CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về bệnh nguyên bào nuôi Bệnh nguyên bào nuôi là khái niệm về nhóm bệnh lý do nguyên bào nuôi gây ra. Đây là nhóm bệnh hiếm gặp, có nhiều hình thái lâm sàng, điều trị phức tạp và có nhiều biến chứng. Phân loại mô bệnh học của bệnh nguyên bào nuôi Tổ chức Y tế thế giới8 phân loại bệnh nguyên bào nuôi gồm bốn nhóm theo đặc điểm tế bào học gồm: ➢ Nhóm bệnh chửa trứng • Chửa trứng hoàn toàn • Chửa trứng bán phần Còn cấu trúc • Chửa trứng xâm nhập gai rau ➢ Nhóm u nguyên bào nuôi • Ung thư biểu mô màng đệm • U nguyên bào nuôi vùng rau bám • U nguyên bào nuôi dạng biểu mô Mất cấu trúc ➢ Nhóm các tổn thương nguyên bào nuôi không u gai rau • Mở rộng hay phì đại vùng rau bám • Các nốt, mảng vùng rau bám ➢ Nhóm các bất thường khác của gai rau Hai nhóm thường gặp trong bệnh nguyên bào nuôi là chửa trứng và u nguyên bào nuôi (UNBN).
Đặc điểm mô bệnh học của chửa trứng - Chửa trứng hoàn toàn (CTHT):9,10 toàn bộ bánh rau bị thoái hóa, biến đổi thành các nang chứa dịch; các nang này chiếm toàn bộ lòng tử cung, không thấy tổ chức phôi thai hoặc rau thai trong tổ chức sau nạo, hút. Hình ảnh đại thể: các nang to nhỏ không đều nhau, mỗi nang có đường kính khoảng 3-5mm, dịch nang trong suốt hoặc đục lờ nhờ như sữa loãng, có ít mạch máu giữa các nang, các nang liên kết với nhau bởi các mô liên kết tạo thành khối như chùm nho. Hình ảnh vi thể: các nang thoái hóa thường được bao quanh bởi các tế bào nuôi với sự tăng sản quá mức, nhiều lớp. Không thấy tổ chức phôi thai, không thấy sự hiện diện của hồng cầu có nguồn gốc từ phôi.
Các tế bào nuôi tăng sản có sự biến đổi về cấu trúc nhân, thường xảy ra hiện tượng vỡ nhân (karyorrhexis) và cho hình ảnh khác so với các tế bào nuôi trong thai nghén bình thường; glycogen, glycoprotein, acid nucleic phân bố đều trong nguyên sinh chất. Dịch bên trong nang trước khi trưởng thành là các túi chứa các dịch nhầy, có chứa các reticulin (lipoprotein) bao quanh bởỉ các mạch máu. Khi các nang trưởng thành đầy đủ người ta thấy chất dịch bên trong có chứa các collagen ở vùng ngoại vi và dịch này có tính chất ái kiềm (basophilic).10 - Chửa trứng bán phần (CTBP):10 sự thoái hóa, biến đổi thành các nang chứa dịch chỉ diễn ra trên một phần bánh rau. Hình ảnh đại thể: các nang chứa dịch xen kẽ với các vùng có cấu trúc rau thai bình thường, số lượng các nang dịch thoái hóa ít hơn so với CTHT, có thể thấy mô thai.
Hình ảnh vi thể: sự thoái hóa không phải xảy ra ở tất cả các gai rau, có sự tăng sinh của các nguyên bào nuôi ở cả các gai rau thoái hóa và gai rau không thoái hóa, có sự hiện diện của hồng cầu phôi thai trong mạch máu gai rau, không xảy ra hiện tượng vỡ nhân ở các tế bào nuôi, hình thái gai rau 5 không thoái hóa cũng bất thường, các nang thoái hóa có nhiều collagen và có thể thấy cấu trúc của phôi thai. - Chửa trứng xâm nhập (CTXN):11,12 CTXN có thể gặp trong cả CTHT và CTBP. Sự xâm nhập của các nguyên bào nuôi có thể đến nhiều cơ quan trong cơ thể nhưng hay gặp nhất là tử cung và các cơ quan lân cận. Đối với CTXN tại tử cung, hình ảnh đại thể là các tổn thương tại lớp cơ mà bên trong đó có chứa các nang giống như các nang thoái hóa trong chửa trứng nhưng kích thước thường nhỏ hơn và ít khi xâm lấn sâu.
Tuy nhiên cũng có trường hợp mô trứng xâm nhập làm thủng lớp cơ, đẩy các nang trứng vào ổ bụng gây chảy máu. Hình ảnh vi thể thấy có sự hiện diện của các nang trứng thoái hóa xâm nhập vào lớp cơ, có sự tăng sản của các nguyên bào nuôi với các đặc điểm tế bào nuôi của chửa trứng. Với tính phá hủy các mô, trong thực tiễn lâm sàng CTXN được coi như là một trong các hình thái bệnh nguyên bào nuôi ác tính. Đặc điểm mô bệnh học của u nguyên bào nuôi - Ung thư biểu mô màng đệm (choriocarcinoma):2,12 là hình thái ác tính, thường xuất hiện sau chửa trứng, đặc biệt hay gặp là CTHT; một số hiếm xuất hiện sau sẩy, sau đẻ.
Đại đa số bệnh thường xuất hiện trong vòng 6 tháng sau loại bỏ chửa trứng với các biểu hiện lâm sàng tại chỗ và biến chứng di căn. Ung thư biểu mô màng đệm thường biểu hiện tổn thương tại cơ quan sinh dục và một số hay bị di căn như gan, phổi, não. Với tổn thương ở bộ phận sinh dục ngoài, các nhân di căn có thể quan sát ngay trên cơ thể với đặc điểm là khối hình tròn, màu tím sẫm, dễ vỡ gây chảy máu. Đối với nhân di căn ở các cơ quan khác, hình ảnh đại thể sau khi phẫu tích khối u là các khối có khác với tính chất của tổ chức di căn, độ liên kết kém, bờ sù sì, có hình ảnh xuất huyết và hình ảnh hoại tử của tổ chức bên trong.
6 Đặc điểm vi thể: nhân choriocarcinoma là các khối có viền gồm hai loại tế bào giống đặc tính của cấu trúc gai rau nhưng không tìm thấy gai rau bình thường. Có hình ảnh tế bào ung thư là tế bào có nhân gồ ghề, bố trí loạn xạ, chất màu thô, có nhiều múi và có nguyên sinh chất lớn. Trong khối các tế bào ung thư đan xen với các đơn bào nuôi, nguyên bào nuôi trung gian và hợp bào nuôi và có thể thấy các hình hảnh xuất huyết bên trong. Một số trường hợp choriocarcinoma có thành phần chủ yếu là các đơn bào nuôi xen lẫn tế bào ung thư, thành phần hợp bào nuôi rất ít.
Các trường này có nồng độ hCG không cao nhưng đặc tính xâm lấn rất mạnh. Một số báo cáo đã ghi nhận các trường hợp choriocarcinoma xuất hiện ngay khi mang thai. Về cơ bản các tính chất vi thể giống như các trường choriocarcinoma xuất hiện sau các trường hợp thai thường và các nhân chorio có thể di căn cho cả mẹ và em bé.13 - UNBN tại vùng rau bám (placental site trophoblastic tumor):là loại UNBN hiếm gặp, chiếm tỷ lệ khoảng 0,2 - 1,4% bệnh nguyên bào nuôi. 13,14 Đây là hình thái ác tính và đa số xuất hiện trong các trường hợp thai nghén bình thường.
Ban đầu khối u xuất hiện tại vùng bám của rau thai, các tế bào ác tính xâm nhập vào lớp cơ tử cung gây tổn thương dưới nhiều mức độ. 15 Về mặt vi thể các tế bào trong khối u có nhiều hình dạng khác nhau nhưng chủ yếu là các tế bào nuôi trung gian. Các tế bào này có đặc điểm nhân lớn, nhiều nhân, bờ nhân không đều, nguyên sinh chất ưa eosin. Trên tiêu bản có thể thấy các tế bào này xen lẫn vào lớp cơ gây phá hủy tổ chức.
- UNBN dạng biểu mô (epithelioid trophoblastic tumour): một số tác giả coi hình thái ung thư này là một biến thể của UNBN vùng rau bám do có tính chất lâm sàng và cận lâm sàng gần tương tự như nhau. Bệnh thường xuất hiện rất muộn sau thai nghén với tỷ lệ khoảng 1 trên 50000 phụ nữ mang thai.16 7 Trên lâm sàng UNBN dạng biểu mô được thể hiện như những khối u của tử cung. Trên hình ảnh vi thể chúng được thể hiện dưới những nốt đặc trưng là vùng tổn thương có xu hướng khu trú, các nguyên bào nuôi ác tính xen lẫn các nguyên bào nuôi trung gian không điển hình. Đây là sự khác biệt với hình thái UNBN vùng rau bám là có tính xâm nhập và lan tỏa.
Các nguyên bào nuôi trung gian không điển hình có đặc điểm tế bào là các tế bào đơn nhân, nguyên sinh chất sáng, ưa eosin. Xét nghiệm mô bệnh học cho thấy UNBN dạng biểu mô luôn dương tính với p63, PLAP và cytokeratin trong khi hCG và hPL huyết thanh thường ở mức độ thấp. Tính chất di truyền của bệnh nguyên bào nuôi 1. Đặc điểm về bộ nhiễm sắc thể Đặc điểm bộ nhiễm sắc thể của chửa trứng CTHT: bằng các đánh dấu các vị trí trên hai nhiễm sắc thể trong cấu tạo của tế bào người ta thấy CTHT được tạo ra dưới ba hình thái: thứ nhất một tinh trùng thụ tinh với một trứng, bộ nhiễm sắc thể của trứng bị mất (có thể mất trước hoặc sau khi thụ tinh), sau đó xảy ra quá trình nhân đôi tế bào, bộ nhiễm sắc thể của tế bào sau nhân đôi là 46XX, đây là hình thái đồng hợp tử, chiếm tỷ lệ chủ yếu khoảng 75% - 80% các trường hợp CTHT; thứ hai là hai tinh trùng cùng thụ tinh với một trứng, bộ nhiễm sắc thể của trứng cũng có thể mất trước hoặc sau thụ tinh, hình thái karyotypes của tế bào sau thụ tinh là 46XY hoặc 46XX, đây là hình thái dị hợp tử; hình thái thứ ba là các trường hợp thụ tinh bình thường giữa một trứng và một tinh trùng mà trong bào tương của trứng có chứa các gene bị đột biến như NLRP7 hay KHDC3L, các gene này làm bất hoạt hoạt động của các nhiễm sắc thể, hình thái karyotypes của tế bào là 46XY hoặc 46XX.
Trong tất cả các nghiên cứu người ta không bao giờ gặp CTHT với bộ nhiễm sắc thể 46YY.18,19,20 8 Đặc điểm bộ nhiễm sắc thể của CTBP: khác với CTHT, karyotypes trong CTBP là dạng tam bội với các hình thái có thể gặp là 69XXX, 69XXY hoặc 69XYY trong đó có một bộ nhiễm sắc thể có nguồn gốc từ mẹ và hai bộ nhiễm sắc thể có nguồn gốc từ bố.21,22 Quá trình hình thành bộ nhiễm sắc thể như vậy tạo ra sau quá trình thụ tinh giữa hai tinh trùng và một trứng. Ngoài ra trong một số ít trường hợp CTBP cũng được là do có sự rối loạn trong quá trình phân chia tế bào của người bố, tạo ra các tinh trùng có bộ nhiễm sắc thể lưỡng bội và CTBP là do sự thụ tinh của các tinh trùng này với các trứng bình thường của người mẹ.23,24 Các hình thái bất thường khác: một số trường hợp hiếm gặp người ta vẫn thấy các tế bào trong chửa trứng có hình thái nhiễm sắc thể thuộc loại khác mà cơ chế chưa được giải thích rõ ràng như bộ nhiễm sắc thể ở dạng tứ bội;25 tăng cặp nhiễm sắc thể riêng lẻ trong đó chỉ có một nhiễm sắc thể có nguồn gốc từ mẹ (ba nhiễm sắc thể số 6, ba nhiễm sắc thể số 11…).