đốt sống cổ 5-6, giới hạn dưới ở bờ trên đốt sống cổ 7. Thanh quản được cấu tạo bởi một khung gồm 9 loại sụn khác nhau, liên kết với nhau bởi dây chằng, các khớp và cơ. Giải phẫu thanh quản 1. Khung sụn Có hai loại sụn: sụn đơn (sụn giáp, sụn nhẫn, sụn nắp thanh quản, sụn liên phễu) và sụn kép (sụn phễu, sụn sừng, sụn chêm, sụn vừng, sụn thóc).

Giải phẫu các sụn thanh quản nhìn từ phía trước và phía sau “Nguồn: Netter FH, 1989” [12] 4 Hình 1. Giải phẫu các sụn thanh quản nhìn nghiêng “Nguồn: Netter FH, 1989” [12] 1. Các dây chằng, khớp và các cơ thanh quản Hình 1. Hệ thống cơ nội thanh quản “Nguồn: Netter FH, 1989” [12] * Các màng và dây chằng: - Màng giáp - móng - Mừng nhẫn - giáp - Màng nhẫn - khí quản - Dây chằng nhẫn - phễu.

* Các khớp: khớp nhẫn - giáp, khớp nhẫn - phễu. 5 * Các cơ Thanh quản di chuyển bởi các cơ: lên trên bởi các cơ trâm móng, xuống bởi các cơ dưới móng. Vận động ở trong TQ có 3 loại cơ: - Cơ căng dây thanh hay cơ nhẫn giáp. - Cơ mở thanh môn (cơ nhẫn phễu sau).

- Các cơ khép thanh môn (cơ nhẫn phễu bên, cơ liên phễu). Cấu trúc trong thanh quản * Niêm mạc thanh quản: Khung sụn TQ, các dây chằng và các cơ bên trong TQ được phủ bởi một lớp niêm mạc, phủ kín khắp lòng TQ như sau: - Biểu mô lát tầng bao phủ bề mặt dây thanh và phần trên tiền đình TQ. - Biểu mô trụ có lông chuyển bao phủ phần còn lại của TQ, tức vùng thanh thất Morgani và vùng dưới thanh môn. Mô học bình thường của thanh quản “Nguồn: Netter FH, 1989” [12] - Biểu mô hình trụ không có ở vùng hai dây thanh, dây chằng phễu - nắp TQ, mặt TQ của sụn phễu và khoang liên phễu.

Ở các vùng này chỉ có biểu mô phẳng nhiều lớp. - Các tuyến nhày phân bố ở: + Băng thanh thất. + Mặt sau nắp TQ 6 + Bờ của nếp phễu - nắp TQ. + Mặt dưới của dây thanh.

Như vậy, trong niêm mạc TQ có tuyến nhầy và nang lympho. Lớp dưới niêm mạc lỏng lẻo, trừ ở dây thanh, do đó TQ dễ bị phù nề gây khó thở, đặc biệt là ở trẻ em. Niêm mạc thanh quản là lớp biểu mô trụ có lông chuyển, niêm mạc dây thanh là biểu mô lát. Tổn thương u nhú thường ở phần chuyển tiếp của biểu mô từ lát tầng sang lát trụ.

* Thanh quản được chia làm 3 tầng: - Thượng thanh môn: là tiền đình TQ, giới hạn trước bởi sụn nắp, ở sau bởi các sụn phễu, hai bên bởi các nếp đi chếch xuống từ sụn nắp tới sụn phễu. TQ loe rộng như một cái phễu thông với hầu. + Phía dưới tiền đình là băng thanh thất: hai nẹp nhỏ hơn dây thanh, nằm song song với dây thanh. + Buồng Morganie: Là khoảng rỗng giữa dây thanh và băng thanh thất.

- Tầng thanh môn: Gồm hai dây thanh, mấu thanh âm và khe thanh môn. + Dây thanh: giống như một cái nẹp đi từ cực trước (góc sụn giáp) ra cực sau TQ (sụn phễu). Cấu tạo gồm 3 lớp: lớp niêm mạc là lớp tế bào malpighi mỏng bám sát và dây chằng, không có mạch máu; lớp cân và lớp cơ. + Thanh môn: Là khoảng cách hình tam giác giữa hai dây thanh.

Đầu trước của thanh môn gọi là mép trước, đầu sau gọi là mép sau. Thanh môn là nơi hẹp nhất của TQ. - Tầng hạ thanh môn: Từ phía dưới dây thanh đến hết bờ dưới sụn nhẫn. Kích thước thanh môn: Kích thước hạ thanh môn: Sơ sinh 4,5 - 5,6 mm Sơ sinh 5 - 6mm 1 tuổi 7 mm 1 tuổi 10 mm 10 tuổi 9 - 10 mm 10 tuổi 12 mm 7 Người lớn 12 - 15 mm Người lớn 13 - 18 mm 1.

Mạch và thần kinh thanh quản Hình 1. Mạch và thần kinh thanh quản “Nguồn: Netter FH, 1989” [12] * Động mạch: có 3 ĐM cho mỗi nửa TQ - Động mạch thanh quản trên. - Động mạch thanh quản giữa. - Động mạch thanh quản dưới.

* Tĩnh mạch: đi theo đường đi của động mạch, quy về tĩnh mạch giáp trạng trên và dưới. * Bạch mạch: các ống bạch huyết của TQ đổ về dãy hạch cảnh ngang tầm thân giáp lưỡi mặt và hạch trước TQ. Thần kinh vận động thanh quản và hệ bạch mạch “Nguồn: Netter FH, 1989” [12] * Thần kinh: TQ được chi phối bởi dây TK X và dây giao cảm. - Dây X: tách ra dây TQ trên (phần lớn để cảm giác) và dây TQ dưới (vận động).

+ Dây TQ trên: tách ở cực dưới của hạch gối, khi tới ngang mức xương móng chia làm hai nhánh: nhánh trên cùng ĐM thanh quản trên xuyên qua màng giáp móng vào TQ; nhánh dưới vận động cho cơ nhẫn giáp và cảm giác ở tầng dưới TQ. + Dây thần kinh quặt ngược: vận động tất cả các cơ TQ trừ cơ nhẫn giáp. - Thần kinh giao cảm: tách ở hạch giao cảm cổ giữa, hạch này là trung tâm vận mạch của TQ. Sinh lý thanh quản [13] Thanh quản có 4 chức năng: 1.

Chức năng hô hấp (thở): Thể hiện qua sự dẫn không khí từ họng xuống phổi và ngược lại. - Khi hít vào, hai dây thanh được kéo ra khỏi đường giữa làm thanh môn được mở rộng tối đa để không khí đi qua, động tác này được thực hiện bởi cơ mở (cơ nhẫn phễu sau). Khi thở ra thì thanh môn mở vừa phải, do đó bất kỳ sự bất thường nào tại vùng thanh quản như liệt cơ mở hoặc co thắt cơ khép, 9 phù nề thanh quản hay u thì lòng thanh quản sẽ hẹp lại và gây khó thở. - Hai dây thanh mở ra và khép lại theo nhịp thở được điều chỉnh bởi hành tủy.

Chức năng bảo vệ đường hô hấp Chức năng này được thực hiện nhờ hai phản xạ: phản xạ đóng thanh môn và ho khi có dị vật, hơi cay nóng khó thịu vào thanh quản. Phản xạ này rất nhạy, tác nhân kích thích chỉ cần chẹn vào niêm mạc của đường hô hấp trên cũng đã gây ra nghẹt thở và ho sặc sụa. Sự đóng thanh môn được bảo đảm bởi sự co của 3 thành phần: thanh thiệt, nẹp phễu thanh thiệt và dây thanh. Chức năng phát âm (nói) Thanh quản là một trong những cơ quan giữ phần cơ bản của chức năng nói hay phát âm.

Đây là chức năng quan trọng để tiếp xúc, giao lưu, truyền đạt thông tin… đóng vai trò quan trọng cho sự phát triển xã hội loài người. Tiếng nói được hình thành do sự phối hợp của não bộ và cơ quan phát âm gồm phổi, các cơ hô hấp, thanh quản, họng, lưỡi, răng, môi. Quá trình phát âm thực hiện tại cơ quan phát âm qua 4 cơ chế: - Cơ chế luồng hơi (airstream mechanism): là động lực cho quá trình tạo thanh. - Cơ chế tạo thanh (phonation): là quá trình tạo ra âm thanh do sự rung của dây thanh.

- Cơ chế cộng hưởng (resonance): là sự tăng hay giảm cường độ của một số âm và sự lọc âm. - Cơ chế cấu âm (articulation): là sự sắp xếp các âm để tạo thành từ. Tiếng nói do thanh quản phát ra chưa được hoàn chỉnh. Nó cần phải đi qua các bộ phận cộng hưởng (như họng, miệng, mũi, xoang) và bộ phận cấu 10 âm (như lưỡi gà, màn hầu, lưỡi, răng, môi…) thì mới tạo ra âm sắc riêng biệt cho từng cá nhân.

Nuốt Thanh quản bảo vệ không cho thức ăn rơi vào đường hô hấp dưới khi chúng ta ăn uống. Sự bảo vệ này được thực hiện nhờ các cơ siết hay kéo sụn nhẫn về phía sau trên làm thanh quản nhô lên và nghiêng về phía trước, húc vào thanh thiệt. Thanh thiệt vừa bị sụn giáp đẩy lên, vừa bị xương móng giữ lại sẽ bẻ gập ở đoạn giữa và cúi xuống che đậy lỗ thanh quản. Phản xạ này là một trong 4 thì của phản xạ nuốt.

Một số điểm khác biệt giữa TQ trẻ em và TQ người lớn [14], [15]: 1. Vị trí: TQ trẻ em nằm ở vị trí cao hơn TQ người lớn. Ở thai nhi, sụn nhẫn ở gần đốt sống cổ 4, khi trẻ lớn, sụn nhẫn sẽ xuống dần đến đốt sống cổ 6 và dừng lại ở đốt sống cổ 7 khi trưởng thành. Màng giáp móng ngắn hơn, do đó xương móng sẽ nằm phía cực trên tuyến giáp.

Tư thế của xương móng che cực trên tuyến giáp là một mốc giải phẫu để mở khí quản [14], [15]. Kích thước: khi mới sinh, kích thước giữa TQ của trẻ em và người lớn có tỷ lệ 1/3. Hai mấu thanh của sụn phễu chiếm gần nửa thanh môn, ở người lớn chỉ chiếm 1/4 - 1/7 chiều dài của thanh môn, sụn phễu và mô mềm tạo nên bờ sau trong của TQ cũng lớn [14]. Hình thể: Ở trẻ em sụn thanh thiệt hơi chồm ra sau, thường hẹp hơn và có thể dạng ống hoặc omega.

Thanh môn có dạng khuôn 5 cạnh khi hít vào vì hai dây thanh hơi ngả xuống vào hạ thanh môn, do đó khẩu hình của thanh môn sẽ thành hình elip với đường kính rộng hơn theo chiều trước sau. ở vị trí sụn 11 nhẫn khẩu hình hình tròn, nếu nhìn thẳng từ trước thì thấy khẩu hình hẹp ở đỉnh và rộng ở đáy giống như hình phễu úp ngược, nếu nhìn ở phía bên thì khẩu hình của TQ hơi rộng ở phía trên ngang với vùng thanh môn và hẹp hơn ở phía dưới ngang sụn nhẫn [14], [15]. Cấu tạo dây thanh: Ở trẻ em, mô dưới niêm mạc lỏng lẻo và mềm mại hơn, do đó dễ có phản ứng phù nề, làm hẹp khẩu kính đường thở và dễ gây khàn tiếng, khó thở [14]. VAI TRÒ CỦA HPV TRONG U NHÚ THANH QUẢN 1.

Lịch sử nghiên cứu u nhú thanh quản và HPV 1. Trên thế giới - Bệnh u nhú đã đượcc mô tả lần đầu tiên bởi Marcellus Donalus vào thế kỷ thứ XVII, ông gọi đó là mụn cóc trong họng với triệu chứng khó thở và khàn tiếng. - Đến năm 1863 Wirchow mô tả tổn thương bệnh học UNTQ: “Tổn thương u nhú là tổn thương cơ bản của mô liên kết”.