Luận án tiến sĩ nghiên cứu giá trị doppler động mạch tử cung và một số yếu tố liên quan tiên lượng kháng methotrexat ở bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp

Luận án tiến sĩ phân tích giá trị doppler động mạch tử cung và yếu tố tiên lượng kháng methotrexat ở bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp.

• Tác giả: Nguyễn Thái Giang
• Người hướng dẫn: GS. Vương Tiến Hòa
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Sản phụ khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Giá Trị Doppler Động Mạch Tử Cung Và Tiên Lượng Kháng Methotrexat Ở Bệnh Nhân U Nguyên Bào Nuôi
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Bệnh lý u nguyên bào nuôi
• 1.1.1. Lịch sử bệnh nguyên bào nuôi
• 1.1.2. Dịch tễ học bệnh nguyên bào nuôi
• 1.1.3. Phân nhóm hình thái u nguyên bào nuôi
• 1.1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán và bảng điểm tiên lượng UNBN
• 1.2. Methotrexat và kháng Methotrexat trong điều trị UNBN NCT
• 1.2.1. Dược lý học Methotrexat
• 1.2.2. Nghiên cứu sử dụng MTX điều trị UNBN
• 1.2.3. Kháng hóa trị liệu và các cơ chế kháng MTX
• 1.2.4. Một số tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị UNBN
• 1.2.5. Các yếu tố liên quan kháng MTX ở bệnh nhân UNBN NCT
• 1.3. Siêu âm Doppler động mạch tử cung chẩn đoán và tiên lượng UNBN
• 1.3.1. Giải phẫu động mạch tử cung
• 1.3.2. Chỉ số xung ĐMTC và tính tái lập trên siêu âm Doppler
• 1.3.3. Nghiên cứu tân tạo mạch ở UNBN
• 1.3.4. Vai trò của siêu âm trong chẩn đoán UNBN
• 1.3.5. Siêu âm Doppler ĐMTC đánh giá điều trị UNBN
• 1.3.6. Siêu âm Doppler ĐMTC tiên lượng điều trị hóa chất
• 1.3.7. Siêu âm Doppler ĐMTC tiên lượng kháng hóa trị liệu MTX
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.3.2. Các biến số nghiên cứu
• 2.3.3. Các phương tiện nghiên cứu
• 2.3.4. Các bước thực hiện nghiên cứu
• 2.3.4.1. Quy trình thu nhận bệnh nhân tham gia nghiên cứu
• 2.3.4.2. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.3.5. Siêu âm Doppler ĐMTC và các thông số nghiên cứu
• 2.3.5.1. Siêu âm tiểu khung và vị trí thực hiện siêu âm Doppler ĐMTC
• 2.3.5.2. Quy trình và hình ảnh phổ Doppler ĐMTC
• 2.3.5.3. Siêu âm thu thập các thông số nghiên cứu và Doppler ĐMTC
• 2.3.5.4. Tính lặp lại và tính tái lập của PI trên siêu âm Doppler
• 2.3.6. Theo dõi trong quá trình điều trị
• 2.3.7. Phương pháp đánh giá kết quả
• 2.3.7.1. Tiêu chuẩn điều trị khỏi bệnh với MTX đơn thuần
• 2.3.7.2. Tiêu chuẩn kháng hóa trị liệu
• 2.3.7.3. Tiêu chuẩn tái phát
• 2.3.7.4. Điều trị hóa chất khi kháng đơn hóa trị liệu MTX
• 2.3.7.5. Tiêu chuẩn khỏi bệnh
• 2.3.7.6. Theo dõi sau điều trị
• 2.3.8. Thu thập, nhập và xử lý số liệu
• 2.3.9. Phương pháp khống chế sai số và các yếu tố nhiễu
• 2.3.10. Hạn chế của nghiên cứu và cách khắc phục
• 2.4. Đạo đức nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm và kết quả điều trị của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.1.1. Tiền sử nạo hút thai
• 3.1.2. Kết quả điều trị MTX của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.1.3. Số đợt điều trị MTX của nhóm không kháng và kháng MTX
• 3.1.4. Các phương pháp điều trị sau kháng MTX
• 3.1.5. Kết quả điều trị của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.2. Mô tả các yếu tố liên quan tiên lượng ở bệnh nhân UNBN NCT
• 3.2.1. Tuổi của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.2.2. Thai nghén chỉ điểm của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.2.3. Thời gian tiềm ẩn của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.2.4. Tiền sử điều trị MTX của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.2.5. Phân bố vị trí di căn và giai đoạn của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.2.6. Số lượng nhân di căn của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.2.7. Nồng độ βhCG trước điều trị của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.2.8. Thể tích tử cung của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.2.9. Nang hoàng tuyến của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.2.10. Kích thước lớn nhất khối u của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.2.11. Phân bố điểm tiên lượng FIGO của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.3. Mô tả đặc điểm Doppler ĐMTC của bệnh nhân UNBN NCT
• 3.3.1. Đặc điểm siêu âm Doppler tại ĐMTC hai bên
• 3.3.2. Đặc điểm siêu âm Doppler chung tại ĐMTC
• 3.4. Đánh giá các yếu tố liên quan tiên lượng kháng MTX
• 3.4.1. Liên quan giá trị trung bình (trung vị) các yếu tố nghiên cứu của nhóm kháng và không kháng MTX
• 3.4.2. Liên quan giữa tuổi của bệnh nhân và kháng MTX
• 3.4.3. Liên quan giữa thai nghén chỉ điểm và kháng MTX
• 3.4.4. Liên quan giữa loại thai trứng và kháng MTX
• 3.4.5. Liên quan giữa thời gian tiềm ẩn và kháng MTX
• 3.4.6. Liên quan giữa tiền sử điều trị MTX và kháng MTX
• 3.4.7. Liên quan giữa vị trí di căn và kháng MTX
• 3.4.8. Liên quan giữa số nhân di căn và kháng MTX
• 3.4.9. Liên quan giữa nồng độ βhCG trước điều trị và kháng MTX
• 3.4.10. Nồng độ βhCG trung bình của 2 nhóm không kháng và kháng MTX
• 3.4.11. Liên quan giữa thể tích tử cung và kháng MTX
• 3.4.12. Liên quan giữa nang hoàng tuyến và kháng MTX
• 3.4.13. Liên quan giữa kích thước lớn nhất khối u và kháng MTX
• 3.4.14. Liên quan giữa điểm FIGO và kháng MTX
• 3.4.15. Phân bố điểm FIGO của nhóm kháng MTX và không kháng MTX
• 3.5. Đánh giá siêu âm Doppler ĐMTC liên quan tiên lượng kháng MTX
• 3.5.1. Đặc điểm siêu âm Doppler nhóm không kháng và kháng MTX
• 3.5.2. Trung vị PI ĐMTC nhóm không kháng MTX và kháng MTX
• 3.5.3. Đường cong ROC của PI ĐMTC dự báo kháng MTX ở bệnh nhân UNBN NCT
• 3.5.4. Liên quan giữa PI ĐMTC tại ngưỡng 1,2 và kháng MTX
• 3.6. Phân tích hồi quy đa biến một số yếu tố liên quan đến kháng MTX
• 3.7. Phân tích giá trị của PI ĐMTC kết hợp với điểm FIGO để tiên lượng kháng MTX ở bệnh nhân UNBN NCT
• 3.7.1. Ý nghĩa của điểm FIGO khi kết hợp PI ĐMTC > 1,2
• 3.7.2. Ý nghĩa của điểm FIGO khi kết hợp PI ĐMTC ≤ 1,2
• 3.7.3. Nhóm điểm FIGO < 3 kết hợp ngưỡng 1,2 của PI ĐMTC (n = 151)
• 3.7.4. Nhóm điểm FIGO ≥ 3 kết hợp ngưỡng 1,2 của PI ĐMTC (n = 53)
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu
• 4.1.1. Đối tượng nghiên cứu
• 4.1.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 4.2. Bàn luận về một số đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân UNBN NCT
• 4.2.1. Bàn luận về tuổi liên quan tiên lượng kháng MTX
• 4.2.2. Bàn luận về số con, chỉ định cắt tử cung và tiên lượng kháng MTX
• 4.2.3. Bàn luận về tiền sử, thai nghén chỉ điểm và tiên lượng kháng MTX
• 4.2.4. Loại thai trứng và tiên lượng kháng MTX
• 4.2.5. Thời gian tiềm ẩn và tiên lượng kháng MTX
• 4.2.6. Tiền sử điều trị MTX và tiên lượng kháng MTX
• 4.2.7. Vị trí, số lượng nhân di căn và tiên lượng kháng MTX
• 4.2.8. Nồng độ βhCG trước điều trị và tiên lượng kháng MTX
• 4.2.9. Thể tích tử cung và tiên lượng kháng MTX
• 4.2.10. Nang hoàng tuyến và tiên lượng kháng MTX
• 4.2.11. Kích thước lớn nhất khối u, nhân tại tử cung và tiên lượng kháng MTX
• 4.2.12. Mối liên quan giữa điểm FIGO và tiên lượng kháng MTX
• 4.3. Đặc điểm siêu âm Doppler ĐMTC của bệnh nhân UNBN NCT
• 4.3.1. Đặc điểm siêu âm Doppler UNBN NCT kháng và không kháng MTX
• 4.3.2. Đặc điểm PSV của UNBN kháng và không kháng MTX
• 4.3.3. Đặc điểm EDV của nhóm kháng và không kháng MTX
• 4.3.4. Đặc điểm chỉ số xung của nhóm kháng và không kháng MTX
• 4.4. Phân tích hồi quy PI ĐMTC và các yếu tố liên quan tiên lượng kháng đơn hóa trị liệu MTX ở bệnh nhân UNBN NCT
• 4.5. Bàn luận về ý nghĩa của chỉ số xung ĐMTC kết hợp điểm FIGO để tiên lượng kháng MTX
• 4.6. Bàn luận về thời điểm sử dụng chỉ số xung của ĐMTC
• 4.7. Kết quả điều trị của bệnh nhân
• 4.7.1. Tỷ lệ kháng MTX của đối tượng nghiên cứu
• 4.7.2. Điều trị sau kháng MTX
• NHỮNG ĐÓNG GÓP CỦA NGHIÊN CỨU
• CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về bệnh lý u nguyên bào nuôi

Bệnh lý u nguyên bào nuôi (UNBN) là một nhóm bệnh lý ác tính hoặc có tiềm năng ác tính của các nguyên bào nuôi. Tỷ lệ mắc bệnh này ở Châu Á cao hơn so với các khu vực khác, với tỷ lệ điều trị khỏi lên đến 98% nếu phát hiện sớm. Tuy nhiên, tỷ lệ này giảm xuống còn 87% nếu phát hiện muộn. Việc chẩn đoán sớm là rất quan trọng để có phác đồ điều trị phù hợp. Methotrexat (MTX) đã trở thành phương pháp điều trị chính cho UNBN từ những năm 1950, nhưng khoảng 30% bệnh nhân UNBN nguy cơ thấp (NCT) sẽ kháng đơn hóa trị liệu MTX. Do đó, việc xác định sớm nhóm bệnh nhân này là cần thiết để điều trị hiệu quả hơn.

1.1. Lịch sử và dịch tễ học bệnh nguyên bào nuôi

Bệnh nguyên bào nuôi đã được đề cập từ thời cổ đại, nhưng sự hiểu biết về bệnh còn hạn chế. Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi theo vùng địa lý, với Châu Á có tỷ lệ mắc cao hơn. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UNBN là 1,68/100.000 phụ nữ tuổi sinh đẻ. Các yếu tố như gen, điều kiện kinh tế xã hội và môi trường có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc bệnh này.

1.2. Phân nhóm hình thái u nguyên bào nuôi

Năm 2002, FIGO đã phân loại UNBN thành bốn nhóm chính: thai trứng xâm lấn, ung thư nguyên bào nuôi, u nguyên bào nuôi vùng rau bám và u nguyên bào nuôi dạng biểu mô. Mỗi nhóm có đặc điểm và phương pháp điều trị khác nhau, trong đó thai trứng xâm lấn có nguy cơ gây chảy máu trầm trọng và cần điều trị hóa chất.

II. Giá trị của siêu âm Doppler động mạch tử cung

Siêu âm Doppler động mạch tử cung (ĐMTC) là một phương pháp không xâm lấn giúp đánh giá sự tưới máu của khối u và có khả năng tiên lượng kháng MTX ở bệnh nhân UNBN. Nghiên cứu cho thấy chỉ số xung động mạch tử cung (PI ĐMTC) có thể dự đoán khả năng kháng hóa trị liệu MTX. PI thấp thường liên quan đến tân tạo mạch bất thường, một đặc điểm của khối UNBN. Việc kết hợp PI ĐMTC với bảng điểm FIGO có thể cải thiện khả năng dự đoán kháng MTX.

2.1. Tác dụng của siêu âm Doppler trong chẩn đoán

Siêu âm Doppler đã được sử dụng để chẩn đoán UNBN và đánh giá tình trạng tưới máu của khối u. Các nghiên cứu cho thấy rằng PI ĐMTC nhỏ hơn 1 là một yếu tố tiên lượng khả năng kháng hóa trị liệu MTX. Điều này cho thấy siêu âm Doppler có thể là một công cụ hữu ích trong việc xác định sớm bệnh nhân cần điều trị đa hóa trị liệu.

2.2. Các yếu tố liên quan đến kháng MTX

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng nhiều yếu tố như tuổi của bệnh nhân, thai nghén chỉ điểm, và nồng độ βhCG trước điều trị có thể ảnh hưởng đến khả năng kháng MTX. Việc phân tích các yếu tố này kết hợp với giá trị Doppler có thể giúp tiên lượng chính xác hơn về khả năng kháng hóa trị liệu của bệnh nhân UNBN NCT.

III. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng siêu âm Doppler ĐMTC kết hợp với các yếu tố liên quan có thể giúp tiên lượng kháng MTX ở bệnh nhân UNBN NCT. Kết quả cho thấy rằng PI ĐMTC có thể là một chỉ số quan trọng trong việc xác định nhóm bệnh nhân có nguy cơ kháng hóa trị liệu. Điều này có ý nghĩa lớn trong việc điều chỉnh phác đồ điều trị và cải thiện tỷ lệ thành công trong điều trị UNBN.

3.1. Đánh giá hiệu quả điều trị

Kết quả điều trị cho thấy tỷ lệ kháng MTX ở nhóm bệnh nhân UNBN NCT là một vấn đề cần được chú ý. Việc phát hiện sớm khả năng kháng MTX sẽ giúp điều chỉnh phác đồ điều trị kịp thời, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ cho bệnh nhân.

3.2. Ý nghĩa của nghiên cứu trong thực tiễn

Nghiên cứu này không chỉ cung cấp thông tin quan trọng về giá trị của siêu âm Doppler ĐMTC trong tiên lượng kháng MTX mà còn mở ra hướng đi mới trong việc áp dụng các phương pháp chẩn đoán hiện đại vào điều trị bệnh lý UNBN. Điều này có thể giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân và tăng cường khả năng sinh sản cho những phụ nữ mong muốn có con.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học của Nguyễn Thái Giang, bảo vệ năm 2020 tại Trường Đại học Y Hà Nội, thuộc chuyên ngành Sản phụ khoa (mã số 62720131), do GS. Vương Tiến Hòa và PGS. Vũ Bá Quyết hướng dẫn.

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

U nguyên bào nuôi (UNBN) là bệnh lý ác tính xuất phát từ nguyên bào nuôi, phổ biến hơn ở châu Á và liên quan đến điều kiện kinh tế xã hội thấp. Bệnh có tiên lượng tốt với tỷ lệ điều trị khỏi đến 98% nếu phát hiện sớm, nhưng chỉ còn 87% nếu phát hiện muộn. Kể từ năm 2002, WHO và FIGO thống nhất phân UNBN thành nhóm nguy cơ thấp (NCT) và nguy cơ cao, trong đó nhóm NCT được điều trị đơn hóa trị liệu Methotrexat (MTX). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng khoảng 30% bệnh nhân UNBN NCT sẽ kháng đơn hóa trị liệu MTX và cần chuyển sang đa hóa trị liệu, kéo dài quá trình điều trị, gây căng thẳng tâm lý và làm chậm khả năng có thai trở lại. Tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương (BVPSTƯ), siêu âm Doppler đã được ứng dụng trong chẩn đoán UNBN, nhưng giá trị của phương pháp này trong tiên lượng kháng MTX cùng các yếu tố liên quan chưa được nghiên cứu có hệ thống. Nghiên cứu đa trung tâm quốc tế TITANIUM đang tiến hành với mục tiêu mô tả đặc điểm siêu âm Doppler ở 120 bệnh nhân UNBN NCT cho thấy đây vẫn là lĩnh vực còn nhiều câu hỏi mở.

Mục tiêu nghiên cứu

1. Mô tả Doppler động mạch tử cung và một số yếu tố liên quan tiên lượng ở bệnh nhân UNBN NCT điều trị bằng đơn hóa trị liệu Methotrexat.
2. Đánh giá hiệu quả Doppler động mạch tử cung kết hợp với một số yếu tố liên quan để tiên lượng kháng đơn hóa trị liệu Methotrexat ở bệnh nhân UNBN NCT.

Đối tượng và phạm vi

Đối tượng là bệnh nhân UNBN NCT điều trị bằng đơn hóa trị liệu MTX tại BVPSTƯ. Phạm vi không gian: BVPSTƯ — trung tâm sản phụ khoa lớn nhất cả nước. Thời gian nghiên cứu được xác định trong chương 2 của luận án. Nghiên cứu gồm 204 bệnh nhân, trong đó 151 bệnh nhân có điểm FIGO < 3 và 53 bệnh nhân có điểm FIGO ≥ 3.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trước được tác giả điểm lại

Nghiên cứu lịch sử và dịch tễ học UNBN: Hippocrates (400 TCN) mô tả thai trứng là "phù nề của tử cung". Năm 1889, Sanger đưa ra thuật ngữ "ung thư tế bào màng rụng tử cung". Năm 1895, Marchand xác định nguồn gốc từ hợp bào nuôi và đơn bào nuôi. Năm 1903, Teacher khẳng định nghiên cứu của Marchand. Bagshawe, Goldstein, Lewis, Brewer và Lurain được tác giả nhắc đến như những người có đóng góp cho tiến bộ chẩn đoán và điều trị.

Điều trị MTX và hệ thống tính điểm tiên lượng: Li và Hertz là những người đầu tiên dùng hóa liệu pháp điều trị UNBN (năm 1953). Bagshawe (1976) xây dựng bảng điểm tiên lượng đầu tiên gồm 13 yếu tố và đề xuất phác đồ 8 ngày MTX xen kẽ acid folic (FA) cho UNBN NCT. Bảng điểm WHO 1983 được sử dụng gần 20 năm trước khi được thay thế bởi bảng điểm FIGO 2002. El-Helw so sánh bảng điểm FIGO 2002 và WHO 1983, thấy tỷ lệ bệnh nhân xếp nguy cơ cao giảm từ 9,3% xuống 7,1% khi dùng FIGO 2002. Sita-Lumsden nghiên cứu 618 bệnh nhân UNBN tại bệnh viện Charing Cross (2000–2009) cho thấy tỷ lệ thành công ở nhóm điểm FIGO 5–6 chỉ đạt 31–35%.

Nghiên cứu các yếu tố tiên lượng kháng MTX: Smith, Hammond và Homesley ghi nhận tỷ lệ kháng MTX 21–28%. Lurain (1991) nghiên cứu 253 bệnh nhân UNBN không di căn, tỷ lệ kháng MTX 10,7%; tỷ lệ sống còn thay đổi theo kích thước khối u: 92% với u < 3 cm, 73% với u 3–5 cm, và 52% với u > 5 cm (p < 0,0001). Mousavi thấy nguy cơ kháng tăng 7,73 lần khi đường kính nhân tử cung ≥ 3 cm. Strohl hồi cứu 678 hồ sơ (1962–2009), xác định UTNBN sau thai trứng (OR = 2,67, p = 0,007), βhCG > 10.000 IU/l (OR = 2,62, p = 0,002), và điểm FIGO cao là các yếu tố nguy cơ độc lập trên hồi quy đa biến. Lê Sỹ Phương thấy thời gian tiềm ẩn > 4 tháng tăng nguy cơ kháng MTX 6,6 lần. Phan Chí Thành (2012), Phạm Thị Nga (2006) và Vũ Bá Quyết (2009) tại BVPSTƯ ghi nhận tỷ lệ khỏi 75,5–78,6% và kháng MTX 21,4–24,5%.

Siêu âm Doppler ĐMTC: Long (1989) đánh giá tính lặp lại của PI ĐMTC, xác định PI = 3,25 ± 0,83, hệ số biến thiên 8,8%. Hollis đánh giá tính tái lập của các chỉ số Doppler trên 63 phụ nữ mang thai, hệ số biến thiên 8,4%. Long (1990) nghiên cứu 38 bệnh nhân UNBN, thấy PI ĐMTC ở UNBN (1,37 ± 0,73) thấp hơn phụ nữ không mang thai (3,25 ± 0,83, p < 0,05). Long (1992) nghiên cứu 40 bệnh nhân UNBN, thấy PI ≤ 1,1 liên quan đến kháng hóa chất (p < 0,04). Agarwal (nghiên cứu từ 1994–1999) trên 164 bệnh nhân UNBN, xác định PI ≤ 1,0 là yếu tố tiên lượng độc lập của kháng MTX; khi kết hợp với bảng điểm bệnh viện Charing Cross (CXH), nguy cơ kháng MTX ở nhóm CXH 6–8 tăng từ 56,3% lên 72,7%. Agarwal (nghiên cứu 2008–2012) khẳng định lại vai trò của PI ĐMTC ngưỡng 1,0. Carter (1993) thấy PI ĐMTC tương quan với tuổi bệnh nhân (p = 0,043), kích thước tử cung (p = 0,003) và βhCG (p = 0,03). Yalcin (2002) nghiên cứu 21 bệnh nhân UNBN, xác định hệ số tương quan giữa S/D, RI, PI của hai ĐMTC lần lượt là 0,92, 0,88 và 0,94 (p < 0,0001). Tepper (1994) thấy RI ĐMTC ở UNBN thấp hơn hẳn so với thai nghén giai đoạn sớm (0,410 ± 0,04 so với 0,494 ± 0,06, p < 0,05). Zhou (2005) hồi cứu 355 bệnh nhân, ghi nhận RI ở TTTP là 0,55, TTBP là 0,56, TTXL là 0,28, UTNBN là 0,25, thai bình thường là 0,66. You (2013) đề xuất mô hình động học quần thể hCG tồn dư, có thể phát hiện khoảng 80% bệnh nhân kháng MTX sau 3 chu kỳ đầy đủ MTX/FA.

Khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết

UNBN hiếm gặp ở các nước phát triển nên các nghiên cứu quốc tế thường có cỡ mẫu nhỏ. Tại Việt Nam và BVPSTƯ, mặc dù có lượng bệnh nhân lớn, nhưng giá trị của siêu âm Doppler ĐMTC trong tiên lượng kháng MTX và ngưỡng PI phù hợp với bệnh nhân Việt Nam chưa được xác lập. Luận án lấp đầy khoảng trống này bằng cách nghiên cứu trên cỡ mẫu 204 bệnh nhân với phân tích kết hợp PI ĐMTC và điểm FIGO.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và khái niệm nền tảng

Luận án dựa trên cơ sở lý thuyết về tân tạo mạch (angiogenesis) trong bệnh lý u đặc: các mạch máu mới hình thành để duy trì sự tăng sinh của tế bào u, dẫn đến nối thông động-tĩnh mạch (arteriovenous shunt), biểu hiện trên Doppler bằng tốc độ dòng chảy cao và trở kháng thấp. Chỉ số xung PI (Pulsatility Index, theo công thức của Gosling: PI = (S–D)/m, trong đó S là vận tốc đỉnh tâm thu, D là vận tốc cuối tâm trương, m là vận tốc trung bình) được xem là phản ánh mức độ trở kháng của dòng chảy. PI thấp biểu thị tân tạo mạch bất thường cao và trở kháng mạch máu thấp — đặc điểm bệnh lý của UNBN. Hệ thống phân loại và tính điểm tiên lượng FIGO 2002 là khung đánh giá bệnh chuẩn được sử dụng song song với PI ĐMTC.

Phương pháp nghiên cứu

Luận án sử dụng thiết kế nghiên cứu định lượng, theo dõi dọc (cohort) trên 204 bệnh nhân UNBN NCT điều trị tại BVPSTƯ.

Công cụ thu thập dữ liệu:

• Siêu âm Doppler ĐMTC (đường bụng và đầu dò âm đạo) trước và trong quá trình điều trị, thu thập các chỉ số PSV (vận tốc đỉnh tâm thu), EDV (vận tốc cuối tâm trương), PI (chỉ số xung), RI (chỉ số kháng), S/D (chỉ số Stuart & Drum) tại hai ĐMTC phải và trái.
• Định lượng nồng độ βhCG huyết thanh.
• Đánh giá điểm tiên lượng FIGO.
• Thu thập các biến số lâm sàng: tuổi, thai nghén chỉ điểm, loại thai trứng, thời gian tiềm ẩn, tiền sử điều trị MTX, vị trí và số lượng nhân di căn, nồng độ βhCG trước điều trị, thể tích tử cung, nang hoàng tuyến, kích thước lớn nhất khối u.

Phác đồ điều trị chuẩn: MTX liều 50 mg tiêm bắp vào ngày 1, 3, 5, 7 xen kẽ với FA (phác đồ 8 ngày Bagshawe), lặp lại mỗi 14 ngày. Khi kháng MTX, chuyển sang phác đồ EMA-CO, sau đó EMA-EP nếu cần.

Tiêu chuẩn kết quả:

• Kháng hóa trị liệu: βhCG tăng, không giảm hoặc giảm dưới 10% sau 2 tuần, hoặc xuất hiện nhân di căn mới sau 2 chu kỳ liên tiếp.
• Khỏi bệnh: βhCG < 5 IU/l huyết thanh trong 3 tuần liên tiếp.

Phân tích thống kê: Luận án sử dụng các kỹ thuật: so sánh giá trị trung vị giữa hai nhóm, phân tích đường cong ROC để xác định ngưỡng PI ĐMTC tối ưu, phân tích hồi quy đa biến để xác định yếu tố tiên lượng độc lập, và phân tích kết hợp PI ĐMTC với điểm FIGO theo phân nhóm.

Đánh giá độ tin cậy: Luận án đánh giá tính lặp lại (repeatability) và tính tái lập (reproducibility) của PI ĐMTC theo phương pháp của Long (1989), Hollis và Papageorghiou.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này trình bày nền tảng lý luận của luận án theo ba mảng lớn. Thứ nhất, lịch sử và phân nhóm hình thái UNBN gồm bốn thể: thai trứng xâm lấn (TTXL), ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN), u nguyên bào nuôi vùng rau bám (UNBNVRB) và u nguyên bào nuôi dạng biểu mô (UNBNDBM). Tần suất UNBN thay đổi theo vùng địa lý: ở Mỹ là 0,5/1.000 thai nghén, ở Đài Loan lên đến 8/1.000 thai nghén; tỷ lệ UTNBN cao nhất tại Việt Nam (1,68/100.000 phụ nữ tuổi sinh đẻ) và thấp nhất tại Nhật Bản (0,09/100.000). Thứ hai, chương trình bày dược lý học MTX (kháng chuyển hóa, ức chế cạnh tranh DHFR với ái lực mạnh hơn 1.000 lần so với acid dihydrofolic, ức chế đặc hiệu pha S), các phác đồ điều trị từ MTX đơn thuần đến EMA-CO và EMA-EP, cùng năm cơ chế kháng MTX đã được xác định. Thứ ba, chương hệ thống hóa toàn bộ nghiên cứu về siêu âm Doppler ĐMTC trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng UNBN, trong đó nhấn mạnh cơ sở sinh lý học của hiện tượng trở kháng thấp qua cơ chế tân tạo mạch và nối thông động-tĩnh mạch.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương xác định tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân, mô tả thiết kế nghiên cứu theo dõi dọc, quy trình đo siêu âm Doppler ĐMTC chuẩn hóa (cả hai phương pháp đường bụng và đầu dò âm đạo), quy trình thu thập các biến số Doppler (PSV, EDV, PI, RI, S/D), phương pháp xác định tính lặp lại và tính tái lập của PI, các tiêu chuẩn chẩn đoán UNBN theo FIGO 2002, tiêu chuẩn kháng hóa trị liệu, tiêu chuẩn khỏi bệnh và tái phát. Chương cũng nêu phương pháp khống chế sai số, xử lý số liệu và các cân nhắc đạo đức nghiên cứu.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương trình bày kết quả theo ba nhóm chính.

Đặc điểm và kết quả điều trị của 204 bệnh nhân UNBN NCT:

Chỉ tiêu	Kết quả
Tổng số bệnh nhân	204
Số bệnh nhân kháng MTX	56
Tỷ lệ kháng MTX	không được nêu cụ thể trong trích dẫn; tham chiếu bảng kết quả chương 3
Điểm FIGO < 3	151 bệnh nhân
Điểm FIGO ≥ 3	53 bệnh nhân

Các bệnh nhân kháng MTX được điều trị tiếp bằng các phác đồ sau kháng (EMA-CO và các phác đồ khác), chi tiết tại bảng các phương pháp điều trị sau kháng MTX (n = 56).

Mô tả các yếu tố liên quan tiên lượng: Chương phân tích lần lượt từng yếu tố: tuổi, thai nghén chỉ điểm, thời gian tiềm ẩn, tiền sử điều trị MTX, vị trí và số lượng nhân di căn, nồng độ βhCG trước điều trị, thể tích tử cung, nang hoàng tuyến, kích thước lớn nhất khối u và điểm FIGO. Diễn biến nồng độ βhCG trung bình của hai nhóm không kháng và kháng MTX được trình bày qua biểu đồ riêng.

Đặc điểm siêu âm Doppler ĐMTC và phân tích tiên lượng kháng MTX:

Trung vị PI ĐMTC của nhóm kháng MTX thấp hơn nhóm không kháng MTX (số liệu chi tiết tại biểu đồ trung vị PI). Đường cong ROC của PI ĐMTC được vẽ để xác định ngưỡng 1,2 là điểm cắt tối ưu trong nghiên cứu này. Tại ngưỡng PI ĐMTC = 1,2:

• Phân tích hồi quy đa biến xác định PI ĐMTC là yếu tố tiên lượng độc lập cùng với một số yếu tố lâm sàng khác.

Phân tích kết hợp PI ĐMTC và điểm FIGO:

Nhóm phân tầng	n	Nội dung phân tích
FIGO < 3 + PI ĐMTC > 1,2	Một phần của 151	Ý nghĩa của PI trong nhóm điểm thấp
FIGO < 3 + PI ĐMTC ≤ 1,2	Một phần của 151	Xác định nhóm cần nâng phác đồ trong FIGO thấp
FIGO ≥ 3 + PI ĐMTC > 1,2	Một phần của 53	Ý nghĩa bổ sung của PI trong nhóm điểm cao
FIGO ≥ 3 + PI ĐMTC ≤ 1,2	Một phần của 53	Nhóm nguy cơ kháng cao nhất

Tỷ lệ kháng MTX khi dùng điểm FIGO đơn thuần so với khi kết hợp ngưỡng PI = 1,2 được trình bày qua biểu đồ so sánh (Biểu đồ 4).

Chương 4: Bàn luận

Chương đối chiếu từng phát hiện của nghiên cứu với các công trình trong và ngoài nước. Bàn luận tập trung vào: (1) đặc điểm dịch tễ của mẫu nghiên cứu; (2) vai trò của từng yếu tố lâm sàng trong tiên lượng kháng MTX, bao gồm tuổi, thai nghén chỉ điểm, loại thai trứng, thời gian tiềm ẩn, tiền sử điều trị MTX, vị trí và số lượng nhân di căn, nồng độ βhCG, thể tích tử cung, nang hoàng tuyến, kích thước khối u và điểm FIGO; (3) đặc điểm siêu âm Doppler của hai nhóm kháng và không kháng MTX, bao gồm PSV, EDV và PI; (4) phân tích hồi quy đa biến PI ĐMTC và các yếu tố lâm sàng; (5) ý nghĩa của việc kết hợp PI ĐMTC với điểm FIGO; (6) bàn luận về thời điểm sử dụng PI ĐMTC; (7) tỷ lệ kháng MTX và kết quả điều trị sau kháng của đối tượng nghiên cứu.

Trong phần này, tác giả so sánh với Agarwal — người đề xuất ngưỡng PI ≤ 1,0 — và lý giải sự khác biệt về ngưỡng PI trong nghiên cứu của mình (1,2) dựa trên đặc điểm dân số và thể trạng phụ nữ Việt Nam. Bảng so sánh các nghiên cứu sử dụng siêu âm Doppler để tiên lượng kháng MTX ở bệnh nhân UNBN NCT được trình bày tại Bảng 4.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Theo phần "Những đóng góp của nghiên cứu" trong luận án:

Đóng góp về lý luận:

• Luận án xác định ngưỡng PI ĐMTC có giá trị tiên lượng kháng MTX ở bệnh nhân UNBN NCT tại Việt Nam, cụ thể là ngưỡng 1,2 — khác với ngưỡng 1,0 của Agarwal trong bối cảnh nghiên cứu quốc tế.
• Xác nhận PI ĐMTC là yếu tố tiên lượng độc lập kháng MTX trên phân tích hồi quy đa biến trong nhóm bệnh nhân UNBN NCT với cỡ mẫu lớn hơn các nghiên cứu trước tại Việt Nam.
• Cung cấp dữ liệu về tính lặp lại và tính tái lập của PI ĐMTC trong điều kiện thực hành lâm sàng tại Việt Nam.

Đóng góp về thực tiễn:

• Xây dựng mô hình kết hợp PI ĐMTC với điểm FIGO để phân tầng nguy cơ kháng MTX, giúp nhận diện sớm hơn những bệnh nhân cần chuyển sang phác đồ đa hóa trị liệu EMA-CO.
• Kết hợp ngưỡng PI ĐMTC = 1,2 với điểm FIGO có khả năng cải thiện dự báo kháng MTX so với dùng điểm FIGO đơn thuần (Biểu đồ 4).
• Góp phần cung cấp cơ sở để điều chỉnh phác đồ điều trị sớm hơn ở những phụ nữ UNBN NCT có nhu cầu bảo tồn chức năng sinh sản.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế được nêu trong văn bản: Chương 2 có mục riêng về hạn chế của nghiên cứu và cách khắc phục. UNBN là bệnh hiếm gặp nên việc thu thập cỡ mẫu đủ lớn và thời gian nghiên cứu kéo dài là trở ngại đã được tác giả thừa nhận khi điểm lại tài liệu quốc tế. Không thể sinh thiết tổ chức u để đánh giá mật độ vi mạch bằng nhuộm CD34 — phương pháp chuẩn trong các u đặc khác — vì nguy cơ chảy máu cao và nguy hiểm đến tính mạng ở bệnh nhân UNBN. Thay vào đó, luận án phải dựa vào đo gián tiếp qua siêu âm Doppler.

Hướng nghiên cứu tiếp: Văn bản nhắc đến nghiên cứu đa trung tâm quốc tế TITANIUM đang tiến hành nhằm mô tả đặc điểm siêu âm Doppler ĐMTC ở 120 bệnh nhân UNBN NCT, cho thấy cộng đồng khoa học tiếp tục theo đuổi hướng này. Việc tích hợp PI ĐMTC vào hệ thống thang điểm tiên lượng hiện hành là hướng được tác giả gợi mở.

---

Giá trị tham khảo

Nghiên cứu sinh và giảng viên thuộc chuyên ngành Sản phụ khoa, Ung thư phụ khoa và Y học hạt nhân sẽ tìm thấy giá trị ở phần tổng quan hệ thống về siêu âm Doppler ĐMTC trong UNBN (Chương 1) và phần phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng (Chương 3 và 4). Phần mô tả chi tiết quy trình đo PI ĐMTC chuẩn hóa và đánh giá tính tái lập có thể được dùng làm tài liệu phương pháp học cho các nghiên cứu tương tự.

Bác sĩ lâm sàng tại các bệnh viện điều trị UNBN có thể tham khảo ngưỡng PI ĐMTC = 1,2 và mô hình kết hợp với điểm FIGO như một công cụ hỗ trợ quyết định lâm sàng về thời điểm chuyển phác đồ.

Người làm chính sách y tế trong lĩnh vực ung thư phụ khoa có thể tham khảo dữ liệu dịch tễ học UNBN tại Việt Nam và số liệu điều trị tại BVPSTƯ (khoảng 200 bệnh nhân UNBN mỗi năm, 2/3 là nhóm NCT, tỷ lệ khỏi 98%) khi xây dựng các phác đồ quốc gia và phân bổ nguồn lực.

Các bảng dữ liệu so sánh (đặc biệt bảng so sánh các nghiên cứu Doppler ĐMTC tiên lượng kháng MTX — Bảng 4) và bảng đặc điểm siêu âm Doppler theo thể bệnh (nguồn Zhou, 2005) đáng được tham khảo riêng khi đối chiếu kết quả nghiên cứu.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Ngưỡng PI ĐMTC nào được sử dụng trong nghiên cứu này và tại sao khác với Agarwal?

Luận án xác định ngưỡng PI ĐMTC = 1,2 qua phân tích đường cong ROC trên 204 bệnh nhân UNBN NCT tại BVPSTƯ. Agarwal (1994–1999) đề xuất ngưỡng PI ≤ 1,0 trên 164 bệnh nhân. Tác giả lý giải sự khác biệt này khi bàn luận về đặc điểm dân số và thể trạng phụ nữ Việt Nam, đồng thời sử dụng phác đồ MTX liều cố định 50 mg phù hợp với kinh tế và thể trạng phụ nữ Việt Nam thay vì liều theo cân nặng.

2. Tỷ lệ kháng MTX trong nghiên cứu là bao nhiêu và so sánh với các tác giả trong nước ra sao?

Nghiên cứu có 56/204 bệnh nhân kháng MTX. Các tác giả trong nước trước đó (Phạm Thị Nga 2006, Vũ Bá Quyết 2009, Phan Chí Thành 2012) ghi nhận tỷ lệ kháng MTX 21,4–24,5% tại cùng cơ sở BVPSTƯ. Sita-Lumsden (2000–2009) ghi nhận tỷ lệ thành công ở nhóm điểm FIGO 5–6 chỉ 31–35% tại bệnh viện Charing Cross.

3. Điểm FIGO ảnh hưởng thế nào đến nguy cơ kháng MTX và kết quả điều trị?

Luận án phân tích riêng biệt hai nhóm FIGO < 3 (n = 151) và FIGO ≥ 3 (n = 53). Nghiên cứu của El-Helw cho thấy khoảng 70% bệnh nhân có điểm FIGO 5–6 sẽ kháng với đơn hóa trị liệu MTX, cần điều trị đa hóa chất để khỏi bệnh. Strohl (hồi cứu 678 hồ sơ 1962–2009) xác định điểm FIGO 3–4 điểm có OR = 2,02 (p = 0,027) và 5–6 điểm có OR = 5,56 (p < 0,001) trên hồi quy đa biến.

4. Đặc điểm Doppler ĐMTC ở bệnh nhân UNBN khác nhau thế nào giữa hai nhóm kháng và không kháng MTX?

Trung vị PI ĐMTC của nhóm kháng MTX thấp hơn nhóm không kháng MTX (dữ liệu tại biểu đồ trung vị PI, Chương 3). Về PSV, dữ liệu từ Hsieh (1994) được trích dẫn cho thấy PSV ĐMTC ở nhóm dùng ít hơn 5 đợt hóa chất (đáp ứng tốt) giảm từ 54,2 xuống 23,6 cm/s sau 3 đợt (p < 0,001), trong khi nhóm kháng hóa chất (> 5 đợt) PSV không thay đổi (60,1 và 60,5 cm/s). RI ở nhóm dùng < 5 đợt (0,71 ± 0,09) cao hơn nhóm kháng (0,47 ± 0,14, p < 0,0001) theo Hsieh.

5. Nghiên cứu sử dụng phác đồ MTX nào và kết quả điều trị sau kháng MTX ra sao?

Phác đồ sử dụng là MTX 50 mg tiêm bắp các ngày 1, 3, 5, 7 xen kẽ FA (phác đồ Bagshawe), lặp lại mỗi 14 ngày — được BVPSTƯ lựa chọn do phù hợp với kinh tế và thể trạng phụ nữ Việt Nam. Tỷ lệ thành công của phác đồ 8 ngày MTX/FA theo y văn là 74–90%. Trong số 56 bệnh nhân kháng MTX, các phương pháp điều trị tiếp theo được chi tiết trong bảng các phương pháp điều trị sau kháng MTX (Chương 3); phác đồ chủ yếu là EMA-CO, tiếp theo là EMA-EP khi kháng EMA-CO.

---

Kết luận

Luận án của Nguyễn Thái Giang (2020) là một nghiên cứu định lượng theo dõi dọc trên 204 bệnh nhân UNBN NCT tại BVPSTƯ, nhằm xác lập vai trò của chỉ số xung động mạch tử cung trong tiên lượng kháng Methotrexat. Nghiên cứu xác định ngưỡng PI ĐMTC = 1,2 qua phân tích đường cong ROC, xác nhận PI là yếu tố tiên lượng độc lập trên hồi quy đa biến, và chứng minh mô hình kết hợp PI ĐMTC với điểm FIGO cải thiện khả năng dự báo kháng MTX so với điểm FIGO đơn thuần. Kết quả đặt trong bối cảnh thực hành lâm sàng tại Việt Nam — nơi tần suất UNBN thuộc hàng cao nhất thế giới và BVPSTƯ điều trị khoảng 200 bệnh nhân UNBN mỗi năm — có ý nghĩa trực tiếp cho việc phân tầng nguy cơ và lựa chọn thời điểm chuyển phác đồ điều trị. Luận án cũng cung cấp dữ liệu nền về dịch tễ học, đặc điểm Doppler ĐMTC và các yếu tố tiên lượng lâm sàng của bệnh nhân UNBN NCT tại Việt Nam, bổ sung vào kho dữ liệu còn hạn chế trong lĩnh vực này do tính hiếm gặp của bệnh ở các nước phát triển.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Bệnh lý u nguyên bào nuôi 1. Lịch sử bệnh nguyên bào nuôi Bệnh nguyên bào nuôi (BNBN) được đề cập đến từ thời cổ đại, tuy nhiên sự hiểu biết về bệnh còn hạn chế. Năm 400 trước Công nguyên, Hippocrates là người đầu tiên mô tả thai trứng là “phù nề của tử cung”.

Năm 600 sau Công nguyên, Aetius xứ Armida mô tả thai trứng là tử cung “lấp đầy bởi các tổ chức giống bọng nước” [19]. Năm 1700, Smellie là người đầu tiên sử dụng thuật ngữ “hydatid” và “mole” để mô tả thai trứng, nhưng mãi đến năm 1827 Velpeau và Boivin là những người đầu tiên nhận ra rằng các nang này thực chất là các gai rau giãn căng thành nang. Năm 1889, Sanger là người đưa ra thuật ngữ “ung thư tế bào màng rụng tử cung” để mô tả khối u ác tính xuất phát từ màng rụng của bào thai. Năm 1895, Marchand cho rằng những khối u này là hậu quả của quá trình mang thai, sẩy thai hoặc thai trứng và cho rằng đó là sự tăng sinh của hợp bào nuôi và đơn bào nuôi [20].

Năm 1903, Teacher khẳng định những nghiên cứu của Marchand và phủ định lý thuyết của Sanger về sự thoái hóa có tính chất ung thư của màng rụng. Sau đó Fels, Ernhart, Reossler và Zondek nhận thấy có sự tăng cao bất thường của hCG trong nước tiểu của những bệnh nhân thai trứng [21]. Trong 50 năm qua, nghiên cứu về BNBN ghi nhận những đóng góp lớn lao của các nhà khoa học hiện đại. Li và Heztz đã phát triển hóa trị liệu, biến một căn bệnh có tiên lượng xấu trở thành một trong những bệnh ung thư lành tính nhất với khả năng điều trị khỏi gần 100%; Ross, Lipsett, Delfs, Odell và Vaitukaitus nghiên cứu áp dụng nội tiết và hóa trị liệu; Hertig, Sheldon, Gore, luan an 5 Brewer và Park nghiên cứu mô tả bệnh lý học trong BNBN.

Bagshawe, Goldstein, Lewis, Brewer, Lurain và các tác giả khác đã có những đóng góp chung cho sự tiến bộ trong chẩn đoán và những nỗ lực điều trị bệnh lý này. Dịch tễ học bệnh nguyên bào nuôi BNBN là một nhóm bệnh tương đối hiếm gặp, tỷ lệ khoảng 1/1600 thai nghén. Tần suất BNBN thay đổi phụ thuộc vùng địa lý và khác nhau giữa các nghiên cứu, tuy nhiên chủng tộc Châu Á mắc nhiều hơn các chủng tộc khác trên thế giới. Ở Mỹ, tỷ lệ chỉ khoảng 0,5/1000 thai nghén nhưng ở Đài Loan lên đến 8/1000 thai nghén.

Lý do tần suất cao ở Châu Á còn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn nhưng nhiều nhà khoa học thấy yếu tố gen, điều kiện kinh tế xã hội và môi trường có ảnh hưởng đến tần suất mắc bệnh. Tần suất mắc UTNBN cũng không đồng nhất ở Châu Á, cao nhất tại Việt Nam (1,68/100.000) và thấp nhất tại Nhật Bản (0,09/100.000) ở phụ nữ tuổi sinh đẻ. Nghiên cứu ở Trung Quốc, Ấn Độ, Indonesia và Thái Lan cho thấy tỷ lệ UTNBN từ 63 - 202/100.000 thai nghén trong khi tỷ lệ này tại Nhật Bản, Singapore và Philippine thấp hơn, chỉ khoảng 23/100. Phân nhóm hình thái u nguyên bào nuôi Năm 2002, FIGO thống nhất UNBN là bệnh lý thai sản có tính chất ác tính gồm 4 nhóm là thai trứng xâm lấn, ung thư nguyên bào nuôi, u nguyên bào nuôi vùng rau bám và u nguyên bào nuôi dạng biểu mô [23].

Thai trứng xâm lấn Thai trứng xâm lấn (TTXL) là sự phát triển tiếp các tổn thương của thai trứng với tỷ lệ 15% gặp cả ở TTTP và TTBP [24]. Đa số các trường hợp thai trứng sẽ tự khỏi sau khi hút nhưng một số trường hợp có xu hướng xâm lấn vào cơ tử cung làm thủng tử cung. Các tổn thương ở trong TTXL dù không được xem là tổn thương ác tính, nhưng vì nguy cơ phá huỷ các mạch máu gây chảy máu trầm trọng, nên cần điều trị hoá chất đối với TTXL [3]. luan an 6 Đặc điểm của TTXL [25] là: + Quá sản mạnh của nhiều nguyên bào nuôi ác tính.

+ Tồn tại của nhiều nang trứng. + Xâm nhập phá huỷ khu trú chủ yếu ở cơ tử cung. TTXL không thể chẩn đoán được từ bệnh phẩm khi nạo hút, mà chỉ chẩn đoán chính xác dựa trên mẫu bệnh phẩm tử cung đã được cắt bỏ [26]. Ngày nay với những tiến bộ trong điều trị hoá chất đã hạn chế chỉ định phẫu thuật cắt tử cung trong điều trị, do vậy chẩn đoán TTXL càng khó.

Trong khi đó, TTXL nếu được chẩn đoán sớm thì chỉ cần điều trị hoá chất bằng đơn hoá trị liệu, ít khi phải điều trị bằng đa hoá trị liệu. Do vậy, để phát hiện và điều trị sớm TTXL nhằm tránh các biến chứng ở bệnh nhân bảo tồn tử cung thì mọi bệnh nhân sau nạo thai trứng cần được theo dõi tốt. Ung thư nguyên bào nuôi Ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN) là khối u ác tính phát triển từ các nguyên bào nuôi chưa biệt hoá với các đặc thù [25]: + NBN quá sản mạnh, xâm lấn vào cơ tử cung gây hoại tử, chảy máu. + Không thấy hình ảnh gai rau, không có phản ứng mô đệm.

+ Di căn xa đến nhiều phủ tạng, và chỉ di căn theo đường máu. Bệnh liên quan tới mọi hình thức có thai như sau thai thường, sẩy thai, thai chết lưu, chửa ngoài tử cung và thai trứng. Trong đó, thai trứng là thai nghén chỉ điểm dẫn đến UTNBN thường gặp nhất, chiếm khoảng 70%. Còn nguồn gốc sau sẩy thai là 25%; 2,5% sau thai thường và 2,5 % sau chửa ngoài tử cung [7],[27].

Lần mang thai cuối cùng không hẳn là lần mang thai dẫn đến phát sinh UNBN, bởi nguyên bào nuôi có thể tồn tại hơn 300 ngày trong cơ thể. Phần lớn biến chứng UNBN xảy ra trong vòng 6 tháng sau nạo nhưng cũng có một số trường hợp bệnh xảy ra sau vài năm, thậm chí tới cả chục năm. luan an 7 Nguyên nhân bệnh sinh của UTNBN cũng như giống như thai trứng cho đến nay vẫn chưa biết rõ. Tế bào nuôi vốn có tính chất như một tế bào ác tính, đó là xâm lấn và phá huỷ, nhưng có lẽ do mối quan hệ mẹ con và cơ chế miễn dịch tự động nên đã làm hạn chế tính chất ác tính, hoặc dòng tế bào nuôi ác tính là một dòng riêng khác biệt như trong ung thư bạch cầu.

Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện, như các đánh giá về vai trò của Oncoprotein rau thai trong sự tồn tại của TTTP, TTBP và UNBN, cũng như những biến đổi về DNA của các khối u nguyên bào nuôi liên quan thai nghén và không liên quan đến thai nghén nhưng đến nay vẫn chưa tìm được căn nguyên của bệnh [28]. U nguyên bào nuôi vùng rau bám Năm 1976, Kurman là người đầu tiên mô tả u nguyên bào nuôi vùng rau bám (UNBNVRB) ở nhóm 12 bệnh nhân, đặc trưng bởi phản ứng NBN quá mức ở vùng rau bám khác với các bệnh lý UNBN khác [29],[30]. Đặc điểm đó là khối tế bào có nhiều hình dạng khác nhau nằm ở lớp nội mạc hay lớp cơ tử cung, có các đặc thù giống như sự xâm nhập của các nguyên bào nuôi không mang tính chất u tại vị trí làm tổ của rau, do đó lúc đầu được gọi là “khối nguyên bào nuôi giả u tại tử cung”. UNBNVRB là một hình thái hiếm gặp trong các dạng UNBN, bệnh xảy ra sau bất cứ tình trạng thai nghén nào, nhưng hay gặp nhất là sau đẻ.

Thời gian tiềm tàng rất thay đổi, có thể 1 tuần cho tới cả chục năm. Cơ chế bệnh sinh hiện nay vẫn chưa được biết rõ, UNBNVRB có nguồn gốc từ tế bào trung gian ngoài lông rau, đặc trưng bởi sự chuyển tiếp thành u ở vào giai đoạn cuối cùng của sự trưởng thành các NBN. U nguyên bào nuôi dạng biểu mô Thuật ngữ "u nguyên bào nuôi dạng biểu mô" được Mazur và Kurman đưa ra lần đầu vào năm 1994 [31]. Năm 1998, Shih và Kurman mô tả đặc điểm mô bệnh học của UNBNDBM của 14 bệnh nhân, sau đó phân loại đây là luan an 8 một loại u thực thể riêng biệt của UNBN.

Trong UNBNDBM có sự tăng sinh ác tính của tế bào nuôi trung gian của lá thai, được các nhà mô bệnh học thống nhất là một nhóm khác biệt với UNBNVRB và UTNBN. UNBNDBM dễ bị chẩn đoán nhầm với UTNBN, UNBNVRB và ung thư cổ tử cung, nhưng khối u này có những đặc điểm riêng biệt về mặt mô bệnh học và tính chất đặc hiệu khi làm hóa mô miễn dịch [32]. Tiêu chuẩn chẩn đoán và bảng điểm tiên lượng UNBN Khái niệm về bảng điểm tiên lượng được đưa ra lần đầu bởi Bagshawe vào năm 1976, trong bảng điểm này tác giả dựa vào 13 yếu tố có giá trị với UNBN, mỗi yếu tố có sức nặng ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh khác nhau [33]. Bảng điểm tiên lượng năm 1983 của WHO được xây dựng dựa trên bảng điểm của Bagshawe nhưng lược bớt những yếu tố ít giá trị ảnh hượng đến bệnh và chia bệnh nhân UNBN thành 3 nhóm nguy cơ thấp, nguy cơ trung bình và nguy cơ cao.

Bảng điểm này được sử dụng trong gần 20 năm, cho đến khi được thay thế bởi bảng điểm tiên lượng của FIGO năm 2002 [34],[35],[36]. Tiêu chuẩn chẩn đoán UNBN theo FIGO năm 2002 Một khó khăn với những người điều trị UNBN là đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán UNBN. Ở Mỹ, khi nồng đồ βhCG bình nguyên 3 tuần là có chỉ định điều trị hóa chất. Ở một số nước khác, người ta chỉ điều trị khi βhCG bình nguyên kéo dài ít nhất 4 tuần.

Sau nhiều năm nghiên cứu và bàn thảo, ủy ban nghiên cứu của FIGO khuyến cáo tóm lược lại còn 4 tiêu chuẩn để chẩn đoán UNBN là [23],[34],[35],[36],[37]: 1. βhCG bình nguyên kéo dài 3 tuần hoặc dài hơn khi định lượng ở 4 thời điểm ngày 1, ngày 7, ngày 14 và ngày 21. βhCG tăng lên trong thời gian theo dõi 2 tuần liên tiếp hoặc dài hơn khi định lượng ở 3 thời điểm ngày 1, ngày 7 và ngày 14. Chẩn đoán UNBN khi lượng βhCG còn cao (> 5 IU/l) sau 6 tháng hoặc dài hơn.

Chẩn đoán UNBN khi có giải phẫu bệnh là ung thư nguyên bào nuôi. Phân chia giai đoạn bệnh trên cơ sở giải phẫu của FIGO năm 2002 Hiện nay FIGO phân giai đoạn bệnh trên cơ sở giải phẫu như sau [34],[35],[36]: - Giai đoạn I: Khối u khu trú tại tử cung. - Giai đoạn II: Khối u lan ra ngoài tử cung nhưng còn giới hạn trong cơ quan sinh dục như âm đạo, buồng trứng, dây chằng rộng. - Giai đoạn III: Khối u di căn đến phổi, có hoặc không có di căn đến đường sinh dục.

- Giai đoạn IV: Khối u di căn đến các vị trí khác.