Đặc điểm lâm sàng và dấu ấn sinh học của bệnh viêm khớp tự phát ở thiếu niên

Luận án nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và dấu ấn sinh học trong bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên, cung cấp thông tin quan trọng cho y học.

• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Y học
• Đề tài: Nghiên Cứu Lâm Sàng Và Dấu Ấn Sinh Học Trong Viêm Khớp Tự Phát Thiếu Niên
• Loại tài liệu: Luận Án
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Đại cương bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên
• 1.2. Sơ lược về lịch sử và dịch tễ học bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên
• 1.3. Phân loại bệnh VKTPTN. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh bệnh VKTPTN
• 1.4. Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và điều trị viêm khớp thiếu niên
• 1.5. Một số dấu ấn sinh học được đánh giá trong bệnh VKTPTN
• 1.5.1. Yếu tố viêm
• 1.5.2. Một số yếu tố miễn dịch
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.5. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.5.2. Nội dung nghiên cứu và các biến nghiên cứu
• 2.5.3. Kỹ thuật thu thập thông tin
• 2.5.4. Xử lý số liệu và các thuật toán trong nghiên cứu
• 2.5.5. Khống chế sai số
• 2.5.6. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Mô tả đặc điểm lâm sàng các thể bệnh bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên theo phân loại của ILAR
• 3.2. Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.3. Mô tả đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân thể viêm ít khớp
• 3.4. Mô tả đặc điểm lâm sàng hai thể viêm đa khớp RF (+) và viêm đa khớp RF (-) theo phân loại ILAR
• 3.5. Đặc điểm lâm sàng của thể viêm khớp hệ thống
• 3.6. Mô tả đặc điểm lâm sàng của thể viêm điểm bám gân
• 3.7. Khảo sát một số dấu ấn sinh học trong bệnh VKTPTN trên thể viêm ít khớp và viêm đa khớp
• 3.8. Đặc điểm tế bào máu ngoại vi của các đối tượng nghiên cứu tại T(0)
• 3.9. Một số chỉ số sinh hóa đánh giá phản ứng viêm tại thời điểm T(0)
• 3.10. Biến đổi của chỉ số viêm theo thời gian của thể viêm ít khớp và thể viêm đa khớp
• 3.11. Đặc điểm về yếu tố RF, kháng thể kháng CCP và ANA, HLA-B27
• 3.12. Mối liên quan giữa nồng độ (IL6, TNFα) huyết thanh của các bệnh nhân nhóm viêm đa khớp với các biểu hiện của phản ứng viêm tại T(0)
• 3.13. Liên quan về nồng độ IL6, TNFα huyết thanh với hoạt tính bệnh của các bệnh nhân thể viêm đa khớp tại thời điểm T(12)
• 3.14. Đặc điểm tiên lượng bệnh VKTPTN thể viêm ít khớp và thể viêm đa khớp
• 3.15. Tiên lượng về hoạt tính bệnh của thể viêm ít khớp và thể viêm đa khớp RF (-), RF (+)
• 3.16. Tiên lượng về tổn thương hủy khớp trên XQ của thể viêm đa khớp RF (-)/ RF(+)
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Nhận xét về đặc điểm lâm sàng từng thể bệnh VKTPTN theo phân loại của ILAR
• 4.2. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu và phân loại từng thể lâm sàng của bệnh theo ILAR
• 4.3. Nhận xét về đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân thể viêm ít khớp
• 4.4. Bàn về đặc điểm lâm sàng thể viêm đa khớp RF(+) và viêm đa khớp RF(-)
• 4.5. Nhận xét về đặc điểm lâm sàng của thể viêm khớp hệ thống
• 4.6. Bàn luận về đặc điểm lâm sàng của thể viêm điểm bám gân
• 4.7. Bàn luận về một số dấu ấn sinh học trên thể viêm ít khớp và viêm đa khớp
• 4.8. Bàn về một số yếu tố tiên lượng bệnh thể ít khớp và thể đa khớp
• 4.9. Tiên lượng khả năng đạt bệnh không hoạt động thể viêm ít khớp và thể viêm đa khớp
• 4.10. Tiên lượng về khả năng gây hủy khớp ở các bệnh nhân thể viêm đa khớp
• PHỤ LỤC
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về viêm khớp tự phát thiếu niên

Viêm khớp tự phát thiếu niên (VKTPTN) là một bệnh lý viêm khớp mạn tính phổ biến nhất ở trẻ em. Bệnh được xác định khi có một hoặc nhiều khớp viêm kéo dài ít nhất 6 tuần, khởi phát trước 16 tuổi. Theo báo cáo, tỷ lệ mắc bệnh này dao động từ 1-10/1.000 trẻ em. Việc chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời là rất quan trọng để ngăn ngừa các biến chứng nghiêm trọng như tàn phế. Nghiên cứu cho thấy rằng chỉ một số ít bệnh nhân có khả năng thoái lui bệnh khi trưởng thành, trong khi nhiều trẻ em vẫn tiếp tục có mức độ hoạt động bệnh cao. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phát hiện và điều trị sớm để cải thiện chất lượng cuộc sống cho trẻ mắc bệnh.

1.1. Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán

Đặc điểm lâm sàng của VKTPTN rất đa dạng và phức tạp. Các triệu chứng có thể bao gồm viêm khớp, sốt, và các biểu hiện toàn thân khác. Chẩn đoán bệnh không dựa vào một tiêu chuẩn cụ thể nào mà cần dựa vào triệu chứng lâm sàng và một số xét nghiệm gợi ý. Các biomarker như kháng thể kháng nhân và kháng thể kháng CCP đang được nghiên cứu để hỗ trợ trong việc chẩn đoán và theo dõi điều trị. Việc phân loại bệnh theo tiêu chuẩn của ILAR giúp xác định rõ hơn các thể bệnh và từ đó có phương pháp điều trị phù hợp.

II. Dấu ấn sinh học trong viêm khớp tự phát thiếu niên

Nghiên cứu về các dấu ấn sinh học trong VKTPTN đã chỉ ra rằng một số biomarker có thể giúp trong việc chẩn đoán và theo dõi bệnh. Các yếu tố viêm như TNFα và IL6 đã được xác định có liên quan đến hoạt tính bệnh. Nồng độ của các yếu tố này trong huyết thanh có thể phản ánh mức độ viêm và tiên lượng bệnh. Việc xác định các biomarker này không chỉ giúp trong việc chẩn đoán mà còn có thể hỗ trợ trong việc lựa chọn phương pháp điều trị hiệu quả hơn, từ đó cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân.

2.1. Các biomarker tiềm năng

Một số biomarker như C-reactive protein (CRP) và erythrocyte sedimentation rate (ESR) thường được sử dụng để đánh giá tình trạng viêm trong VKTPTN. Nghiên cứu cho thấy rằng nồng độ CRP và ESR có thể tăng cao trong các đợt bùng phát của bệnh. Ngoài ra, các kháng thể như RF và HLA-B27 cũng được xem xét trong việc phân loại và tiên lượng bệnh. Việc sử dụng các biomarker này có thể giúp các bác sĩ theo dõi hiệu quả điều trị và điều chỉnh phác đồ điều trị kịp thời.

III. Phương pháp nghiên cứu và kết quả

Phương pháp nghiên cứu trong đề tài này bao gồm việc thu thập dữ liệu lâm sàng từ các bệnh nhân mắc VKTPTN. Các tiêu chuẩn chọn bệnh nhân được xác định rõ ràng, bao gồm cả tiêu chuẩn loại trừ. Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng các thể bệnh khác nhau có đặc điểm lâm sàng và sinh học khác nhau. Việc phân tích các yếu tố tiên lượng cũng cho thấy rằng một số yếu tố như tuổi khởi bệnh và giới tính có thể ảnh hưởng đến diễn biến của bệnh. Những phát hiện này có thể giúp cải thiện quy trình chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân.

3.1. Đặc điểm lâm sàng và tiên lượng

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng thể viêm ít khớp có tiên lượng tốt hơn so với thể viêm đa khớp. Các yếu tố như nồng độ RF và kháng thể kháng CCP có thể dự đoán khả năng hủy khớp trong tương lai. Việc hiểu rõ các đặc điểm lâm sàng và sinh học của từng thể bệnh sẽ giúp các bác sĩ đưa ra quyết định điều trị chính xác hơn, từ đó nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân mắc VKTPTN.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Viêm khớp tự phát thiếu niên (VKTPTN) là bệnh lý khớp viêm mạn tính phổ biến nhất ở trẻ em và lứa tuổi thiếu niên. Theo y văn thế giới, tỷ lệ mắc bệnh dao động trong khoảng 1-10/1.000 trẻ em hoặc từ 1,3 đến 22,6/100.000 trẻ em tùy thuộc khu vực địa lý, chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoán. Tại Việt Nam, tỷ lệ mới mắc của bệnh thấp khớp cấp đã suy giảm rõ rệt nhờ chương trình phòng thấp quốc gia, đưa bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên trở thành vấn đề nổi bật trong mô hình bệnh tật khớp ở trẻ em. Bệnh biểu hiện bằng tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịch khớp, diễn biến kéo dài qua các đợt tiến triển, có nguy cơ gây ăn mòn sụn khớp, tổn thương xương dưới sụn, dẫn đến mất chức năng vận động khớp, tàn phế hoặc biến chứng viêm màng bồ đào gây mù mắt. Trái với quan điểm trước đây cho rằng bệnh có xu hướng giảm dần khi bước vào tuổi trưởng thành, các dữ liệu theo dõi 5 năm gần đây cho thấy chỉ một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân đạt thoái lui bệnh hoàn toàn, trong khi có ít nhất 50% số trẻ mang bệnh bước sang tuổi trưởng thành với mức độ hoạt động bệnh cao và liên tục.

Khoảng trống nghiên cứu tại Việt Nam được tác giả xác định là tình trạng thiếu vắng các nghiên cứu toàn diện áp dụng tiêu chuẩn phân loại quốc tế hiện đại và khảo sát có hệ thống các chỉ số sinh học miễn dịch. Nghiên cứu trong nước trước đó của Nguyễn Thị Thanh Lan (2001) chỉ tiếp cận theo phân loại của Hội Thấp khớp học Mỹ (ACR) với 3 thể lâm sàng truyền thống và chưa khảo sát các dấu ấn sinh học chuyên sâu như kháng thể kháng CCP, các cytokine tiền viêm (IL-6, TNFα) cũng như kháng nguyên HLA-B27. Đề tài luận án "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số dấu ấn sinh học bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên" được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống này với 3 mục tiêu cụ thể:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng các thể bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên theo tiêu chuẩn phân loại bệnh của ILAR.
2. Khảo sát một số dấu ấn sinh học trong thể viêm ít khớp và viêm đa khớp.
3. Khảo sát một số yếu tố tiên lượng của thể viêm ít khớp, và viêm đa khớp.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu của luận án được xác định rõ ràng:

• Đối tượng nhóm bệnh: Gồm 107 bệnh nhân dưới 16 tuổi lần đầu tiên được chẩn đoán xác định viêm khớp tự phát thiếu niên theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Thấp khớp học Quốc tế (ILAR 2001).
• Đối tượng nhóm chứng: Gồm 18 trẻ dưới 16 tuổi khỏe mạnh (09 nam, 09 nữ), không có bệnh lý khớp hoặc bệnh nội khoa khác, được tuyển chọn từ cộng đồng để xác định nồng độ cytokine huyết thanh cơ bản.
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu được triển khai tại khoa Dị ứng – Miễn dịch – Khớp, Bệnh viện Nhi Trung ương.
• Phạm vi thời gian: Thu thập và theo dõi bệnh nhân trong giai đoạn từ tháng 9 năm 2010 đến tháng 9 năm 2013, tiến hành đánh giá tại thời điểm ban đầu (T0) và theo dõi sau 12 tháng (T12).

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa lịch sử nghiên cứu bệnh lý viêm khớp ở trẻ em từ thế kỷ XIX. Cornil (1864) là người đầu tiên mô tả trường hợp phụ nữ 29 tuổi viêm nhiều khớp mạn tính khởi phát từ năm 12 tuổi. Các trường hợp tiếp theo được ghi nhận bởi Charcot (1866), Bouchet (1875), Lewis-Smith và Garrod (1876). Năm 1890, Diament-Berger công bố luận án tại Paris trên 38 ca bệnh, chỉ ra tiên lượng của trẻ em tốt hơn người lớn và đề xuất phân loại thành thể cấp, thể tiến triển chậm và thể từng phần. Năm 1897, George Frederic Still mô tả 12 ca bệnh ở Anh có biểu hiện toàn thân đặc trưng, đặt nền móng cho khái niệm thể viêm khớp hệ thống.

Về mặt dịch tễ học và hệ thống phân loại, tác giả điểm lại quá trình phát triển thuật ngữ:

• Năm 1973, Hội Thấp khớp học Mỹ (ARA, sau đổi thành ACR) dùng tên gọi "Viêm khớp dạng thấp thiếu niên" (JRA), quy định thời gian viêm kéo dài tối thiểu 6 tuần ở trẻ dưới 16 tuổi với 3 thể: ít khớp, đa khớp và hệ thống.
• Năm 1977, Hội Thấp khớp học Châu Âu (EULAR) dùng tên "Viêm khớp mạn tính thiếu niên" (JCA), yêu cầu thời gian viêm kéo dài ít nhất 3 tháng và gộp thêm viêm cột sống dính khớp thiếu niên, viêm khớp vảy nến, viêm khớp liên quan bệnh viêm ruột.
• Năm 1995, Hiệp hội Thấp khớp học Quốc tế (ILAR) thống nhất tiêu chuẩn phân loại toàn cầu, sau đó sửa đổi vào năm 1997, 2001 và 2004 thành 7 thể lâm sàng kèm tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt.
• Về phân bố dịch tễ, Saurenmann (2007) ghi nhận trẻ gốc Âu tại Canada chiếm 69,9% nguy cơ mắc bệnh; Danner S và cộng sự (2006) tại Alasca (Pháp) ghi nhận thể ít khớp chiếm đa số và kháng thể kháng nhân (ANA) tăng cao liên quan viêm màng bồ đào; Stabile ghi nhận tại Ý trên 85 trẻ có tỷ lệ thể không phân loại rất thấp; trong khi Kate Weakley và cộng sự (Nam Sahara) khảo sát 78 trẻ lại ghi nhận thể viêm đa khớp và viêm điểm bám gân chiếm ưu thế so với các nghiên cứu ở Bắc Âu, Anh hay Thổ Nhĩ Kỳ.

Về dấu ấn sinh học và cytokine, luận án điểm lại các công trình tiêu biểu:

• Yilmaz nghiên cứu IL-1b, IL-6, TNFα, IL-8, IL-12, phát hiện sự gia tăng rõ rệt trong giai đoạn hoạt động và mối tương quan giữa IL-1b, IL-6 với CRP.
• Ou LS và cộng sự (2002) không phát hiện IL-1b trong huyết thanh bệnh nhân, nhận thấy TNFα tăng không có ý nghĩa thống kê, trong khi IL-6, tiểu cầu, bạch cầu, CRP, máu lắng tăng cao và Hb giảm ở pha viêm cấp.
• Anna Górskai (2008) và Spîrchez M (2012) chứng minh IL-6 tương quan với các chỉ số viêm và sự mất khoáng xương.
• Wilco de Jager (2007) thiết lập panel cytokine huyết thanh và dịch khớp, ghi nhận IL-6 và IFN-gamma vẫn tăng vượt mức bình thường ngay cả khi lâm sàng thuyên giảm.
• Pietrewicz (2004) xác định nồng độ IL-6 tăng cao cả khi bệnh hoạt động lẫn không hoạt động ở thể đa khớp, trong khi TNFα tăng cao nhất ở thể hệ thống.
• Virginia Pascual (2005) chứng minh vai trò trung gian then chốt của IL-1 trong thể hệ thống thông qua thử nghiệm điều trị kháng IL-1 (Anakinra) đạt lui bệnh hoàn toàn ở 7/9 bệnh nhân.
• Về tự kháng thể và tiên lượng, B. Gilliam (2008), Ferreira RA và cộng sự (2007), Grupta R (2010), T. Avcin (2002), Van Rosum (2003) xác định kháng thể kháng CCP dương tính tới 87,5% ở thể đa khớp RF(+) và liên quan chặt chẽ với tổn thương hủy khớp trên X-quang.
• Về theo dõi hoạt tính và tiên lượng, J. Wu và cộng sự (2007), Nordal EB (2012), Andrea (2011), Séverine Guillaume (2000), Oen K (2009), Susic GZ (2011), Zannin ME và cộng sự (2012) khẳng định vai trò của tốc độ máu lắng, CRP, biến đổi thể bệnh và tổn thương khớp cổ tay đối với kết cục hủy khớp.

Vị trí của luận án: Luận án là công trình nghiên cứu tiến cứu đầu tiên tại Việt Nam áp dụng trọn vẹn tiêu chuẩn phân loại 7 thể của ILAR (2001) và tiêu chuẩn đánh giá hoạt tính bệnh của ACR (2011). Đồng thời, luận án khảo sát đồng bộ hệ thống dấu ấn sinh học từ các chỉ số phản ứng pha cấp đến các tự kháng thể (RF, anti-CCP, ANA, HLA-B27) và cytokine huyết thanh (IL-6, TNFα), giải quyết khoảng trống dữ liệu về mối liên quan giữa sinh học phân tử với tiên lượng lâm sàng và tổn thương phá hủy khớp trên phim X-quang ở trẻ em Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án vận dụng các cơ sở lý thuyết y học hiện đại về cơ chế bệnh sinh miễn dịch và các tiêu chuẩn phân loại chuyên ngành:

• Cơ chế bệnh sinh: Bệnh sinh VKTPTN bắt nguồn từ sự mất cân bằng giữa cơ chế miễn dịch tác động tiền viêm và cơ chế điều hòa chống viêm trên nền tảng nhạy cảm di truyền (các alen HLA lớp I như HLA-A2, HLA-B27; HLA lớp II như HLA-DRB1, HLA-DP; các gen ngoài HLA như PTPN22, MIF, SLC11A6, WISP3, TNFα). Sự mất cân bằng giữa tế bào T tác động Th17 (biểu hiện yếu tố phiên mã RORc) và tế bào T điều hòa Tregs (FOXP3+, mang dấu ấn CD27, CD39) dẫn đến phản ứng viêm mạn tính. Thể hệ thống được xác định mang bản chất của bệnh tự viêm mắc phải với vai trò chủ đạo của IL-1 và IL-6; trong khi các thể khác mang cơ chế tự miễn với sự tham gia của tế bào màng hoạt dịch dạng nguyên bào sợi (FLS) sản xuất IL-6, kích hoạt tế bào hủy cốt bào và giải phóng matrix metalloproteinase gây phá hủy cấu trúc sụn, xương.
• Tiêu chuẩn phân loại ILAR (2001): Phân loại bệnh thành 7 thể lâm sàng: (1) Thể viêm ít khớp (gồm thể giới hạn và thể mở rộng); (2) Thể viêm đa khớp RF (-); (3) Thể viêm đa khớp RF (+); (4) Thể viêm khớp hệ thống; (5) Thể viêm điểm bám gân liên quan viêm khớp; (6) Thể viêm khớp vảy nến; (7) Thể viêm khớp không phân loại. Các thể đều đi kèm tiêu chuẩn loại trừ cụ thể (tiền sử vảy nến, HLA-B27 ở trẻ trai từ 6 tuổi trở lên, viêm cột sống dính khớp, viêm màng bồ đào trước, RF IgM dương tính 2 lần cách nhau 3 tháng).

Thể lâm sàng theo ILAR	Tiêu chuẩn xác định chính	Tiêu chuẩn loại trừ
Viêm khớp thể hệ thống	Viêm 1 hoặc nhiều khớp kèm sốt kéo dài ít nhất 2 tuần (sốt hàng ngày ít nhất 3 ngày) và kèm ít nhất 1 dấu hiệu: ban đỏ không cố định, hạch to, gan/lách to, viêm màng thanh dịch.	Tiền sử bản thân/gia đình mắc vảy nến; trẻ trai ≥ 6 tuổi có HLA-B27 (+); viêm cột sống dính khớp, hội chứng Reiter, viêm màng bồ đào trước; RF IgM (+) 2 lần cách nhau 3 tháng.
Thể viêm ít khớp	Viêm ≤ 4 khớp trong suốt 6 tháng đầu. Chia 2 nhóm nhỏ: thể Giới hạn (không quá 4 khớp suốt tiến triển) và thể Mở rộng (> 4 khớp sau 6 tháng).	Thỏa mãn bất kỳ tiêu chuẩn loại trừ của thể hệ thống hoặc có biểu hiện toàn thân.
Thể viêm đa khớp RF (-)	Viêm ≥ 5 khớp trong 6 tháng đầu của bệnh, xét nghiệm RF âm tính.	Thỏa mãn bất kỳ tiêu chuẩn loại trừ của thể hệ thống hoặc có biểu hiện toàn thân.
Thể viêm đa khớp RF (+)	Viêm ≥ 5 khớp trong 6 tháng đầu của bệnh, xét nghiệm RF dương tính ít nhất 2 lần cách nhau tối thiểu 3 tháng.	Thỏa mãn các tiêu chuẩn loại trừ như trên (trừ tiêu chuẩn RF).
Viêm điểm bám gân liên quan viêm khớp	Viêm khớp kèm viêm điểm bám gân; hoặc viêm khớp/viêm điểm bám gân kèm ít nhất 2 dấu hiệu: đau khớp cùng chậu/cột sống, HLA-B27 (+), trẻ trai > 6 tuổi, viêm màng bồ đào trước cấp.	Mắc vảy nến; RF dương tính; có dấu hiệu toàn thân.
Viêm khớp vảy nến	Viêm khớp kèm vảy nến, hoặc viêm khớp kèm 2 trong 3 dấu hiệu: viêm ngón khúc dồi, lõm/bong móng, tiền sử gia đình thế hệ 1 mắc vảy nến.	Trẻ trai ≥ 6 tuổi có HLA-B27 (+); viêm cột sống dính khớp; có dấu hiệu toàn thân.
Viêm khớp không phân loại	Viêm khớp không thỏa mãn tiêu chuẩn của bất kỳ thể nào hoặc thỏa mãn cùng lúc từ 2 thể trở lên.	Không áp dụng.

• Tiêu chuẩn đánh giá hoạt tính bệnh theo ACR (2011): Phân định 3 mức độ (thấp, trung bình, cao) dựa trên số khớp hoạt động, chỉ số viêm (CRP, tốc độ máu lắng ESR), điểm VAS bác sĩ (0-10) và điểm VAS bệnh nhân/gia đình (0-10).

Thể lâm sàng	Mức độ hoạt động thấp	Mức độ hoạt động cao	Mức độ trung bình
Thể ít khớp	Thỏa mãn tất cả: Khớp hoạt động ≤ 1; ESR và CRP bình thường; VAS bác sĩ < 3/10; VAS bệnh nhân/gia đình < 2/10.	Thỏa mãn ít nhất 3 tiêu chuẩn: Khớp hoạt động ≥ 2; ESR hoặc CRP gấp đôi bình thường; VAS bác sĩ ≥ 7/10; VAS bệnh nhân/gia đình ≥ 4/10.	Không thỏa mãn mức cao hoặc mức thấp (có ≥ 1 đặc điểm mức thấp và < 3 đặc điểm mức cao).
Thể đa khớp	Thỏa mãn tất cả: Khớp hoạt động ≤ 4; ESR và CRP bình thường; VAS bác sĩ < 4/10; VAS bệnh nhân/gia đình < 2/10.	Thỏa mãn ít nhất 3 tiêu chuẩn: Khớp hoạt động ≥ 8; ESR hoặc CRP gấp đôi bình thường; VAS bác sĩ ≥ 7/10; VAS bệnh nhân/gia đình ≥ 5/10.	Có ≥ 1 đặc điểm mức thấp và < 3 đặc điểm mức cao.
Thể viêm khớp cùng chậu	Thỏa mãn tất cả: ESR và CRP bình thường; VAS bác sĩ < 4/10; VAS bệnh nhân/gia đình < 2/10.	Thỏa mãn ít nhất 2 tiêu chuẩn: ESR hoặc CRP > 2 lần bình thường; VAS bác sĩ ≥ 7/10; VAS bệnh nhân/gia đình ≥ 4/10.	Có ≥ 1 đặc điểm mức thấp và < 2 đặc điểm mức cao.
Thể hệ thống	Sốt; VAS bác sĩ < 7/10.	Sốt; có biểu hiện tràn dịch thanh mạc; VAS bác sĩ ≥ 7/10.	Trung bình gộp cùng mức thấp khi không có tràn dịch thanh mạc.

• Thước đo mức độ đau VAS (Visual Analogue Scale): Thước dài 10 cm, mặt trước không có số dành cho bệnh nhân tự đánh dấu mức độ đau từ điểm 0 (không đau) đến điểm 10 (đau nhất); mặt sau có chia vạch từ 0 đến 10 cm để thầy thuốc lượng hóa điểm số.
• Đánh giá chức năng vận động và tổn thương X-quang theo Steinbrocker: Gồm 4 giai đoạn từ Giai đoạn 1 (tổn thương sưng phần mềm màng hoạt dịch, vận động gần bình thường) đến Giai đoạn 4 (dính khớp, biến dạng trầm trọng, teo cơ nặng, tàn phế).
• Phương pháp nghiên cứu thực tế:
  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu mô tả và phân tích.
  • Cỡ mẫu: Tính theo công thức ước tính tỷ lệ quần thể: $$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot \frac{p(1-p)}{d^2}$$ Với độ tin cậy 95% ($Z_{1-\alpha/2} = 1,96$), tỷ lệ xuất hiện RF dương tính ở trẻ em tham chiếu từ C. Pruunsild và cộng sự (2007) là $p = 4,5%$ (công thức tính ghi nhận giá trị tương ứng 0,051 và 0,949), sai số tuyệt đối $d = 0,045$. Kết quả tính toán cho ra cỡ mẫu tối thiểu 92 bệnh nhân; tính thêm 10% mất mẫu trong theo dõi thành 102 trẻ. Thực tế luận án tuyển chọn được 107 bệnh nhân.
  • Tiêu chuẩn loại trừ thực tế: 100% bệnh nhân được thực hiện tủy đồ, siêu âm ổ bụng và chụp X-quang tim phổi để loại trừ bệnh bạch cầu cấp, u nguyên bào thần kinh, các u ác tính khác, bệnh thấp khớp cấp, viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm khớp do lao, Hemophilia, Lupus ban đỏ hệ thống, viêm da cơ.
  • Kỹ thuật thu thập xét nghiệm: Định lượng cytokine huyết thanh IL-6 và TNFα bằng kỹ thuật ELISA tại thời điểm T0 và T12; xác định RF bằng kỹ thuật ngưng kết latex; xác định anti-CCP bằng kỹ thuật ELISA bán định lượng dùng kháng nguyên peptide vòng tổng hợp; đo độ lắng máu (ESR), protein C phản ứng (CRP), Ferritin, bổ thể (C3, C4), globulin miễn dịch (IgG), kháng thể kháng nhân (ANA) và kháng nguyên HLA-B27.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày hệ thống lý thuyết toàn diện về bệnh VKTPTN. Nội dung mở đầu từ lịch sử phát hiện bệnh qua các mốc thời gian từ Cornil (1864) đến George Frederic Still (1897) và dịch tễ học bệnh ở các khu vực địa lý khác nhau. Tác giả phân tích chi tiết quá trình tiến hóa của các tiêu chuẩn phân loại bệnh từ ARA/ACR (1973), EULAR (1977) đến ILAR (1995, 2001, 2004), chỉ rõ sự khác biệt giữa các hệ thống chẩn đoán. Về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh, chương tổng quan làm rõ tính chất phức tạp của tương tác giữa yếu tố môi trường (nhiễm trùng, vắc xin) và cơ địa di truyền nhạy cảm (hệ HLA lớp I, lớp II và các gen ngoài HLA). Cơ chế miễn dịch được phân tích dựa trên sự mất cân bằng giữa tế bào Th17 và tế bào T điều hòa Tregs, sự khuếch đại viêm qua tế bào FLS tại màng hoạt dịch.

Đặc biệt, chương này trình bày bức tranh sinh học phân tử của các cytokine chủ đạo: TNFα thúc đẩy phân hóa tế bào hủy xương gây tiêu xương; IL-1 kích thích metalloproteinase làm thoái hóa sụn khớp; IL-6 đóng vai trò đa chức năng kích hoạt phản ứng pha cấp tại gan và tăng sinh màng hoạt dịch. Chương 1 cũng phân tích chi tiết lâm sàng của 7 thể bệnh, tiêu chuẩn chẩn đoán loại trừ, thang điểm đau VAS, thang điểm Steinbrocker, tiêu chuẩn thuyên giảm/lui bệnh theo Wallace và khuyến cáo điều trị theo ACR 2011 (từ NSAID, corticoid tiêm nội khớp Triamcinolone hexacetonide, MTX liều 10-15 mg/m² đến các tác nhân sinh học như Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Anakinra, Tocilizumab, Abatacept, Rituximab). Cuối cùng, tác giả tổng thuật các nghiên cứu trong nước (luận án của Nguyễn Thị Thanh Lan năm 2001) và quốc tế về các biomarker (ESR, CRP, Ferritin, bổ thể, RF, anti-CCP, ANA, HLA-B27, IL-6, TNFα) và các yếu tố tiên lượng hoạt tính bệnh và hủy khớp.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận nghiên cứu tiến cứu mô tả và phân tích được triển khai tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 9/2010 đến tháng 9/2013:

• Quần thể nghiên cứu: Nhóm bệnh gồm 107 trẻ dưới 16 tuổi mới được chẩn đoán VKTPTN lần đầu theo ILAR 2001; nhóm chứng gồm 18 trẻ khỏe mạnh cùng lứa tuổi từ cộng đồng (tỷ lệ nam/nữ 1:1) phục vụ đối chứng nồng độ IL-6 và TNFα.
• Quy trình sàng lọc và tiêu chuẩn loại trừ: Luận án thực hiện quy trình loại trừ nghiêm ngặt bằng tủy đồ, siêu âm ổ bụng và chụp X-quang tim phổi trên 100% bệnh nhi nhằm loại bỏ triệt để các bệnh lý ác tính huyết học (bạch cầu cấp, u nguyên bào thần kinh), các bệnh nhiễm trùng khớp đặc hiệu (lao, vi khuẩn) và các bệnh tự miễn hệ thống khác (Lupus, viêm da cơ).
• Thiết kế biến số và kỹ thuật đo lường: Các biến số lâm sàng được chuẩn hóa gồm: triệu chứng toàn thân, số lượng khớp viêm (xác định khi sưng hoặc tràn dịch hoặc có ít nhất 2 dấu hiệu đau/hạn chế vận động/tăng nhiệt tại khớp), tính chất đối xứng, đo lường đau bằng thước VAS 2 mặt (0-10 cm). Đánh giá hoạt tính bệnh theo ACR 2011 và phân loại tổn thương X-quang cùng chức năng khớp theo 4 giai đoạn Steinbrocker.
• Kỹ thuật xét nghiệm sinh học: Quy trình định lượng nồng độ cytokine IL-6 và TNFα huyết thanh bằng phương pháp ELISA tại thời điểm vào nghiên cứu (T0) và sau 12 tháng điều trị (T12); xét nghiệm phát hiện RF bằng kỹ thuật ngưng kết hạt latex (phát hiện phân tử lượng 900.000 Da); xét nghiệm anti-CCP bằng ELISA bán định lượng dựa trên kháng nguyên citrullinate peptide đóng vòng; xét nghiệm ANA, HLA-B27, Ferritin, bổ thể C3, C4, globulin miễn dịch IgG, tốc độ máu lắng ESR và CRP.
• Xử lý số liệu và kiểm soát sai số: Số liệu được phân tích bằng các thuật toán thống kê y học chuyên biệt, xác định sự biến thiên của các chỉ số sinh học theo thời gian và đánh giá mối tương quan giữa dấu ấn cận lâm sàng với hoạt tính bệnh và nguy cơ hủy hoại khớp. Quy trình nghiên cứu đảm bảo đầy đủ các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả định lượng của luận án qua hệ thống bảng số liệu và biểu đồ:

• Đặc điểm dịch tễ và phân bố thể bệnh: Phân tích tuổi khởi bệnh, tuổi tại thời điểm T0, phân bố giới tính và khoảng thời gian phát hiện bệnh tính từ khi khởi phát triệu chứng đến lúc được chẩn đoán tại Bệnh viện Nhi Trung ương; ghi nhận thực trạng chẩn đoán ban đầu tại các tuyến y tế cơ sở và phòng khám ngoại trú.
• Đặc điểm lâm sàng từng thể bệnh:
  • Thể viêm ít khớp: Thống kê triệu chứng đầu tiên, số lượng khớp viêm, vị trí khớp tổn thương (tập trung chủ yếu ở các khớp lớn chi dưới), điểm đau VAS, mức độ hoạt động bệnh và tỷ lệ biến chứng viêm màng bồ đào.
  • Thể viêm đa khớp RF (+) và RF (-): So sánh chi tiết giữa hai phân nhóm về tỷ lệ giới tính, tuổi khởi bệnh, thời gian phát hiện, triệu chứng đầu tiên, tính chất tổn thương khớp đối xứng, số lượng khớp tổn thương, điểm đau VAS, mức độ hoạt động bệnh theo ACR 2011 và phân bố giai đoạn chức năng khớp theo Steinbrocker.
  • Thể viêm khớp hệ thống: Thống kê tần suất sốt kéo dài, phát ban không cố định, hạch to, gan lách to, viêm màng thanh dịch và đặc điểm tổn thương khớp đi kèm tại thời điểm T0.
  • Thể viêm điểm bám gân: Ghi nhận ưu thế ở trẻ trai, tuổi khởi bệnh thường trên 6 tuổi, tính chất viêm khớp không đối xứng ở chi dưới kết hợp sưng đau tại các vị trí bám gân, đánh giá điểm VAS và mức độ hoạt động bệnh tại T0.
• Biến thiên các dấu ấn sinh học và cytokine:
  • Thống kê các chỉ số tế bào máu ngoại vi (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, nồng độ hemoglobin), chỉ số phản ứng viêm pha cấp (CRP, tốc độ máu lắng ESR) tại T0 và sự biến đổi của các chỉ số này sau 12 tháng điều trị ở thể ít khớp và đa khớp.
  • Tỷ lệ xuất hiện các dấu ấn miễn dịch: Tỷ lệ dương tính của RF, kháng thể anti-CCP, ANA và kháng nguyên HLA-B27 trên các thể bệnh nghiên cứu.
  • Nồng độ IL-6 và TNFα huyết thanh ở bệnh nhân thể viêm đa khớp tại T0 và T12 so sánh với nhóm chứng 18 trẻ khỏe mạnh; mối liên quan giữa nồng độ hai cytokine này với triệu chứng sốt, CRP và tốc độ máu lắng tại cả hai thời điểm T0 và T12.
• Yếu tố tiên lượng bệnh:
  • Đánh giá tỷ lệ đạt trạng thái bệnh không hoạt động tại thời điểm T12 của từng thể lâm sàng; phân tích giá trị tiên lượng mức độ hoạt động bệnh dựa trên chỉ số CRP và tốc độ máu lắng.
  • Khảo sát mối liên quan giữa yếu tố RF và kháng thể anti-CCP với nguy cơ tổn thương hủy hoại xương sụn trên phim X-quang ở nhóm bệnh nhân thể viêm đa khớp.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung biện giải các phát hiện lâm sàng và cận lâm sàng thu được:

• Về đặc điểm lâm sàng và giá trị phân loại ILAR: Tác giả bàn luận về sự tương đồng và khác biệt trong phân bố các thể bệnh giữa trẻ em Việt Nam với các quần thể nghiên cứu quốc tế của Danner, Saurenmann, Stabile và Kate Weakley. Tác giả phân tích nguyên nhân dẫn đến sự chậm trễ trong chẩn đoán ban đầu tại tuyến trước, khẳng định tiêu chuẩn ILAR giúp phân định rõ ràng các thể lâm sàng phức tạp mà phân loại cũ của ACR hay EULAR dễ bỏ sót (như thể viêm điểm bám gân).
• Về ý nghĩa của các dấu ấn sinh học: Bàn luận về giá trị của phản ứng viêm pha cấp; giải thích hiện tượng tăng cao của IL-6 và TNFα ở thể đa khớp so với người khỏe, đối chiếu với các nghiên cứu của Ou LS, Yilmaz và Wilco de Jager. Tác giả khẳng định IL-6 là một chỉ số phản ánh mức độ hoạt động của bệnh có độ nhạy cao. Sự hiện diện của kháng thể anti-CCP và yếu tố RF được biện giải như những chỉ dấu đặc hiệu chỉ điểm phân nhóm bệnh nặng, có tổn thương bào mòn khớp tiến triển sớm tương tự viêm khớp dạng thấp ở người lớn.
• Về các yếu tố tiên lượng: Bàn luận sâu về các yếu tố quyết định khả năng đạt trạng thái bệnh không hoạt động sau 12 tháng điều trị ở thể ít khớp và đa khớp. Tác giả đối chiếu kết quả nghiên cứu với y văn của Oen K, Nordal EB và B. Gilliam, chứng minh rằng sự kết hợp giữa chỉ số CRP, tốc độ máu lắng tăng cao kéo dài, cùng với sự hiện diện của RF và anti-CCP là những yếu tố tiên lượng xấu, báo hiệu nguy cơ phá hủy khớp trên X-quang và kháng trị với phác đồ thông thường.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án mang lại những đóng góp mới về lý luận và thực tiễn trong chuyên ngành Thấp khớp học Nhi khoa tại Việt Nam:

• Đóng góp về mặt lý luận:
  • Luận án là công trình đầu tiên tại Việt Nam áp dụng đồng bộ tiêu chuẩn phân loại bệnh của Hiệp hội Thấp khớp học Quốc tế (ILAR 2001) và tiêu chuẩn đánh giá hoạt tính của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR 2011), chứng minh tính phù hợp và khả năng áp dụng của các tiêu chuẩn quốc tế này trong bối cảnh thực tiễn lâm sàng trong nước.
  • Cung cấp cơ sở khoa học về động thái biến đổi của các cytokine tiền viêm (IL-6, TNFα) và các tự kháng thể (RF, anti-CCP) trong mối tương quan với đáp ứng viêm pha cấp và cơ chế phá hủy sụn xương, củng cố lý thuyết bệnh sinh tự miễn và tự viêm trong VKTPTN.
• Đóng góp về mặt thực tiễn:
  • Xây dựng cơ sở dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng chi tiết trên 107 bệnh nhi VKTPTN tại Bệnh viện Nhi Trung ương, chỉ ra các sai sót và sự chậm trễ trong chẩn đoán ban đầu tại tuyến y tế cơ sở.
  • Khẳng định giá trị thực tế của bộ công cụ đánh giá lâm sàng gồm thước đo đau VAS 2 mặt và thang điểm Steinbrocker trong quản lý bệnh nhân nhi khoa.
  • Xác lập các chỉ dấu sinh học có giá trị tiên lượng: Xác định nồng độ IL-6, CRP và tốc độ máu lắng là các công cụ nhạy bén để giám sát hoạt tính bệnh; xác định RF và anti-CCP là các yếu tố tiên lượng nguy cơ hủy khớp trên X-quang ở thể viêm đa khớp.
• Kiến nghị và giải pháp đề xuất:
  • Đề xuất áp dụng thống nhất tiêu chuẩn ILAR trong chẩn đoán phân loại và khuyến cáo ACR 2011 trong đánh giá hoạt tính bệnh tại tất cả các cơ sở nhi khoa chuyên sâu.
  • Đưa các xét nghiệm RF, anti-CCP, CRP và tốc độ máu lắng thành quy trình xét nghiệm thường quy để phân tầng nguy cơ hủy khớp ngay từ khi mới phát hiện bệnh.
  • Khuyến nghị theo dõi chặt chẽ nồng độ các chất chỉ điểm viêm và cytokine để can thiệp điều trị tích cực sớm trong "cửa sổ cơ hội", cân nhắc phối hợp sớm Methotrexate và chỉ định các thuốc sinh học kháng IL-6 (Tocilizumab) hoặc kháng TNFα cho các trường hợp tiên lượng nặng nhằm ngăn ngừa tàn phế.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu:
  • Luận án mới chỉ tập trung phân tích sâu các chỉ số sinh học phân tử (IL-6, TNFα) và đánh giá yếu tố tiên lượng dọc trên hai thể bệnh chính là thể viêm ít khớp và thể viêm đa khớp; các thể bệnh còn lại (thể hệ thống, thể viêm điểm bám gân) chưa được theo dõi biến thiên cytokine qua thời gian do giới hạn số lượng bệnh nhân của từng phân nhóm.
  • Cỡ mẫu đối chứng để xác định giá trị nồng độ bình thường của cytokine còn ở mức độ khiêm tốn (18 trẻ khỏe mạnh từ cộng đồng). Thời gian theo dõi dọc được ghi nhận trong nghiên cứu là 12 tháng (từ T0 đến T12), chưa bao quát được toàn bộ quá trình tiến triển kéo dài cho đến khi trẻ trưởng thành.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo:
  • Mở rộng nghiên cứu theo dõi thuần tập dài hạn nhiều năm để đánh giá chính xác tỷ lệ chuyển đổi từ thể ít khớp sang thể ít khớp mở rộng, cũng như đánh giá di chứng tàn phế ở tuổi trưởng thành.
  • Triển khai nghiên cứu định lượng sâu các cytokine khác như IL-1 (đặc biệt trên nhóm bệnh nhân thể viêm khớp hệ thống) và nghiên cứu chuẩn hóa bộ câu hỏi đánh giá chức năng thể chất dành riêng cho trẻ em (CHAQ) phù hợp với điều kiện xã hội học tại Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng cao cho nhiều đối tượng trong ngành y tế:

• Đối với bác sĩ chuyên khoa Nhi, Thấp khớp học và Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng: Cung cấp hướng dẫn thực hành chi tiết về chẩn đoán phân loại theo ILAR, các bước chẩn đoán loại trừ bệnh lý ác tính bằng tủy đồ, kỹ thuật sử dụng thước đo VAS lượng hóa mức độ đau và phương pháp áp dụng tiêu chuẩn Steinbrocker đánh giá tổn thương X-quang.
• Đối với nghiên cứu sinh và học viên sau đại học: Cung cấp mô hình chuẩn mực về thiết kế nghiên cứu tiến cứu mô tả và phân tích, công thức tính toán cỡ mẫu dựa trên tỷ lệ quần thể, phương pháp triển khai xét nghiệm ELISA bán định lượng anti-CCP và định lượng cytokine huyết thanh.
• Đối với các nhà quản lý y tế và chuyên gia xây dựng phác đồ: Đóng vai trò làm bằng chứng khoa học thực tiễn để xây dựng các hướng dẫn chẩn đoán, phân loại nguy cơ và chỉ định điều trị thuốc chống thấp làm thay đổi bệnh (DMARDs) cùng các tác nhân sinh học nhắm đích tại Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên theo ILAR được luận án áp dụng bao gồm những điều kiện nào? Chẩn đoán bệnh là một chẩn đoán loại trừ, đòi hỏi thỏa mãn đồng thời 5 tiêu chuẩn: (1) Khởi phát bệnh ở trẻ dưới 16 tuổi; (2) Viêm từ 1 khớp trở lên; (3) Thời gian diễn biến viêm kéo dài trên 6 tuần; (4) Thể lâm sàng được xác định dựa trên các biểu hiện trong 6 tháng đầu của bệnh; (5) Đã làm các xét nghiệm loại trừ hoàn toàn các nguyên nhân gây viêm khớp thiếu niên khác.

2. Tiêu chuẩn phân loại của Hiệp hội Thấp khớp học Quốc tế (ILAR) có điểm gì khác biệt so với phân loại trước đây của ACR (1973) và EULAR (1977)? Phân loại ILAR (2001) chia bệnh thành 7 thể lâm sàng cụ thể và đưa vào các tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt. Khác với ACR (1973) chỉ chia 3 thể và EULAR (1977) đòi hỏi thời gian viêm kéo dài ít nhất 3 tháng, ILAR quy định thời gian viêm từ 6 tuần và bổ sung thêm các thể bệnh riêng biệt như thể viêm điểm bám gân liên quan viêm khớp (ERA) và thể viêm khớp vảy nến.

3. Luận án sử dụng công cụ cụ thể nào để lượng hóa mức độ đau của bệnh nhi trên lâm sàng? Luận án sử dụng thước đo theo thang điểm nhìn VAS (Visual Analogue Scale) dài 10 cm gồm 2 mặt: Mặt trước không có vạch số để trẻ tự kéo dấu mốc tương ứng với cảm nhận từ mức "không đau" (điểm 0) đến "đau nhất" (điểm 10); mặt sau có vạch chia centimet để thầy thuốc đối chiếu và ghi nhận điểm số lượng hóa từ 0 đến 10 điểm.

4. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine IL-6 huyết thanh với các chỉ số phản ứng viêm pha cấp và hoạt tính bệnh được ghi nhận ra sao? IL-6 là cytokine đa chức năng do tế bào T, B, monocyte và đặc biệt là tế bào màng hoạt dịch dạng nguyên bào sợi (FLS) sản xuất. Nồng độ IL-6 huyết thanh tương quan thuận rõ rệt với triệu chứng sốt, nồng độ CRP và tốc độ máu lắng ESR tại thời điểm T0 và T12. Sự gia tăng IL-6 phản ánh trực tiếp mức độ hoạt động của phản ứng viêm và có giá trị theo dõi tiến triển bệnh ở thể viêm đa khớp.

5. Kháng thể kháng CCP và yếu tố dạng thấp (RF) có vai trò như thế nào trong việc tiên lượng tổn thương khớp? Kháng thể anti-CCP và RF là các tự kháng thể có ý nghĩa tiên lượng quan trọng nhất đối với tổn thương cấu trúc khớp. Sự xuất hiện của RF (+) (xét nghiệm ngưng kết latex dương tính ít nhất 2 lần cách nhau 3 tháng) kết hợp cùng kháng thể anti-CCP (+) bằng kỹ thuật ELISA bán định lượng có liên quan chặt chẽ với tình trạng tổn thương bào mòn, khuyết xương và hủy khớp sớm trên phim chụp X-quang ở nhóm bệnh nhân thể viêm đa khớp.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả đã hoàn thành toàn diện 3 mục tiêu nghiên cứu thông qua việc mô tả đặc điểm lâm sàng 107 bệnh nhi viêm khớp tự phát thiếu niên theo chuẩn phân loại ILAR 2001 và đánh giá hoạt tính theo ACR 2011 tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Đề tài làm sáng tỏ vai trò của hệ thống dấu ấn sinh học, chứng minh cytokine IL-6 phản ánh chính xác hoạt tính viêm, trong khi yếu tố RF và kháng thể anti-CCP đóng vai trò quyết định trong tiên lượng tổn thương phá hủy khớp trên X-quang. Công trình cung cấp cơ sở dữ liệu khoa học tin cậy và có giá trị ứng dụng cao cho công tác chẩn đoán phân loại sớm, tiên lượng bệnh và xây dựng phác đồ điều trị nhắm đích nhằm kiểm soát tổn thương khớp cho trẻ em mắc bệnh tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. Đại cương bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên 1. Sơ lược về lịch sử và dịch tễ học bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên Bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên (VKTPTN) là một nhóm bệnh không đồng nhất có biểu hiện viêm mạn tính màng hoạt dịch của khớp mà căn nguyên chưa được xác định. Những đặc điểm chính của bệnh là tổn thương các khớp mạn tính tiến triển từng đợt, có thể gây ăn mòn sụn khớp, tổn thương xương dưới sụn gây mất chức năng vận động, mù mắt (do biến chứng viêm màng bồ đào), khiến bệnh nhân trở thành tàn phế nếu không được chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời [7].

Lịch sử sơ lược bệnh VKTPTN Cornil được coi là người đầu tiên đã mô tả những triệu chứng tương đối đầy đủ về bệnh VKTPTN. Năm 1864 ông mô tả một phụ nữ 29 tuổi bị viêm nhiều khớp mạn tính mà bệnh bắt đầu từ năm 12 tuổi [8]. Những ca viêm khớp mạn tính sau này còn được báo cáo bởi các tác giả khác đến từ Pari như Charcot (1866), Bouchet (1875), và hai tác giả Lewis – Smith, Garrod đến từ New York và London (1876). Một luận án được nghiên cứu ở Paris năm 1890, tác giả Diament-Berger đã báo cáo 38 trường hợp viêm khớp mạn tính khởi phát bệnh từ khi còn nhỏ tuổi [9].

Ông đã phát hiên ra rằng viêm khớp ở trẻ em có tiên lượng tốt hơn so với người lớn, và ông cũng đưa ra những phân loại đầu tiên về bệnh này như thể cấp, thể tiến triển chậm và thể từng phần [8], [9]. Được coi là “Cha đẻ của nghành khớp trẻ em”, George Frederic Still đã mô tả 12 trường hợp ở Anh năm 1897 mà ngày nay được biết đến như một bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ thống. Dịch tễ học VKTPTN là nguyên nhân phổ biến nhất của viêm khớp mạn tính ở trẻ em. Các kết quả công bố về tỷ lệ mới mắc của bệnh rất khác nhau tùy thuộc vào yếu tố địa lý, chủng tộc, cách lựa chọn bệnh nhân, cách thiết kế nghiên cứu tại cộng đồng hay nghiên cứu tại bệnh viện cũng như khác nhau về cỡ mẫu nghiên cứu, cách sử dụng phân loại bệnh.

Tỷ lệ mắc chung cao nhất của bệnh theo Heinni là một nghiên cứu tại cộng đồng [10]. Nói chung các nghiên cứu về dịch tễ học của VKTPTN cho thấy tỷ lệ mắc bệnh thay đổi từ 1,3 – 22,6/100000 trẻ em [9]. Nghiên cứu của Canada phát hiện trẻ em gốc châu Âu có nguy cơ cao phát triển bệnh VKTPTN theo Saurenmann (2007) [11]. Việc phân loại bệnh VKTPTN dựa theo các tiêu chuẩn của hội thấp khớp học Mỹ (ARA), hay hội thấp khớp học châu Âu (EULAR) và hội thấp khớp học quốc tế (ILAR) đã đưa ra nhiều con số khác nhau về dịch tễ học của bệnh trong nhiều thập kỷ.

Nhưng theo tiêu chuẩn phân loại của ILAR thì tỷ lệ mắc bệnh sẽ cao hơn vì hai lý do: thứ nhất thời gian diễn biến của bệnh yêu cầu ngắn hơn để được chẩn đoán (dưới 6 tuần), thứ hai tiêu chuẩn bao gồm thêm các trẻ mắc thể viêm điểm bám gân - không có trong phân loại của hội thấp khớp Mỹ và châu Âu [10]. Một số tác giả lưu ý rằng tỷ lệ mắc bệnh còn thay đổi do sự khác nhau về yếu tố địa lý, yếu tố môi trường và yếu tố di truyền. Tại Việt Nam chưa có số liệu cụ thể về tỷ lệ mới mắc và tỷ lệ mắc chung về bệnh VKTPTN. Tuổi được chẩn đoán bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên: Như tên gọi của bệnh - VKTPTN, từ “juvenile” được coi là dưới 16 tuổi, có nghĩa là bệnh khởi đầu ở những trẻ từ 0 - 15 tuổi, nhưng rất hiếm khi bệnh bắt 5 đầu trong 6 tháng đầu đời của trẻ [8].

Theo một số tác giả bệnh khởi phát với tần suất cao ở nhóm trẻ 0 - 3 tuổi, và nhóm tuổi dậy thì, nhưng tuổi khởi bệnh cũng phụ thuộc rất nhiều vào thể bệnh ban đầu [8], [10]. Tuổi trung bình ở thời điểm bắt đầu được chẩn đoán dao động từ 6,8 - 9,2 tuổi tùy nghiên cứu [8]. Giới: Bệnh VKTPTN ảnh hưởng trên trẻ gái nhiều hơn trẻ trai nhưng sự phân bố về giới cũng khác nhau giữa các thể lâm sàng. Thể viêm ít khớp tỷ lệ nam/nữ là 1/5, thể viêm nhiều khớp và viêm khớp hệ thống tỷ lệ này tương ứng là 1/3 và 1/1.

Thể viêm điểm bám gân gặp chủ yếu ở trẻ trai [8]. Phân loại bệnh VKTPTN Trong những thập kỷ qua các nhà thấp khớp học trên thế giới đã sử dụng một số thuật ngữ và cách phân loại khác nhau áp dụng cho các bệnh nhân VKTPTN nhằm mục đích tìm hiểu rõ hơn về bệnh [10]. Lần đầu tiên vào năm 1973, thuật ngữ “viêm khớp dạng thấp thiếu niên” được sử dụng bởi hội thấp khớp học Mỹ (lấy tên là American Rheumatism Association (ARA) và sau đó được đổi tên thành American College of Rheumatology (ACR). Thuật ngữ này bao gồm các bệnh nhân có biểu hiện viêm khớp kéo dài ít nhất 6 tuần ở trẻ dưới 16 tuổi không rõ căn nguyên.

VKTPTN theo các tác giả này được phân loại thành 3 thể lâm sàng chính: thể viêm ít khớp, thể viêm đa khớp và thể viêm khớp hệ thống. Sau đó năm 1977 hội thấp khớp học châu Âu (the European League Against Rheumatism (EULAR) lại đưa ra tiêu chuẩn mới hơn để chẩn đoán VKTPTN với thời gian viêm khớp kéo dài ít nhất 3 tháng ở trẻ dưới 16 tuổi với tên gọi “Viêm khớp mạn tính thiếu niên” - Juvenile chronic arthritis. Thuật ngữ Viêm khớp mạn tính thiếu niên lần này bao gồm cả những bệnh nhân viêm cột sống dính khớp thiếu niên, viêm khớp liên quan với bệnh viêm ruột, viêm khớp vảy nến trong khi phân loại của hội thấp khớp học Mỹ lại 6 không bao gồm những thể lâm sàng này của bệnh mà được xem như những bệnh khớp khác tách biệt. Thời gian này thuật ngữ viêm khớp dạng thấp thiếu niên (JRA) được sử dụng rộng rãi ở Mỹ và Canada, trong khi thuật ngữ viêm khớp mạn tính thiếu niên (JCA) được sử dụng chủ yếu ở châu Âu.

Và cuối cùng vào năm 1995, các nhà thấp khớp học thế giới đã đưa ra sự thống nhất tổng quát về các tiêu chí phân loại cho các thể lâm sàng của VKTPTN và được sử dụng cho đến thời điểm hiện nay. Mục đích của tiêu chí phân loại này là để phù hợp trong việc thăm khám lâm sàng hàng ngày và trong nghiên cứu về nguyên nhân gây bệnh, về cơ chế bệnh sinh, dịch tễ học của bệnh và cơ sở điều trị [10]. Cho đến nay các tiêu chí này đã được sửa đổi 3 lần, vào năm 1997, 2001 và lần thay đổi mới nhất là vào năm 2004 với sự bổ sung các tiêu chuẩn chẩn đoán loại trừ [12]. VKTPTN với biểu hiện lâm sàng phức tạp gồm nhiều thể.

Đây không phải là một bệnh đồng nhất mà là một nhóm các bệnh lý viêm khớp mạn tính không rõ căn nguyên. Không có một xét nghiệm cụ thể nào giúp xác định chẩn đoán. Chẩn đoán cần dựa vào sự kết hợp giữa các triệu chứng lâm sàng, thời gian diễn biến bệnh và một số tiêu chuẩn loại trừ [13]. Sử dụng các thuật ngữ khác nhau về bệnh VKTPTN tại các thời điểm khác nhau ở khắp các vùng miền trên thế giới đã phần nào giải thích được tỷ lệ mắc bệnh và kết quả điều trị khác nhau của các nghiên cứu về bệnh VKTPTN trên thế giới.

Đạt được sự thống nhất về tiêu chí phân loại của bệnh VKTPTN trên toàn thế giới là một bước tiến lớn và quan trọng để đạt được những kiến thức mới có giá trị về bệnh [9]. Phân loại bệnh VKTPTN theo tiêu chuẩn của ILAR [9],[10],[12],[14]. Thể lâm sàng Định nghĩa Tiêu chuẩn loại trừ Viêm tại 1 khớp hoặc nhiều A.Bản thân bệnh nhân mắc hơn cùng với sốt hoặc trước bệnh vảy nến hoặc đã mắc đó ít nhất 2 tuần với ghi nhận bệnh vảy nến, tiền sử có sốt hàng ngày trong ít nhất 3 bệnh vảy nến ở thế hệ 1; ngày cùng với 1 hoặc nhiều B.Viêm khớp với HLA-B27 hơn những dấu hiệu sau: (+) khởi phát ở trẻ trai ≥ 6 a) Ban đỏ không cố định tuổi; b) Hạch to C.Viêm cột sống dính khớp, c) Gan và hoặc lách to viêm khớp liên quan viêm Viêm khớp thể hệ d) Viêm màng thanh dịch điểm bám gân, viêm khớp thống cùng chậu với bệnh lý đường ruột, hội chứng Reiter hoặc viêm màng bồ đào trước hoặc tiền sử thế hệ 1 có một trong những bệnh trên; D. RF IgM (+) ít nhất 2 lần trong khoảng thời gian cách nhau 3 tháng Viêm khớp gây ảnh hưởng không A, B, C, D.

Giới hạn nhiều hơn 4 khớp trong suốt 6 E. Có biểu hiện các dấu Thể tháng đầu của bệnh hiệu toàn thân viêm Viêm khớp gây ảnh hưởng A, B, C, D, E ít khớp Mở rộng nhiều hơn 4 khớp sau 6 tháng đầu của bệnh Viêm khớp ≥ 5 khớp trong 6 A, B, C, D, E. Viêm đa khớp RF (-) tháng đầu của bệnh với RF (-) Viêm khớp gây ảnh hưởng ≥ A, B, C, E. 5 khớp trong 6 tháng đầu của Viêm đa khớp RF (+) bệnh, với ≥ 2 lần xét nghiệm RF (+) ở thời điểm cách nhau ít nhất 3 tháng 8 Thể lâm sàng Định nghĩa Tiêu chuẩn loại trừ Viêm khớp và vảy nến hoặc B, C, D, E.

viêm khớp và có ít nhất 2 trong các dấu hiệu sau: Viêm khớp vảy nến a)Viêm ngón b) Lõm móng hoặc bong móng c) Vảy nến ở thế hệ thứ nhất Viêm khớp và viêm điểm A, D, E bám gân hoặc viêm khớp hoặc viêm điểm bám gân với ít nhất 2 trong các dấu hiệu sau: a) Bản thân hoặc gia đình đau khớp cùng chậu và hoặc viêm cột sống lưng. b) HLA - B27 (+) Viêm điểm bám gân c) Khởi bệnh ở trẻ trai > liên quan với viêm 6 tuổi khớp d) Triệu chứng viêm màng bồ đào phía trước cấp tính Tiền sử viêm cột sống dính khớp, viêm điểm bám gân liên quan viêm khớp, viêm khớp cùng chậu với bệnh viêm ruột, hội chứng Reiter hoặc viêm màng bồ đào phía trước cấp tính ở thế hệ thứ 1 Viêm khớp nhưng không đủ Viêm khớp không phân loại cho 1 tiêu chuẩn phân loại hoặc có nhiều hơn 2 tiêu chuẩn đã phân loại. 9 Gần đây vào năm 2011 hội thấp khớp học Hoa Kỳ đã đưa ra khuyến cáo về điều trị an toàn cho các bệnh nhân VKTPTN. Khuyến cáo điều trị này dựa trên phân loại mới của hội thấp khớp học quốc tế về các thể lâm sàng của bệnh.

Các tác giả này đã đưa ra từng đặc điểm điều trị theo từng nhóm bệnh nhân.