CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Bệnh lý u nguyên bào nuôi 1. Lịch sử bệnh nguyên bào nuôi Bệnh nguyên bào nuôi (BNBN) được đề cập đến từ thời cổ đại, tuy nhiên sự hiểu biết về bệnh còn hạn chế. Năm 400 trước Công nguyên, Hippocrates là người đầu tiên mô tả thai trứng là “phù nề của tử cung”.
Năm 600 sau Công nguyên, Aetius xứ Armida mô tả thai trứng là tử cung “lấp đầy bởi các tổ chức giống bọng nước” [19]. Năm 1700, Smellie là người đầu tiên sử dụng thuật ngữ “hydatid” và “mole” để mô tả thai trứng, nhưng mãi đến năm 1827 Velpeau và Boivin là những người đầu tiên nhận ra rằng các nang này thực chất là các gai rau giãn căng thành nang. Năm 1889, Sanger là người đưa ra thuật ngữ “ung thư tế bào màng rụng tử cung” để mô tả khối u ác tính xuất phát từ màng rụng của bào thai. Năm 1895, Marchand cho rằng những khối u này là hậu quả của quá trình mang thai, sẩy thai hoặc thai trứng và cho rằng đó là sự tăng sinh của hợp bào nuôi và đơn bào nuôi [20].
Năm 1903, Teacher khẳng định những nghiên cứu của Marchand và phủ định lý thuyết của Sanger về sự thoái hóa có tính chất ung thư của màng rụng. Sau đó Fels, Ernhart, Reossler và Zondek nhận thấy có sự tăng cao bất thường của hCG trong nước tiểu của những bệnh nhân thai trứng [21]. Trong 50 năm qua, nghiên cứu về BNBN ghi nhận những đóng góp lớn lao của các nhà khoa học hiện đại. Li và Heztz đã phát triển hóa trị liệu, biến một căn bệnh có tiên lượng xấu trở thành một trong những bệnh ung thư lành tính nhất với khả năng điều trị khỏi gần 100%; Ross, Lipsett, Delfs, Odell và Vaitukaitus nghiên cứu áp dụng nội tiết và hóa trị liệu; Hertig, Sheldon, Gore, luan an 5 Brewer và Park nghiên cứu mô tả bệnh lý học trong BNBN.
Bagshawe, Goldstein, Lewis, Brewer, Lurain và các tác giả khác đã có những đóng góp chung cho sự tiến bộ trong chẩn đoán và những nỗ lực điều trị bệnh lý này. Dịch tễ học bệnh nguyên bào nuôi BNBN là một nhóm bệnh tương đối hiếm gặp, tỷ lệ khoảng 1/1600 thai nghén. Tần suất BNBN thay đổi phụ thuộc vùng địa lý và khác nhau giữa các nghiên cứu, tuy nhiên chủng tộc Châu Á mắc nhiều hơn các chủng tộc khác trên thế giới. Ở Mỹ, tỷ lệ chỉ khoảng 0,5/1000 thai nghén nhưng ở Đài Loan lên đến 8/1000 thai nghén.
Lý do tần suất cao ở Châu Á còn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn nhưng nhiều nhà khoa học thấy yếu tố gen, điều kiện kinh tế xã hội và môi trường có ảnh hưởng đến tần suất mắc bệnh. Tần suất mắc UTNBN cũng không đồng nhất ở Châu Á, cao nhất tại Việt Nam (1,68/100.000) và thấp nhất tại Nhật Bản (0,09/100.000) ở phụ nữ tuổi sinh đẻ. Nghiên cứu ở Trung Quốc, Ấn Độ, Indonesia và Thái Lan cho thấy tỷ lệ UTNBN từ 63 - 202/100.000 thai nghén trong khi tỷ lệ này tại Nhật Bản, Singapore và Philippine thấp hơn, chỉ khoảng 23/100. Phân nhóm hình thái u nguyên bào nuôi Năm 2002, FIGO thống nhất UNBN là bệnh lý thai sản có tính chất ác tính gồm 4 nhóm là thai trứng xâm lấn, ung thư nguyên bào nuôi, u nguyên bào nuôi vùng rau bám và u nguyên bào nuôi dạng biểu mô [23].
Thai trứng xâm lấn Thai trứng xâm lấn (TTXL) là sự phát triển tiếp các tổn thương của thai trứng với tỷ lệ 15% gặp cả ở TTTP và TTBP [24]. Đa số các trường hợp thai trứng sẽ tự khỏi sau khi hút nhưng một số trường hợp có xu hướng xâm lấn vào cơ tử cung làm thủng tử cung. Các tổn thương ở trong TTXL dù không được xem là tổn thương ác tính, nhưng vì nguy cơ phá huỷ các mạch máu gây chảy máu trầm trọng, nên cần điều trị hoá chất đối với TTXL [3]. luan an 6 Đặc điểm của TTXL [25] là: + Quá sản mạnh của nhiều nguyên bào nuôi ác tính.
+ Tồn tại của nhiều nang trứng. + Xâm nhập phá huỷ khu trú chủ yếu ở cơ tử cung. TTXL không thể chẩn đoán được từ bệnh phẩm khi nạo hút, mà chỉ chẩn đoán chính xác dựa trên mẫu bệnh phẩm tử cung đã được cắt bỏ [26]. Ngày nay với những tiến bộ trong điều trị hoá chất đã hạn chế chỉ định phẫu thuật cắt tử cung trong điều trị, do vậy chẩn đoán TTXL càng khó.
Trong khi đó, TTXL nếu được chẩn đoán sớm thì chỉ cần điều trị hoá chất bằng đơn hoá trị liệu, ít khi phải điều trị bằng đa hoá trị liệu. Do vậy, để phát hiện và điều trị sớm TTXL nhằm tránh các biến chứng ở bệnh nhân bảo tồn tử cung thì mọi bệnh nhân sau nạo thai trứng cần được theo dõi tốt. Ung thư nguyên bào nuôi Ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN) là khối u ác tính phát triển từ các nguyên bào nuôi chưa biệt hoá với các đặc thù [25]: + NBN quá sản mạnh, xâm lấn vào cơ tử cung gây hoại tử, chảy máu. + Không thấy hình ảnh gai rau, không có phản ứng mô đệm.
+ Di căn xa đến nhiều phủ tạng, và chỉ di căn theo đường máu. Bệnh liên quan tới mọi hình thức có thai như sau thai thường, sẩy thai, thai chết lưu, chửa ngoài tử cung và thai trứng. Trong đó, thai trứng là thai nghén chỉ điểm dẫn đến UTNBN thường gặp nhất, chiếm khoảng 70%. Còn nguồn gốc sau sẩy thai là 25%; 2,5% sau thai thường và 2,5 % sau chửa ngoài tử cung [7],[27].
Lần mang thai cuối cùng không hẳn là lần mang thai dẫn đến phát sinh UNBN, bởi nguyên bào nuôi có thể tồn tại hơn 300 ngày trong cơ thể. Phần lớn biến chứng UNBN xảy ra trong vòng 6 tháng sau nạo nhưng cũng có một số trường hợp bệnh xảy ra sau vài năm, thậm chí tới cả chục năm. luan an 7 Nguyên nhân bệnh sinh của UTNBN cũng như giống như thai trứng cho đến nay vẫn chưa biết rõ. Tế bào nuôi vốn có tính chất như một tế bào ác tính, đó là xâm lấn và phá huỷ, nhưng có lẽ do mối quan hệ mẹ con và cơ chế miễn dịch tự động nên đã làm hạn chế tính chất ác tính, hoặc dòng tế bào nuôi ác tính là một dòng riêng khác biệt như trong ung thư bạch cầu.
Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện, như các đánh giá về vai trò của Oncoprotein rau thai trong sự tồn tại của TTTP, TTBP và UNBN, cũng như những biến đổi về DNA của các khối u nguyên bào nuôi liên quan thai nghén và không liên quan đến thai nghén nhưng đến nay vẫn chưa tìm được căn nguyên của bệnh [28]. U nguyên bào nuôi vùng rau bám Năm 1976, Kurman là người đầu tiên mô tả u nguyên bào nuôi vùng rau bám (UNBNVRB) ở nhóm 12 bệnh nhân, đặc trưng bởi phản ứng NBN quá mức ở vùng rau bám khác với các bệnh lý UNBN khác [29],[30]. Đặc điểm đó là khối tế bào có nhiều hình dạng khác nhau nằm ở lớp nội mạc hay lớp cơ tử cung, có các đặc thù giống như sự xâm nhập của các nguyên bào nuôi không mang tính chất u tại vị trí làm tổ của rau, do đó lúc đầu được gọi là “khối nguyên bào nuôi giả u tại tử cung”. UNBNVRB là một hình thái hiếm gặp trong các dạng UNBN, bệnh xảy ra sau bất cứ tình trạng thai nghén nào, nhưng hay gặp nhất là sau đẻ.
Thời gian tiềm tàng rất thay đổi, có thể 1 tuần cho tới cả chục năm. Cơ chế bệnh sinh hiện nay vẫn chưa được biết rõ, UNBNVRB có nguồn gốc từ tế bào trung gian ngoài lông rau, đặc trưng bởi sự chuyển tiếp thành u ở vào giai đoạn cuối cùng của sự trưởng thành các NBN. U nguyên bào nuôi dạng biểu mô Thuật ngữ "u nguyên bào nuôi dạng biểu mô" được Mazur và Kurman đưa ra lần đầu vào năm 1994 [31]. Năm 1998, Shih và Kurman mô tả đặc điểm mô bệnh học của UNBNDBM của 14 bệnh nhân, sau đó phân loại đây là luan an 8 một loại u thực thể riêng biệt của UNBN.
Trong UNBNDBM có sự tăng sinh ác tính của tế bào nuôi trung gian của lá thai, được các nhà mô bệnh học thống nhất là một nhóm khác biệt với UNBNVRB và UTNBN. UNBNDBM dễ bị chẩn đoán nhầm với UTNBN, UNBNVRB và ung thư cổ tử cung, nhưng khối u này có những đặc điểm riêng biệt về mặt mô bệnh học và tính chất đặc hiệu khi làm hóa mô miễn dịch [32]. Tiêu chuẩn chẩn đoán và bảng điểm tiên lượng UNBN Khái niệm về bảng điểm tiên lượng được đưa ra lần đầu bởi Bagshawe vào năm 1976, trong bảng điểm này tác giả dựa vào 13 yếu tố có giá trị với UNBN, mỗi yếu tố có sức nặng ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh khác nhau [33]. Bảng điểm tiên lượng năm 1983 của WHO được xây dựng dựa trên bảng điểm của Bagshawe nhưng lược bớt những yếu tố ít giá trị ảnh hượng đến bệnh và chia bệnh nhân UNBN thành 3 nhóm nguy cơ thấp, nguy cơ trung bình và nguy cơ cao.
Bảng điểm này được sử dụng trong gần 20 năm, cho đến khi được thay thế bởi bảng điểm tiên lượng của FIGO năm 2002 [34],[35],[36]. Tiêu chuẩn chẩn đoán UNBN theo FIGO năm 2002 Một khó khăn với những người điều trị UNBN là đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán UNBN. Ở Mỹ, khi nồng đồ βhCG bình nguyên 3 tuần là có chỉ định điều trị hóa chất. Ở một số nước khác, người ta chỉ điều trị khi βhCG bình nguyên kéo dài ít nhất 4 tuần.
Sau nhiều năm nghiên cứu và bàn thảo, ủy ban nghiên cứu của FIGO khuyến cáo tóm lược lại còn 4 tiêu chuẩn để chẩn đoán UNBN là [23],[34],[35],[36],[37]: 1. βhCG bình nguyên kéo dài 3 tuần hoặc dài hơn khi định lượng ở 4 thời điểm ngày 1, ngày 7, ngày 14 và ngày 21. βhCG tăng lên trong thời gian theo dõi 2 tuần liên tiếp hoặc dài hơn khi định lượng ở 3 thời điểm ngày 1, ngày 7 và ngày 14. Chẩn đoán UNBN khi lượng βhCG còn cao (> 5 IU/l) sau 6 tháng hoặc dài hơn.
Chẩn đoán UNBN khi có giải phẫu bệnh là ung thư nguyên bào nuôi. Phân chia giai đoạn bệnh trên cơ sở giải phẫu của FIGO năm 2002 Hiện nay FIGO phân giai đoạn bệnh trên cơ sở giải phẫu như sau [34],[35],[36]: - Giai đoạn I: Khối u khu trú tại tử cung. - Giai đoạn II: Khối u lan ra ngoài tử cung nhưng còn giới hạn trong cơ quan sinh dục như âm đạo, buồng trứng, dây chằng rộng. - Giai đoạn III: Khối u di căn đến phổi, có hoặc không có di căn đến đường sinh dục.
- Giai đoạn IV: Khối u di căn đến các vị trí khác.
