Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1. Tình hình bệnh đái tháo đường hiện nay Theo thông báo mới nhất của Liên đoàn đái tháo đường thế giới[4], năm 2017 toàn thế giới có 424,9 triệu người bị bệnh đái tháo đường ở độ tuổi từ 20 đến 79 tuổi, có nghĩa là cứ 11 người thì có một người bị bệnh đái tháo đường, tới năm 2045 con số này sẽ là 629 triệu, tăng 48%, như vậy cứ 10 người thì có một người bị bệnh đái tháo đường. Bên cạnh đó cùng với việc sử dụng thực phẩm không phù hợp, ít hoạt động thể lực, bệnh đái tháo đường type 2 đang có xu hướng tăng lên ở cả trẻ em, trở thành vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng.
Số người bị đái tháo đường ở các nước có thu nhập thấp và trung bình tiếp tục tăng. Một nửa số người bị đái tháo đường chưa được chẩn đoán, bệnh đái tháo đường thường gây nhiều biến chứng, là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tim mạch, mù lòa, suy thận và cắt cụt chi. Ở nước ta, nghiên cứu năm 2012 của Viện Nội tiết Trung ương cho thấy tỉ lệ hiện mắc đái tháo đường trên toàn quốc ở người trưởng thành là 5,42%, tỉ lệ đái tháo đường chưa được chẩn đoán trong cộng đồng là 63,6%. Ở độ tuổi 50-59 chiếm 7,5%, độ tuổi 60-69 chiếm 9,9%.
Tỉ lệ lưu hành của tăng đường huyết trong bệnh viện Bệnh ĐTĐ type 2 thường nhập viện điều trị nội trú khi đường huyết không kiểm soát được do mắc các bệnh nội, ngoại khoa đi kèm.Tại các khoa điều trị nội trú trong bệnh viện bệnh nhân mắc bệnh nội khoa có tỉ lệ đi kèm với bệnh đái tháo đường rất cao. Nhiều nghiên cứu quan sát đã báo cáo tỉ lệ lưu hành của tăng đường huyết và ĐTĐ thay đổi từ 32% đến 38% ở các bệnh viện cộng đồng và lên đến 70% ở bệnh nhân ĐTĐ bị hội chứng mạch vành cấp[59] và xấp xỉ 80% ở bệnh nhân phẫu thuật tim[86]. Một nghiên cứu gần đây dùng 4 máy thử đường huyết mao mạch ở 3.795 bệnh nhân từ 575 bệnh viện ở Hoa Kỳ cho thấy tỉ lệ lưu hành của tăng đường huyết là 32,2% bệnh nhân ở khoa Săn sóc tích cực và 32% ở bệnh nhân ngoài khoa Săn sóc tích cực[41], [91]. Chẩn đoán bệnh đái tháo đường type 2 Theo hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ năm 2017[17] thì chúng ta có 4 lựa chọn cho tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường - Tiêu chí 1: HbA1c ≥6,5%, được thực hiện chính xác tại phòng xét nghiệm có kiểm chuẩn.
- Tiêu chí 2: Đường huyết lúc đói ≥126mg/dL (7,0mmol/L), xét nghiệm lúc bệnh nhân nhịn đói ít nhất 6-8 giờ không ăn. - Tiêu chí 3: Đường huyết sau ăn 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp 75g glucose ≥200mg/dL (11,1mmol/L). - Tiêu chí 4: Đường huyết bất kỳ ≥200mg/dL (11,1mmol/L), ở những người có triệu chứng tăng đường huyết. - Tuổi: Tuổi là yếu tố nguy cơ chính đối với ĐTĐ type 2, xét nghiệm glucose máu sẽ bắt đầu được làm cho tất cả người từ 45 tuổi trở lên.
ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 1. Sinh lý tăng đường huyết trong điều trị nội trú Đề kháng insulin là yếu tố chính dẫn đến các rối loạn chuyển hóa, đề kháng insulin có thể là nguyên nhân gây ra các bệnh như viêm hệ thống mạn tính, rối loạn chức năng tế bào nội mạc, rối loạn chuyển hóa lipid, xơ vữa động mạch, gây tăng dường huyết[6].Tăng đường huyết là biểu hiện thường gặp trong bệnh nội khoa nặng hoặc phẫu thuật do những thay đổi về chuyển hóa và hormon cấp tính để đáp ứng với tổn thương và tình trạng stress[69], [93]. Bệnh nội khoa, ngoại khoa, chấn thương cấp tính làm tăng nồng độ của các stress hormon, cytokine, tăng hoạt động thần kinh trung ương làm rối loạn chuyển hóa carbohydrate, dẫn đến tăng sản xuất glucose từ gan và làm giảm thu nhận 5 glucose ở mô ngoại biên. Ngoài ra bệnh cấp tính còn làm tăng các cytokine tiền viêm, các cytokine tiền viêm này cản trở tín hiệu của insulin (insulin signaling) làm tăng đề kháng insulin.
Duy trì hằng định mức đường huyết bình thường là cần thiết cho sinh lý bình thường của cơ thể, đặc biệt là thần kinh trung ương. Não có thể không tổng hợp và tích trữ glucose cần thiết cho chức năng bình thường của tế bào[31]. Ở giai đoạn sau hấp thu, cân bằng glucose của cơ thể được duy trì nhờ sự điều hòa liên tục giữa quá trình sản xuất glucose từ gan, thận và sự sử dụng glucose ở mô ngoại vi nên không xảy ra tình trạng hạ hay tăng đường huyết[24], [32]. Tân sinh đường là quá trình sản xuất glucose từ các chất như lactate, alanine, glycerol, ly giải glycogen là quá trình phân cắt glycogen thành glucose để đáp ứng nhu cầu chuyển hóa của cơ thể.
Các hormon điều hòa glucose và nguồn cơ chất tân sinh đường (lactate, glycerol, acid amin). Insulin là hormon điều hòa glucose chính, insulin ức chế sự sản xuất glucose từ gan và kích thích thu nhận glucose ngoại biên[31]. Ở gan, insulin chuyển trực tiếp glucose-6-phosphate thành glycogen bằng cách tăng hoạt động của men glycogen synthase và giảm hoạt động của men glycogen phosphorylase, men này kích thích phân giải glycogen thành glucose. Ngoài ra, insulin ức chế tân sinh đường bằng cách ức chế sao chép và biểu lộ gene của phosphoenolpyruvate carboxykinase trong quá trình tân sinh đường ở gan[37].
Các stress làm tăng đường máu phản ứng thường gặp trong tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim chấn thương, phẫu thuật. thường khi thoát stress nồng độ glucose máu trở về bình thường[12]. Stress và bệnh lý làm gia tăng các hormone đối kháng insulin[66]. Các hormone đối kháng insulin làm thay đổi quá trình chuyển hóa carbohydrate như đề kháng insulin, tăng sản xuất glucose ở gan, giảm sử dụng glucose ngoại biên và thiếu hụt tương đối insulin.
Ngoài ra mức epinephrine cao kích thích tiết glucagon và ức chế phóng thích insulin của 6 tế bào β tụy. Stress cấp tính làm tăng các cytokine tiền viêm như yếu tố hoại tử mô TNF-α, interleukin (IL-6), và IL-1[40], [62], [93]. Các chất này làm tăng đề kháng insulin bằng cách gây cản trở các tín hiệu insulin (insulin signaling). Sự thiếu hụt insulin tuyệt đối hay tương đối và sự gia tăng hormon đối kháng insulin Mô Cơ Gan mỡ Acid béo tự Amino acid, phân ly do, glycerol lactate huỷ giải protein mô mỡ sản xuất glucose ly giải glycogen - Truyền Glucose - Glucocorticoid - Catecholamine giảm sử dụng - Cytokines gây glucose Tăng đường phản ứng viêm - Ăn đường miệng huyết - Nuôi ăn đường Ảnh hưởng lên mô: tĩnh mạch Ảnh hưởng lên tuần hoàn và điện giải: - Giảm nitric oxide - Giảm thể tích - Hình thành superoxide - Tụt huyết áp - Rối loạn nội mạc - Mất điện giải - Hoạt hóa tiểu cầu - Rối loạn toan kiềm - Rối loạn điều hoà miễn dịch - Tổn thương ty thể Nhiễm trùng, suy đa cơ quan và tử vong Hình 1.
Sinh lý bệnh của tăng đường huyết “Nguồn: Endocrinol Metab Clin North Am. Hậu quả của tăng đường huyết ở bệnh nhân nằm viện Bệnh nhân ĐTĐ kiểm soát đường máu kém có thể gây suy giảm miễn dịch, hậu quả đưa đến tăng nguy cơ nhiễm trùng mắc phải, tăng cơ hội nhiễm trùng lan tỏa nhanh hơn, tăng nguy cơ nhiễm trùng các loại vi khuẩn hiếm gặp, tăng nguy cơ nhiễm trùng từ cơ quan mà không có bệnh sinh rõ ràng, đáp ứng kém với điều trị kháng sinh[11]. Mặc dù có nhiều cơ chế vẫn chưa được chứng minh về tác hại của tăng đường huyết ở bệnh nhân nặng, vài cơ chế có thể giải thích nguy cơ cao của biến chứng và tử vong ở bệnh nhân tăng đường huyết. Tăng đường huyết nặng gây lợi tiểu thẩm thấu dẫn đến giảm thể tích, giảm độ lọc cầu thận và tăng ure huyết.
Tăng đường huyết cũng làm tăng tỉ lệ nhiễm trùng bệnh viện và chậm lành vết thương[29], [39]. Tăng đường huyết giảm tổng hợp collagen và suy giảm quá trình lành vết thương ở những bệnh nhân ĐTĐ kiểm soát kém[39]. Ngoài ra tăng đường huyết cấp tính dẫn đến hoạt hóa nuclear factor κB (NF- κB) và sản xuất các cytokine viêm như TNF-α, IL-6 và chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1, làm tăng tính thấm thành mạch và hoạt hóa bạch cầu và tiểu cầu. Tăng đường huyết cấp tính hoạt hóa con đường oxy hóa làm tăng sự hình thành các gốc tự do oxi hóa (reactive oxygen species ROS).
ROS và tình trạng oxy hóa khử trong tế bào gây ra các ảnh hưởng khác nhau đến các con đường tín hiệu sinh học. ROS được hình thành do sự biến đổi của phân tử oxygen hoặc bởi sự oxy hóa nước để tạo ra các sản phẩm như superoxide anion, hydrogen peroxide và các gốc hydroxyl. Ty thể và men NADP oxidase là nguồn chính của sự sản xuất ROS. Với số lượng vừa phải, ROS có liên quan đến nhiều quá trình sinh lý gây ra các đáp ứng tế bào.
Tuy nhiên với số lượng lớn ROS có thể dẫn đến tổn thương lipid, protein, màng tế bào và DNA. Stress oxi hóa hoạt hóa một loạt các con đường stress liên quan đến serine/threonine kinase, gây ảnh hưởng bất lợi lên tín hiệu insulin. Stress oxi hóa cũng gây rối loạn chức năng tế bào β và ty thể, dẫn đến tăng đường huyết. 8 Nguy cơ tổn thương tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 tăng gấp 2 đến 4 lần so với người bình thường[1].
Ở bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim, tăng đường huyết cấp tính làm suy giảm cơ chế tiền thích nghi với thiếu máu của tim, đây là một cơ chế bảo vệ tim đối với tổn thương thiếu máu cơ tim[55]. Tăng đường huyết có thể gây ra chết tế bào cơ tim theo chương trình (apoptosis) hoặc làm tăng tổn thương tế bào cơ tim sau tái tưới máu[28], [29]. Tăng đường huyết làm rối loạn chức năng nội mạc do ức chế hình thành NO và suy yếu sự giãn mạch độc lập với nội mạc (endothelium –dependent flow mediated dilation). Tăng đường huyết gây ra mất cân bằng nội môi như tăng hoạt hoá, kết dính và ngưng tập tiểu cầu[48]; giảm hoạt tính ly giải fibrinogen huyết tương; tăng hoạt tính của chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1[79].
Trong hội chứng mạch vành cấp ở bệnh nhân ĐTĐ và stress, sự tăng cao mức acid béo tự do làm nặng thêm tổn thương thiếu máu và tái tưới máu do làm giảm khả năng thu nhận glucose của cơ tim trong quá trình chuyển hóa yếm khí. Mặc dù acid béo tự do là cơ chất bình thường ở cơ tim khoẻ mạnh nhưng nồng độ cao sẽ độc hại cho cơ tim thiếu máu, đưa đến rối loạn nhịp tim, hoạt hóa quá mức thần kinh giao cảm, tăng huyết áp, stress oxy hóa và rối loạn chức năng nội mạc[77].