Khảo Sát Đột Biến Gen Ở Bệnh Nhân Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ

Khảo sát đột biến gen ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ bằng giải trình tự gen thế hệ mới, cung cấp thông tin quan trọng cho điều trị.

• Tác giả: Đặng Huỳnh Anh Thư
• Người hướng dẫn: GS.TS Đồng Khắc Hưng
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Nội Hô Hấp
• Đề tài: Khảo Sát Các Đột Biến Gen Ở Bệnh Nhân Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ Y Học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan về ung thư phổi không tế bào nhỏ
• 1.2. Vai trò của đột biến gen trong ung thư phổi không tế bào nhỏ
• 1.3. Các phương pháp xác định đột biến gen
• 1.4. Một số nghiên cứu về đột biến gen ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.5. Xác định các biến số nghiên cứu
• 2.6. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu
• 2.7. Quy trình nghiên cứu
• 2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu
• 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân UTPKTBN
• 3.2. Xác định tỉ lệ các đột biến gen (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, NRAS) bằng phương pháp NGS mô u và mối liên quan giữa các đột biến gen với một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân. So sánh sự tương đồng trong phát hiện đột biến gen EGFR giữa NGS mô u với ddPCR và EGFR Cobas V2. So sánh sự tương đồng trong phát hiện các đột biến gen giữa NGS sinh thiết lỏng với NGS mô u, ddPCR và EGFR Cobas V2
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân UTPKTBN
• 4.2. Xác định tỉ lệ các đột biến gen (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, NRAS) bằng phương pháp NGS mô u và mối liên quan giữa các đột biến gen với một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân. So sánh sự tương đồng trong phát hiện đột biến gen EGFR giữa NGS mô u với ddPCR và EGFR Cobas V2. So sánh sự tương đồng trong phát hiện các đột biến gen giữa NGS sinh thiết lỏng với NGS mô u, ddPCR và EGFR Cobas V2
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ NSCLC Hiện Nay

Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh ung thư hàng đầu trên thế giới và tại Việt Nam, xét cả về số ca mắc mới và số ca tử vong. Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), hay NSCLC, chiếm khoảng 85% các trường hợp UTP. Các yếu tố nguy cơ chính bao gồm hút thuốc lá, tiếp xúc với các tác nhân sinh ung thư từ môi trường (như a-mi-ăng, radon), tiền sử bệnh phổi (như COPD, xơ phổi), và yếu tố di truyền. Tuổi tác và giới tính cũng ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc bệnh. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp là ho, ho ra máu, khó thở, và các triệu chứng do di căn. Chẩn đoán hình ảnh (X-quang, CT scan) và giải phẫu bệnh đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán và đánh giá giai đoạn bệnh. Điều trị UTPKTBN hiện nay là đa mô thức, bao gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, và điều trị đích.

1.1. Các Yếu Tố Nguy Cơ Chính Gây Ung Thư Phổi NSCLC

Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ hàng đầu, với nicotine thúc đẩy sự tăng sinh tế bào và ức chế quá trình chết theo chương trình. Tiếp xúc với a-mi-ăng và radon cũng làm tăng nguy cơ. Tiền sử bệnh phổi như COPD và xơ phổi cũng liên quan đến tăng nguy cơ ung thư phổi. Các nghiên cứu tập trung vào cơ chế bệnh sinh cấp độ phân tử, tìm kiếm các chiến lược mới trong sàng lọc, chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh nhân UTPKTBN.

1.2. Chẩn Đoán và Phân Loại Giai Đoạn Ung Thư Phổi NSCLC

Chẩn đoán hình ảnh (X-quang, CT scan) đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán và đánh giá giai đoạn. Nội soi phế quản giúp lấy bệnh phẩm cho chẩn đoán tế bào và mô bệnh học. Phân loại TNM được sử dụng để xác định giai đoạn bệnh, ảnh hưởng đến lựa chọn điều trị. Phân loại mô học mới của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) chia UTPKTBN thành nhiều phân nhóm nhỏ, bao gồm ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy, và ung thư biểu mô tế bào lớn.

II. Vai Trò Của Đột Biến Gen Trong Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ

Các đột biến gen đóng vai trò then chốt trong sự phát triển và tiến triển của ung thư phổi không tế bào nhỏ. Các đột biến gen thường gặp bao gồm đột biến gen EGFR, đột biến gen ALK, đột biến gen KRAS, đột biến gen ROS1, và đột biến gen BRAF. Những đột biến gen này có thể ảnh hưởng đến sự tăng sinh tế bào, sự hình thành mạch máu, và khả năng kháng lại các phương pháp điều trị. Việc xác định các đột biến gen là rất quan trọng để lựa chọn các phương pháp điều trị đích phù hợp, giúp cải thiện kết quả điều trị và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân. Các phương pháp xét nghiệm gen như giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện các đột biến gen này.

2.1. Các Đột Biến Gen Thường Gặp Trong Ung Thư Phổi NSCLC

Đột biến gen EGFR là một trong những đột biến gen phổ biến nhất trong UTPKTBN, đặc biệt ở những bệnh nhân không hút thuốc. Đột biến gen ALK và đột biến gen ROS1 cũng là những mục tiêu quan trọng của điều trị đích. Đột biến gen KRAS và đột biến gen BRAF cũng có thể ảnh hưởng đến lựa chọn điều trị. Việc xác định các đột biến gen này giúp bác sĩ lựa chọn các phương pháp điều trị đích phù hợp.

2.2. Ảnh Hưởng Của Đột Biến Gen Đến Điều Trị Ung Thư Phổi

Sự hiện diện của các đột biến gen có thể dự đoán khả năng đáp ứng với các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI). Ví dụ, bệnh nhân có đột biến gen EGFR thường đáp ứng tốt với các thuốc ức chế EGFR. Tuy nhiên, sự phát triển của kháng thuốc là một thách thức lớn trong điều trị đích. Các đột biến gen như T790M và C797S có thể gây ra kháng thuốc đối với các thuốc ức chế EGFR thế hệ đầu.

III. Phương Pháp Xác Định Đột Biến Gen Trong Ung Thư Phổi NSCLC

Việc xác định các đột biến gen trong ung thư phổi không tế bào nhỏ là rất quan trọng để lựa chọn các phương pháp điều trị đích phù hợp. Các phương pháp xét nghiệm gen bao gồm sinh thiết mô, sinh thiết lỏng, và giải trình tự gen thế hệ mới (NGS). Sinh thiết mô là phương pháp truyền thống, nhưng có thể bị hạn chế bởi sự không đồng nhất của khối u và khó khăn trong việc lấy mẫu. Sinh thiết lỏng là một phương pháp không xâm lấn, cho phép phát hiện các đột biến gen từ máu của bệnh nhân. Giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) cho phép phân tích đồng thời nhiều gen, giúp phát hiện các đột biến gen hiếm gặp.

3.1. Ưu Điểm và Hạn Chế Của Sinh Thiết Mô và Sinh Thiết Lỏng

Sinh thiết mô cung cấp thông tin trực tiếp về đột biến gen trong khối u, nhưng có thể bị hạn chế bởi sự không đồng nhất của khối u và khó khăn trong việc lấy mẫu. Sinh thiết lỏng là một phương pháp không xâm lấn, cho phép phát hiện các đột biến gen từ máu của bệnh nhân, phản ánh đặc tính di truyền của toàn bộ khối u, cả nguyên phát và di căn.

3.2. Giải Trình Tự Gen Thế Hệ Mới NGS Trong Chẩn Đoán Đột Biến Gen

Giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) cho phép phân tích đồng thời nhiều gen, giúp phát hiện các đột biến gen hiếm gặp và các đột biến gen đồng thời. NGS có độ nhạy cao và có thể phát hiện các alen đột biến ở tần số thấp. Kỹ thuật này có thể thực hiện trên cả mẫu sinh thiết mô và mẫu sinh thiết lỏng.

3.3. So Sánh Độ Tương Đồng Giữa Các Phương Pháp Xét Nghiệm Gen

Nghiên cứu so sánh độ tương đồng trong phát hiện đột biến gen EGFR giữa NGS mô u với ddPCR và EGFR Cobas V2. So sánh sự tương đồng trong phát hiện các đột biến gen giữa NGS sinh thiết lỏng với NGS mô u, ddPCR và EGFR Cobas V2. Các kết quả này giúp đánh giá độ chính xác và độ tin cậy của các phương pháp xét nghiệm gen khác nhau.

IV. Ứng Dụng Điều Trị Đích Dựa Trên Đột Biến Gen Trong NSCLC

Việc xác định các đột biến gen trong ung thư phổi không tế bào nhỏ cho phép lựa chọn các phương pháp điều trị đích phù hợp. Các thuốc ức chế EGFR được sử dụng để điều trị bệnh nhân có đột biến gen EGFR. Các thuốc ức chế ALK và ức chế ROS1 được sử dụng để điều trị bệnh nhân có đột biến gen ALK và đột biến gen ROS1. Tuy nhiên, sự phát triển của kháng thuốc là một thách thức lớn trong điều trị đích, đòi hỏi các phương pháp điều trị mới.

4.1. Các Thuốc Ức Chế EGFR ALK ROS1 Trong Điều Trị Đích

Các thuốc ức chế EGFR như gefitinib, erlotinib, và osimertinib được sử dụng để điều trị bệnh nhân có đột biến gen EGFR. Các thuốc ức chế ALK như crizotinib, alectinib, và brigatinib được sử dụng để điều trị bệnh nhân có đột biến gen ALK. Các thuốc ức chế ROS1 như crizotinib và entrectinib được sử dụng để điều trị bệnh nhân có đột biến gen ROS1.

4.2. Vượt Qua Kháng Thuốc Trong Điều Trị Đích Ung Thư Phổi

Sự phát triển của kháng thuốc là một thách thức lớn trong điều trị đích. Các cơ chế kháng thuốc bao gồm sự xuất hiện của các đột biến gen mới (như T790M và C797S), sự kích hoạt các con đường tín hiệu khác, và sự chuyển đổi mô học. Các phương pháp điều trị mới, như miễn dịch trị liệu và các thuốc ức chế TKI thế hệ mới, đang được phát triển để vượt qua kháng thuốc.

V. Nghiên Cứu Đột Biến Gen Ở Bệnh Nhân Ung Thư Phổi Tại Việt Nam

Các nghiên cứu tại Việt Nam chủ yếu tập trung vào khảo sát đột biến gen EGFR và đột biến gen KRAS. Tuy nhiên, chưa có nhiều nghiên cứu về đột biến gen ALK, đột biến gen ROS1, đột biến gen BRAF, và đột biến gen NRAS trên bệnh nhân UTPKTBN, cả trên mô u và sinh thiết lỏng. Nghiên cứu này nhằm cung cấp thêm thông tin về tỷ lệ và mối liên quan của các gen mục tiêu với đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTPKTBN, cũng như khả năng ứng dụng NGS trong phát hiện đột biến gen ở sinh thiết mô và sinh thiết lỏng tại Việt Nam.

5.1. Tình Hình Nghiên Cứu Đột Biến Gen Ung Thư Phổi Hiện Tại

Các công trình nghiên cứu tại Việt Nam chủ yếu thực hiện khảo sát đột biến gen EGFR và đột biến gen KRAS, chưa có công trình nghiên cứu đột biến gen ALK, đột biến gen ROS1, đột biến gen BRAF, đột biến gen NRAS trên BN UTPKTBN cả trên mô u và sinh thiết lỏng. Đồng thời cũng chưa có nghiên cứu đánh giá khả năng áp dụng kỹ thuật NGS trong phát hiện các đột biến gen ở BN UTPKTBN.

5.2. Mục Tiêu Nghiên Cứu Về Đột Biến Gen Ung Thư Phổi NSCLC

Nghiên cứu này nhằm khảo sát các đột biến gen ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ bằng phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới. Xác định tỉ lệ đột biến gen của 6 gen (EGFR, ALK, ROS1, KRAS, NRAS, BRAF) bằng giải trình tự gen thế hệ mới từ mô u và mối liên quan giữa các đột biến gen này với một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Về Đột Biến Gen Ung Thư Phổi

Việc nghiên cứu đột biến gen trong ung thư phổi không tế bào nhỏ đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện chẩn đoán, điều trị, và tiên lượng bệnh. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc phát triển các phương pháp xét nghiệm gen mới, tìm kiếm các mục tiêu điều trị mới, và phát triển các chiến lược để vượt qua kháng thuốc. Ngoài ra, cần có các nghiên cứu về dược lý học và cơ chế bệnh sinh để hiểu rõ hơn về vai trò của các đột biến gen trong sự phát triển của ung thư phổi.

6.1. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu Đột Biến Gen Ung Thư Phổi

Nghiên cứu đột biến gen trong ung thư phổi không tế bào nhỏ đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện chẩn đoán, điều trị, và tiên lượng bệnh. Việc xác định các đột biến gen giúp bác sĩ lựa chọn các phương pháp điều trị đích phù hợp, giúp cải thiện kết quả điều trị và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai Về Đột Biến Gen Ung Thư Phổi

Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc phát triển các phương pháp xét nghiệm gen mới, tìm kiếm các mục tiêu điều trị mới, và phát triển các chiến lược để vượt qua kháng thuốc. Ngoài ra, cần có các nghiên cứu về dược lý học và cơ chế bệnh sinh để hiểu rõ hơn về vai trò của các đột biến gen trong sự phát triển của ung thư phổi.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Hiện tại, ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư đứng đầu trên thế giới và tại Việt Nam, cả về số ca bệnh mới mắc và số trường hợp tử vong. UTPKTBN chiếm đến 85% các trường hợp UTP [20]. Yếu tố nguy cơ 1.

Hút thuốc lá Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ chính của UTP. Nicotine trong khói thuốc thúc đẩy khối u bằng cách ảnh hưởng đến sự tăng sinh tế bào, sự hình thành mạch và ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào [1]. Ngừng hút thuốc lá sẽ làm giảm các tổn thương tiền ung thư và giảm nguy cơ phát triển thành UTP. Những người hút thuốc lá thụ động có nguy cơ UTP lên tới 20-30% nếu họ tiếp xúc với khói thuốc thường xuyên tại nơi làm việc hoặc ở nhà [106].

Tiếp xúc với các tác nhân sinh khối u từ môi trường Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp phổ biến nhất của UTP là phơi nhiễm a- mi- ăng. Bên cạnh đó, nhiễm phóng xạ radon có liên quan đến 10% các trường hợp UTP, trong khi ô nhiễm không khí đóng vai trò chính trong khoảng 1-2% trường hợp [89]. Ngoài ra, việc người bệnh đã có tiền căn bệnh phổi trước đó như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, xơ phổi nguyên phát hoặc lao phổi cũng làm tăng tỷ lệ phát sinh UTP. Nguyên nhân có thể do những tổn thương gây độc tế bào tái diễn trong thời gian dài sẽ phá vỡ sự cân bằng di truyền trong tế bào.

Tính nhạy cảm di truyền Các nghiên cứu gần đây tập trung vào cơ chế bệnh sinh cấp độ phân tử và thu được nhiều kết quả mới và từ đó đề ra các chiến lược mới trong sàng lọc và chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh nhân UTPKTBN. Trong UTP 5 các bất thường về gen thường gặp là tình trạng khuếch đại các gen gây ung thư và bất hoạt của các gen ức chế khối u trong bệnh sinh UTPKTBN. Các bất thường này gây kích thích tế bào u phát triển và trốn thoát sự kiểm soát chết tế bào theo chương trình [89]. Tuổi UTP chủ yếu xảy ra ở người lớn tuổi.

Người được chẩn đoán mắc bệnh UTP thường từ 65 tuổi trở lên, trong khi một số ít người được chẩn đoán dưới 45 tuổi. Độ tuổi trung bình tại thời điểm chẩn đoán là khoảng 70 tuổi. Điều này cũng có thể lý giải bởi cùng với tuổi thọ của mình, con người cũng gia tăng tích lũy các đột biến và tiếp xúc nhiều hơn các yếu tố độc hại từ môi trường vào cơ thể bao gồm cả việc hút thuốc lá [1]. Giới tính UTP gặp cả hai giới nam và nữ, tỉ lệ mắc của nam và nữ cũng khác nhau ở từng quốc gia.

Với các nước phát triển như Anh, Pháp, Hoa Kỳ tỉ lệ nam và nữ hút thuốc lá xấp xỉ nhau do đó tỉ lệ mắc UTPKTBN cũng xấp xỉ tương đương nhau giữa hai giới. Còn tại Việt Nam, tỉ lệ nữ hút thuốc lá rất thấp nên giữa nam và nữ có sự khác biệt rõ ràng [20]. Lâm sàng Các triệu chứng lâm sàng thường gặp bao gồm ho, ho ra máu, khạc đàm, khó thở. Ngoài ra còn có các triệu chứng do di căn như di căn xương, não, gan, lách.

Các hội chứng bao gồm hội chứng nội tiết (tiết ADH không phù hợp, hội chứng Cushing, vú to, .), hội chứng huyết học (thiếu máu, tăng bạch cầu ái toan,. Cận lâm sàng 1. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh Các thăm dò chẩn đoán hình ảnh có vai trò đặc biệt quan trọng trong chẩn đoán và đánh giá giai đoạn UTP bao gồm: X - Quang phổi, chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, cộng hưởng từ hạt nhân, siêu âm, nội soi phế quản. Trong 6 đó nội soi phế quản giúp lấy bệnh phẩm như chải, rửa phế quản, chọc hút xuyên thành phế quản hay sinh thiết tổn thương, phục vụ cho chẩn đoán tế bào và mô bệnh học.

Sinh thiết phổi xuyên thành ngực có vai trò đặc biệt quan trọng trong chẩn đoán các u ở ngoại vi, khi mà nội soi phế quản không tiếp cận được [1]. Giải phẫu bệnh - Năm 2011, một phân loại quốc tế được đề nghị cho UTP loại biểu mô tuyến với sự thống nhất của Hội nghiên cứu ung thư phổi quốc tế (IASLC), Hội lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) và Hội hô hấp Châu Âu (ERS) dựa trên mẫu sinh thiết nhỏ và tế bào học [111]. Đây chính là cơ sở của sự ra đời phân loại mô học mới của Tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) (2015) [110] theo đó UTPKTBN được chia thành 7 phân nhóm nhỏ như sau:  Ung thư biểu mô vảy (squamous cell carcinoma)  Ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma)  Ung thư biểu mô tế bào lớn (large cell carcinoma)  Ung thư biểu mô tuyến vảy (adenosquamous cell carcinoma)  Ung thư biểu mô dạng sarcoma (sarcomatoid carcinoma)  U carcinoid  Ung thư biểu mô týp tuyến nước bọt Ung thư biểu mô tuyến chiếm 40% tổng số UTPKTBN. UTBM tuyến là loại ung thư gặp ở cả hai giới, và phổ biến ở nữ.

UTBM tuyến thường được tìm thấy ở những người không hút thuốc. Đây cũng là loại UTP phổ biến nhất ở những người dưới 45 tuổi. Loại ung thư này thường ở khu vực ngoại vi của phổi nên có xu hướng phát hiện muộn hơn so với các loại UTP khác. Ung thư biểu mô tế bào vảy chiếm 25-30% tổng số ca UTPKTBN và có liên quan chặt chẽ với tiền sử hút thuốc lá.

Vị trí ung thư thường gặp ở trung 7 tâm phổi gần phế quản gốc. Bệnh thường gặp ở nam giới nhiều hơn so với nữ, phát triển chậm và do vị trí của nó nên thường được phát hiện sớm hơn các loại ung UTP khác. Ung thư biểu mô tế bào lớn chiếm 5-10% UTPKTBN. Loại ung thư này thường xảy ra ở các vùng bên ngoài của phổi, có xu hướng phát triển và lây lan nhanh hơn so với hai loại trên, điều này khiến cho việc điều trị trở nên khó khăn.

Các khối u biểu mô tế bào lớn có liên quan chặt chẽ với việc hút thuốc lá và có xu hướng phát triển nhanh là một thách thức lớn trong điều trị. Các giai đoạn UTPKTBN Phân loại TNM 7 [58] T: U nguyên phát • T0: Không có bằng chứng về u nguyên phát. • T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3 cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng về xâm lấn vượt quá đoạn gần của phế quản thuỳ. T1a: Kích thước lớn nhất ≤ 2 cm; T1b: 2 cm < kích thước lớn nhất ≤ 3 cm.

• T2: 3 cm < kích thước lớn nhất ≤ 7 cm hoặc bất kỳ nhưng xâm lấn phế quản gốc, cách ngã ba khí phế quản (carina) ≥ 2 cm; xâm lấn lá tạng màng phổi; gây xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng chưa lan toàn bộ phổi. Gồm: T2a: 3 cm < kích thước lớn nhất ≤ 5 cm; T2b: 5 cm < kích thước lớn nhất ≤ 7 cm • T3: Kích thước lớn nhất > 7 cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần: thành ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên); cơ hoành; thần kinh hoành; màng phổi trung thất; màng ngoài tim hoặc xâm lấn phế quản gốc, cách carina < 2 cm nhưng chưa tới carina hoặc 8 gây ra xẹp phổi, viêm phổi do tắc nghẽn trên toàn bộ phổi hoặc có các nốt riêng biệt trên cùng 1 thuỳ phổi. • T4: Khối u kích thước bất kỳ nhưng xâm lấn: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina, các nốt khối u khác ở thuỳ phổi khác cùng bên. N: Hạch vùng • No: Không có di căn hạch vùng.

• N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phối cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp. • N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina. • N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn. M: Di căn xa • Mo: Không có di căn xa.

+ M1a: Có kèm theo các nốt khối u ở phổi đối bên, tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính + M1b: Di căn 9 Bảng 1. Phân loại giai đoạn UTPKTBN theo AJCC VII [34] Giai đoạn Tiêu chuẩn Giai đoạn 0 Tis N0 M0 Giai đoạn IA T1 N0 M0 Giai đoạn IB T2a N0 M0 T2b N0 M0 Giai đoạn IIA T1 N1 M0 T2a N1 M0 T2b N1 M0 Giai đoạn IIB T3 N0 M0 T1-2 N2 M0 Giai đoạn IIIA T3 N1-2 M0 T4 N0-1 M0 T1-3 N3 M0 Giai đoạn IIIB T4 N2-3 M0 Giai đoạn IV T bất kỳ N bất kỳ M1 1. Điều trị Chiến lược đầu tiên trong điều trị UTP đó là bỏ thuốc lá nếu bệnh nhân có hút thuốc lá, thuốc lào. Vì thuốc lá được xem là yếu tố nguy cơ chính gây UTP.

Điều trị UTPKTBN hiện nay là đa mô thức. Lựa chọn phương pháp điều trị cho BN UTPKTBN phụ thuộc vào chẩn đoán giai đoạn bệnh và nhiều yếu tố khác như: tuổi, tình trạng có đột biến gen ALK, EGFR, ROS1, BRAF, KRAS… Phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích đã trở nên phổ biến trong điều trị UTPKTBN [1]. Phẫu thuật được chỉ định rộng rãi trong trường hợp khối u khu trú, chưa có di căn và thể trạng bệnh nhân đủ đáp ứng cho cuộc phẫu thuật. Các bệnh nhân giai đoạn 0, I, II được chỉ định phẫu thuật [1].

Hóa chất để điều trị UTPKTBN thường được chọn lựa để điều trị trước khi xạ trị với mục đích làm giảm bớt kích thước khối u hoặc sau khi phẫu thuật nhằm hạn chế di căn hoặc phối hợp song song với xạ trị nếu bệnh nhân 10 không thể phẫu thuật. Tuy nhiên, tác dụng phụ cũng rất hay gặp tùy thuộc từng loại hóa chất, liều dùng và thời gian kéo dài điều trị [1]. Xạ trị được khai thác triệt để trong điều trị UTPKTBN trên cả hai phác đồ: đơn lẻ hay phối hợp với phẫu thuật hoặc hóa chất. Hiệu quả điều trị của xạ trị tăng rõ rệt khi phối hợp với hóa chất nhưng đồng thời các tác dụng phụ cũng tăng lên đáng kể.

Đặc biệt xạ trị bằng sóng cao tần dưới sự hướng dẫn của CT scan là một chọn lựa cho những khối u phổi vùng rìa và gần với thành ngực [1].