Chương 1 TỔNG QUAN 1. Khái quát về bệnh lao Bệnh lao có từ xa xưa, dựa vào những tiến bộ của khoa học người ta cho rằng bệnh lao tồn tại từ 15. Từ thời Hipocrates (460-377 trước công nguyên) cho đến thế kỷ thứ XIX con người chưa biết nhiều về nguyên nhân gây bệnh và cho rằng bệnh lao là căn bệnh di truyền. Vì thế vào thời đó, phương pháp điều trị lao là dùng chế độ ăn uống thích hợp, phương pháp này do Hipocrates và Gelen (130 -200 trước công nguyên) đưa ra là phương pháp trị lao duy nhất thời đó cho đến thời kỳ phục hưng.
Mãi đến thế kỷ XVII việc điều trị lao có một số thay đổi, đó là tập thể dục và sử dụng một số chất như ký ninh, cà phê. Đầu thế kỷ XIX học thuyết của Braussais phát triển thì người ta áp dụng phương pháp trích máu để điều trị lao và các thầy thuốc đã dùng đĩa hút máu cũng là một phương pháp trị lao [21]. Cho đến thế kỷ XIX nhờ kết quả nghiên cứu của Villemin (1865 Và Robert Koch (1843- 1910) con người mới biết nguyên nhân gây bệnh lao là do vi khuẩn lao và từ đó đã mở ra kỷ nguyên điều trị lao. Đến những cuối thế kỷ XX, việc sử dụng thuốc lao rộng rãi và sự quản lý yếu kém của một chương trình chống lao Quốc Gia (CTLQG) đã làm xuất hiện những dòng vi khuẩn kháng thuốc và đặc biệt là những dòng vi khuẩn lao kháng nhiều loại thuốc lao [3].
Năm 1995 TCYTTG đã đưa ra chiến lược DOTS, hy vọng sẽ khống chế tình trạng lao kháng thuốc trên thế giới. Năm 2000, TCYTTG đã thành lập Hội đồng Ánh Sáng Xanh, hội đồng này có nhiệm vụ giúp cho các cho các CLQG có nguồn kinh phí hạn chế vạch ra chiến lược nhằm đối phó với bệnh lao kháng thuốc trong tình hình mới. Với sự giúp đỡ của hội Ánh Sáng Xanh đến tháng 5 /2006 có 41 dự án ở 37 quốc gia trên thế giới triển khai điều trị lao cho 21.196 trường hợp lao kháng thuốc [4]. Lao kháng thuốc và các yếu tố liên quan 1.
Lao đa kháng thuốc Lao đa kháng thuốc được định nghĩa là kháng ít nhất hai loại thuốc chống lao mạnh nhất, Isoniazid và Rifampicin. Người ta thấy rằng 558 000 trường hợp lao được báo cáo trên toàn thế giới trong năm 2017 là kháng Rifampicin (RR‐ TB) và trong số này, 82% là lao đa kháng (MDR ‐ TB). Năm 2007 ở Châu Âu, có trường hợp riêng kháng tất cả các thuốc chống lao hàng thứ nhất và thứ hai đã được báo cáo [5]. Theo WHO (2018), trong số 10 triệu trường hợp mắc lao toàn cầu ước tính vào năm 2017, khoảng 558.000 trường hợp là lao RR-TB, trong đó 82% là lao đa kháng thuốc.
Lao đa kháng thuốc được định nghĩa là kháng RIF và isoniazid (INH) có hoặc không kháng với các thuốc đầu tay khác. Trên toàn cầu, khoảng 3,5% đa kháng thuốc / lao đa kháng thuốc là các trường hợp mới mắc và 18% là các trường hợp đã được điều trị trước đó. [86] Ấn Độ, Trung Quốc và Liên bang Nga chiếm 45% các trường hợp này. Lao kháng thuốc trên diện rộng (XDR-TB) được định nghĩa là lao đa kháng thuốc kháng lại bất kỳ loại fluoroquinolon nào và ít nhất một trong các loại thuốc tiêm hàng thứ hai - amikacin, capreomycin hoặc kanamycin.
Nó chiếm 7,4% MDR-TB trên toàn thế giới [86]. Các yếu tố liên quan Một nghiên cứu khác từ Iran vào năm 2009 đã báo cáo một nhóm 15 bệnh nhân kháng tất cả các loại thuốc chống lao được thử nghiệm [79]. Các tác giả trong các báo cáo này lần lượt sử dụng thuật ngữ ‐TB cực kỳ kháng thuốc (XXDR) và ‐TB kháng thuốc hoàn toàn (TDR) trong các nghiên cứu của họ. Sau đó, bốn bệnh nhân cũng được báo cáo từ Ấn Độ bị lao kháng thuốc hoàn toàn [77].
Tuy nhiên, thuật ngữ như “kháng thuốc hoàn toàn” không được xác định rõ ràng cho bệnh lao và do đó, chưa được WHO công nhận. Hiện nay theo 5 WHO, những trường hợp như vậy cũng được xác định là lao đa kháng thuốc, Sau khi nghiên cứu kỹ lưỡng về các phương pháp thích hợp, nồng độ thuốc quan trọng xác định tính kháng, độ tin cậy và khả năng tái tạo của kết quả đã đạt được đối với DST thông thường nhưng chỉ đối với các thuốc xác định lao đa kháng thuốc và lao đa kháng thuốc [86]. Khả năng tái tạo và độ tin cậy của DST đối với phần còn lại của thuốc dòng thứ hai chưa được thiết lập và vẫn còn tương quan với đáp ứng lâm sàng với điều trị. Do đó, các khuyến nghị của WHO không khuyên sử dụng các kết quả này để hướng dẫn điều trị [86].
WHO đã báo cáo tỉ lệ điều trị lao đa kháng thuốc thành công trên toàn cầu là 55%. Lao siêu kháng thuốc (XDR) được định nghĩa là lao kháng đa thuốc cộng với việc kháng ít nhất một loại thuốc từ mỗi nhóm trong hai nhóm tác nhân thứ hai quan trọng Fluoroquinolones và thuốc tiêm) được sử dụng trong phác đồ điều trị MDR. Điều này ngụ ý rằng nó liên quan đến việc đề kháng với Isoniazid và Rifampicin, ngoài khả năng đề kháng đối với bất kỳ Fluoroquinolon nào và với ít nhất một trong ba loại thuốc thứ hai có thể tiêm (amikacin, capreomycin hoặc kanamycin) [67], [74]. Năm 2007 ở Châu Âu, các trường hợp riêng biệt bị lao kháng lại tất cả các thuốc chống lao dòng thứ nhất và thứ hai đã được báo cáo [51], [52], [53].
Một nghiên cứu khác từ Iran vào năm 2009 đã báo cáo một nhóm gồm 15 bệnh nhân kháng tất cả các loại thuốc chống lao được thử nghiệm [79]. Chẩn đoán lao đa kháng thuốc Các nhóm đối tượng được làm Xpert MTB/RIF để chẩn đoán kháng thuốc (Phác đồ của Bộ y tế 2018, 2020). [3], [4] (1) Người bệnh lao thất bại phác đồ điều trị lao không kháng Rifampicin (bao gồm lao nhạy cảm, kháng đơn và nhiều thuốc) (2) Người nghi lao mới hoặc người bệnh lao mới có tiếp xúc với người bệnh lao đa kháng. (3) Người bệnh lao không âm hóa đờm sau 2 hoặc 3 tháng điều trị phác đồ lao không kháng Rifampicin.
(4) Người bệnh lao tái phát phác đồ lao không kháng Rifampicin (nhóm “4a”), 6 lao kháng Rifampicin (nhóm “4b”) (5) Người bệnh lao điều trị lại sau bỏ trị (lao không kháng Rifampicin: nhóm “5a”; lao kháng Rifampicin: nhóm “5b”) (6) Người bệnh lao mới có HIV (+) (7) Các trường hợp khác: Bao gồm người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sử dùng thuốc lao trên 1 tháng (bao gồm cả người nghi lao tái phát, người nghi lao sau bỏ trị, người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sử điều trị lao ở y tế tư nhưng không rõ kết quả điều trị) (8) Người bệnh lao phổi mới (*) Sàng lọc trong số AFB (+) hoặc mở rộng tới AFB (-) tùy chủ trương và nguồn lực của CTCLQG tại mỗi giai đoạn”[1]” Lâm sàng: - Người bệnh khi đang điều trị lao nhưng các triệu chứng sốt, ho, khạc đờm không thuyên giảm hoặc thuyên giảm một thời gian rồi lại xuất hiện trở lại với các triệu chứng tăng lên, bệnh nhân tiếp tục sút cân. - Tuy nhiên bệnh lao kháng thuốc có thể được chẩn đoán ở người chưa bao giờ mắc lao và triệu chứng lâm sàng của lao đa kháng có thể không khác biệt so với bệnh lao thông thường. Cận lâm sàng: - Xét nghiệm AFB, nuôi cấy dương tính liên tục hoặc âm tính một thời gian rồi dương tính trở lại hoặc âm tính, dương tính xen kẽ ở người đang điều trị - Xét nghiệm kháng sinh đồ cho kết quả kháng với các thuốc chống lao hàng 1, hàng 2. - Các kỹ thuật sinh học phân tử có thể chẩn đoán nhanh lao đa kháng với thuốc lao hàng 1, Xpert MTB/RIF.
- Hình ảnh tổn thương trên phim Xquang phổi không thay đổi hoặc xuất hiện thêm tổn thương mới trong quá trình điều trị đúng phác đồ có kiểm soát. Trường hợp lao kháng thuốc phát hiện ở người chưa bao giờ mắc lao, hình ảnh tổn thương trên phim Xquang có thể không khác biệt so với bệnh lao thông 7 thường. Lộ trình sử dụng Xpert MTB/RIF trong chẩn đoán lao và lao đa kháng thuốc được triễn khai trong Chương trình Chống lao Quốc gia từ 2017 như sau: Năm 2017: - Chẩn đoán kháng thuốc trên nhóm nghi lao kháng thuốc và người bệnh lao phổi AFB (+) mới (8 nhóm nêu trên) - Chẩn đoán lao trên một số nhóm đối tượng đặc biệt bao gồm: Người nghi lao có HIV (+), trẻ em nghi lao, người nghi lao màng não, AFB (-) ở một số địa phương Năm 2018: Tiếp tục triển khai trên các nhóm đối tượng đã thực hiện 2017, ngoài ra bổ sung: Xét nghiệm Xpert MTB/RIF trước khi điều trị cho người bệnh đã được chẩn đoán lao phổi AFB (-). Năm 2019: Bổ sung và mở rộng chẩn đoán lao phổi: Xét nghiệm Xpert MTB/RIF cho các trưởng hợp có hình ảnh XQ bất thường nghi lao.
Từ năm 2020: Bổ sung và mở rộng chẩn đoán bệnh lao: Mở rộng tới mọi đối tượng biểu hiện nghi lao (Tùy nguồn lực) - Lao kháng Rifampicin: Kháng với Rifampicin, có hoặc không kháng thêm với các thuốc lao khác kèm theo. Tuy nhiên ở Việt Nam hiện nay, các chủng đã kháng với Rifampicin thì có tới trên 90% có kèm theo kháng Isoniazid, vì vậy khi phát hiện kháng Rifampicin người bệnh được coi như đa kháng thuốc và thu nhận điều trị phác đồ đa kháng - Đa kháng thuốc (MDR-TB): Kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là Isoniazid và Rifampicin Phân loại bệnh nhân dựa trên tình trạng kháng thuốc 8 Hình 1. Sơ đồ Chẩn đoán lao kháng thuốc (Bộ y tế 2020)[4] 1.4 Điều trị lao đa kháng thuốc 1.1 Các hướng dẫn phương pháp Hướng dẫn điều trị lao kháng thuốc được cập nhật bởi Nhóm Phát triển Hướng dẫn của WHO và Nhóm này bao gồm một nhóm chuyên gia Quốc tế có nền tảng kiến thức kỹ thuật rộng. Các hướng dẫn mới, chuẩn 9-12 tháng phác đồ điều trị ở những bệnh nhân với RR / MDR-TB [29],[82].
Thuốc nhóm 2 tạo thành thành phần “cốt lõi” thứ hai của phác đồ điều trị lao 9 đa kháng thuốc dài hơn hiện được phân loại thành bốn nhóm (A, B, C và D) [29], [39],[42]. Hầu hết thuốc hàng thứ hai - thuốc dòng thể hiện hoạt tính diệt khuẩn, mặc dù một số chỉ khuẩn [29], [30]. Nhóm thuốc được khuyến nghị cho phác đồ điều trị lao đa kháng bao gồm Fluoroquinolon đường uống như Levofloxacin, Moxifloxacin, Tifloxacin. Thuốc nhóm B cho bệnh lao đa kháng bao gồm thuốc tiêm dòng thứ hai như Aminoglycoside (vídụ: Kanamycin,Amikacin), peptit vòng (ví dụ Capreomycin).