Chương 1: TỔNG QUAN 1. Đặc điểm dịch tễ học bệnh Thalassemia 1. Dịch tễ học Thalassemia là một trong những bệnh rối loạn di truyền phổ biến nhất trên thế giới, bệnh có liên quan đến nguồn gốc dân tộc. Bệnh phân bố toàn cầu, song có tính địa dư, thường gặp ở vùng Địa Trung Hải, khu vực Trung Đông, Đông Nam Á và Bắc Phi [4], [6].
Theo báo cáo của Liên đoàn Thalassemia quốc tế, số người mang gen bệnh Thalassemia chiếm khoảng 7% dân số toàn cầu [7]. Ở Đông Nam Á, tỷ lệ người mang gen bệnh Thalassemia rất cao. Theo Suthat Fucharoen (2011), vùng biên giới giữa các nước Thái Lan, Lào và Campuchia có tới 30 - 40% người mang gen bệnh α-Thalassemia, 1 - 9% người mang gen bệnh β-Thalassemia; 50 - 60% mang gen bệnh HbE [8]. Tỷ lệ người mang gen Thalassemia ở Quảng Đông (Trung Quốc) là 11,07% [9], ở Quảng Tây là 19,8% [10].
Hiện nay, Việt Nam được xếp vào khu vực có nguy cơ cao với ước tính có khoảng hơn 10 triệu người mang gen bệnh. Ở Việt Nam, qua một số nghiên cứu giai đoạn 2010 - 2020 cho thấy người mang gen Thalassemia gặp với tỷ lệ khá cao. Thalassemia xuất hiện ở mọi vùng miền và ở tất cả các dân tộc Việt Nam, tỷ lệ người mang gen bệnh khác và đặc biệt cao ở các tỉnh miền núi [11]. Một nghiên cứu gần đây của Trần Thị Thúy Minh thống kê tỷ lệ trẻ em từ 1-5 tuổi mang gen bệnh -Thalassemia ở 2 dân tộc Êđê và M’nông là 24,6%.
Cũng theo tác giả này, tỷ lệ mắc -Thalassemia ở dân tộc khác Stiêng (63,9%), Ê đê (32,2%), M’Nông (24,2%), Mường (22,6%), Kinh (19,5%), Thái (16,6%), Nùng, Dán Dìu (14,3%), RacLay (14,5%), Tày (12,5%), Dao (12,1%) [12]. Do điều kiện khó khăn và kỹ thuật nên không có nhiều nghiên cứu trước đây về tỷ lệ lưu hành người mang gen -Thalassemia ở Việt Nam. Tuy TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com moi nhat 4 nhiên, theo Dương Bá Trực nghiên cứu máu cuống rốn ở trẻ sơ sinh có khoảng 2,3% trẻ mang gen bệnh sống ở Hà Nội gồm 2 thể bệnh alpha1 và alpha2 và cũng theo tác giả có 13,75% bệnh nhi HbH trong tổng số bệnh Thalassemia đến khám bệnh, trong đó người Kinh chiếm 84,7% và bệnh nhi thuộc dân tộc ít người chiếm 15,3%. Điều này cho thấy α-Thalassemia lưu hành khá phổ biến ở nước ta với nhiều thể bệnh.
Thống kê tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2019 thấy tỉ lệ mẹ mang gen alpha Thalassemia là 78%, trong đó có đến 73,2% là người mang gen dị hợp tử SEA [13]. Nghiên cứu của Nguyễn Khắc Hân Hoan [14], thấy 98,7% bệnh -Thalassemia do 4 loại alen đột biến: --SEA,-3. Theo Nguyễn Thu Phương (2019), khi tiến hành nghiên cứu đột biến gen trên 58 bệnh nhân tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên thấy kiểu alen đột biến phổ biến nhất vẫn là kiểu --SEA [15]. Các nghiên cứu về -Thalassemia cho thấy, bệnh gặp nhiều ở Mường chiếm tỉ lệ khá cao, như nghiên cứu của Bùi Văn Viên và CS [16], khi khảo sát bệnh Thalassemia ở nhóm người dân tộc Mường huyện Kim Bôi tỉnh Hoà Bình cho thấy bệnh -Thalassemia rất phổ biến với tần suất là 10,67%.
Theo một tác giả khác thống kê được tần suất người mang gen Thalassemia/huyết sắc tố ở dân tộc Thái và Mường lần lượt là 38,0% và 41,4% [17]. Bên cạnh -Thalassemia thì sự lưu hành HbE ở Việt Nam với tỉ lệ cao. Bùi Văn Viên thấy tỷ lệ lưu hành HbE ở người Mường - Hòa Bình là 12,3% [16]. Qua khảo sát 124 người dân tộc Gia Jai, Nguyễn Văn Dũng nhận thấy tỷ lệ lưu hành bệnh hemoglobin là 39% trong đó sự lưu hành HbE là 34% [18].
Theo Bạch Quốc Khánh và CS (2021) thấy tỷ lệ lưu hành HbE ở nhóm người dân tộc Thái - Mường là 18,4% [17]. Với nguồn gen phổ biến và khổng lồ của gen -Thalassemia và HbE nên đã tạo ra nhiều thể lâm sàng nặng. Theo Lâm Thị Mỹ thống kê tại bệnh viện Nhi đồng I thấy trẻ β-Thalassemia/HbE chiếm 42,8%; β-Thalassemia 34,5%; HbH 15,4% [19]. Nghiên cứu của Khamkhanxay Mangnomek tại TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com moi nhat 5 Bệnh viện Nhi Trung ương thấy tỉ lệ β-Thalassemia/HbE là 35,6% và β- Thalassemia chiếm 42,8% [20].
Bệnh -thalasemia cũng phổ biến ở khu vực Đông Nam Á. Tần suất gen bệnh này cao nhất ở vùng Đông Nam Á như Lào, Thái Lan, Miến Điện, dao động từ 10 - 30 % dân số. Đông Nam Á gồm 10 nước và có khoảng 400 triệu dân, tỷ lệ mang gen bệnh -Thalassemia khác nhau tùy quốc gia, dân tộc. Tỷ lệ mang gen bệnh -Thalasemia ở Bắc Thái Lan và Lào từ 30 - 40%, 4,5% ở Malaysia, 5% các đảo Philippines, tại Trung Quốc là 7,19% [21], [22].
Tỷ lệ người mang gen Thalassemia tại Việt Nam (tổng hợp nhiều nghiên cứu) Tỉnh Dân tộc Tỷ lệ mang gen (%) Năm Tác giả Sơn La – Mường 20,8 2021 Bạch Quốc Khánh [17] Nghệ An Thái 26,1 Dao 10,0 Bắc Cạn Tày 14,3 2017 Nguyễn Thị Ánh [23] DT khác 15,4 Quảng Bình Kinh 19,3 2011 Phan T. Thùy Hoa [24] Stiêng 63,9 Ê đê 32,2 Khánh Hòa- M’ Nông 24,2 Sean O’Riordan 2010 Bình Phước RacLay 14,5 Tran Tinh Hien Oxfort Tày 12,8 [25] Nùng 11,7 Kinh 19,8 An Giang Khmer 0,74 2010 Phạm Ngọc Dũng [26] Hoa 0,38 Sóc Trăng- Khmer 25,4 2012 Lê Thị Hoàng Mỹ Bạc Liêu TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com moi nhat 6 Tại Bệnh viện đa khoa Thái Nguyên, Nguyễn Văn Sơn thấy rằng có 3 alen đột biến chiếm tỉ lệ cao là CD41/42 (35,29%), CD17 (25,10%), và CD26 (14,71%) [27]. Nghiên cứu của Đặng Thị Hồng Thiện khi áp dụng kĩ thuật ARMS - PCR trên bệnh nhân Thalassemia tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho kết quả trong bảng: Bảng 1. Đột biến trên gen Hb (tổng hợp từ nhiều nghiên cứu) CD IVS IVS CD IVS Đột biến CD17 -28M HBE 41/42 1-1 1-5 71/72 2-054 Đặng Thị Hồng 5,7 2,5 0,0 0,8 0,0 0,8 0,0 5,7 Thiện [13] Saovaros và 20,5 35,3 7,3 6,0 0,0 7,3 7,3 31,0 CS [28] Hiện nay, hiện tượng giao thoa giữa các dân tộc và sự dịch chuyển địa lý khiến gen bệnh lan rộng và gia tăng đáng kể khắp cả nước.
Tại các thành phố lớn đã xuất hiện rất nhiều người mang gen bệnh. Những nghiên cứu ở nước ta gần đây cho thấy, thalassemia/bệnh huyết sắc tố ở nước ta thực sự là vấn đề nghiêm trọng, đe dọa chất lượng dân số và giống nòi. Những con số rất đáng chú ý và báo động như: Tất cả 63 tỉnh và 54 dân tộc đều có người mang gen bệnh thalassemia; tỷ lệ mang gen chung trên toàn quốc ước tính là 13,8% (khoảng 13- 14 triệu người); sự phân bổ của bệnh có tính dân tộc và địa lý rõ rệt [29]. TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com moi nhat 7 Bảng 1.
Tỉ lệ người mang gen ở nước ta (tổng hợp từ nhiều nghiên cứu) Beta Alpha Tỷ lệ gen Dân tộc HbE Thalassemia Thalassemia Thalassemia Stiêng 0,3% 28,0% 35,6% 63,9% Êđê 0,8% 31,4% 32,2% Khmer 2,8% 26,1% 28,2% Mường 10,12% 11,62% 21,74% Tày 4,1% 7,3% 1,4% 12,8% Nùng 3,9% 6,8% 1,0% 11,7% Kinh 0,7% 3,5% 1,7% 4,9% 1. Nhắc lại cấu trúc Hb bình thường. Hemoglobin (Hb) có trọng lượng phân tử 4.400 Dalton, gồm hai thành phần, nhóm ngoại gọi là hem và phần protein là globin. Ngoài ra trong phân tử Hb còn có 2,3 diphosphoglycerat có tác động tới ái lực của Hb đối với Oxy.
Hem là protoporphyrin gắn với nguyên tử Fe++ ở trung tâm. Nguyên tử Fe++ có 6 liên kết; 4 liên kết với 4 N của nhân pyrol của hem, và 2 liên kết nối với imidazol và histidin của globin. Globin gồm 4 mạch polypeptid, 2 mạch loại α, 2 mạch loại β, liên kết với nhau bởi những tương tác đồng hóa trị [30]. Mỗi mạch polypeptid nối với một hem, nên một phân tử Hb có thể nhận 4 phân tử oxy.
Các loại Hb bình thường và thành phần sinh lý: Sự tổng hợp các chuỗi polypeptide và thành phần các Hb sinh lý thay đổi qua các thời kỳ và lứa tuổi khác nhau. TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com moi nhat 8 Bảng 1. Cấu trúc globin của Hb sinh lý Cấu trúc Hb sinh lý Thời kỳ xuất hiện globin HbA1 22 Bào thai 6 tuần, Hb chủ yếu ở người bình thường HbA2 22 Thai nhi gần đẻ, Hb ở người bình thường HbF 22 Bào thai 5 tuần, Hb chủ yếu ở thai nhi Hb Gower 1 22 Phôi thai 2-3 tuần, có trong 2 tháng đầu của thai Hb Gower 2 22 Xuất hiện và có cùng Hb Gower 1 Hb Porland 22 Phôi thai 2-3 tuần *Nguồn: theo Gamal Abdul Hamid (2013) [31] Như vậy, sau khi sinh, ở người bình thường chỉ còn lại 3 loại hemoglobin, đó là HbA1, HbA2, HbF. Hemoglobin chủ yếu, nhiều nhất thấy trong hồng cầu bình thường là HbA1.
Bên cạnh HbA1 hồng cầu bình thường còn chứa hai loại hemoglobin có tỉ lệ ít, đó là HbA2 và HbF, cấu trúc globin tương ứng là α2δ2 và α2γ1. Polypeptid δ và γ có cấu trúc gần giống polypeptid β, chỉ khác vài acid amin. Cơ chế bệnh sinh của Thalassemia Thalassemia là một nhóm bệnh rối loạn tổng hợp huyết sắc tố có tính chất di truyền do giảm hoặc mất tổng hợp chuỗi alpha globin hay beta globin trong globin của nhân hem. Tác giả Valentin và Neel cho rằng, Thalassemia là một bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường.
Những thay đổi gen kiểm soát sự tổng hợp hemoglobin như đột biến điểm, đứt đoạn, trao đổi đoạn dẫn đến thay đổi số lượng hoặc chất lượng các chuỗi polypeptid của globin [1]. Một hiện tượng chung nhất trong nhóm bệnh Thalassemia là sự thiếu hụt một loại chuỗi polypeptid của globin, dẫn đến dư thừa tương đối loại chuỗi kia [32]. Trường hợp thiếu hụt chuỗi β globin gọi là bệnh β- Thalassemia, thiếu hụt chuỗi α globin được gọi là bệnh α-Thalassemia. Hiện TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com moi nhat 9 tượng này xảy ra ở các mức độ khác nhau phụ thuộc vào từng thể bệnh, song hậu quả chung của nó là: - Giảm tổng hợp Hb do thiếu phần Globin.
- Mất cân bằng giữa các chuỗi và các chuỗi không . Hậu quả thứ nhất: Giảm tổng hợp Hb. Đây là hậu quả trực tiếp của việc thiếu hụt tổng hợp phần globin. Do thiếu một loại chuỗi polypeptid nào đó mà việc tổng hợp globin bị giảm.
Biểu hiện của việc giảm tổng hợp Hb này là hồng cầu nhược sắc và tăng sinh các hồng cầu non trong tủy. Ở thể nhẹ, sự mất cân bằng giữa các chuỗi alpha và beta không nặng nề thì hậu quả của sự giảm tổng hợp Hb là biểu hiện rõ rệt của Thalassemia. Ở những người dị hợp tử thì biểu hiện chủ yếu là hồng cầu nhỏ nhược sắc và tăng sinh hồng cầu non trong tủy.