I. Đột biến gen IDH và vai trò trong u tế bào thần kinh đệm bậc cao
Đột biến gen IDH là một trong những yếu tố sinh học phân tử quan trọng trong u tế bào thần kinh đệm bậc cao. Các nghiên cứu chỉ ra rằng đột biến này thường xuất hiện ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ II-IV và có liên quan đến tiên lượng tốt hơn. Đột biến IDH làm thay đổi quá trình chuyển hóa tế bào, dẫn đến sự tích tụ chất chuyển hóa D-2-Hydroxyglutarate (D2HG), ảnh hưởng đến quá trình methyl hóa DNA và biểu hiện gen. Các nghiên cứu gần đây cho thấy bệnh nhân có đột biến IDH có thời gian sống thêm dài hơn so với nhóm không có đột biến này. Điều này đặc biệt rõ rệt khi kết hợp với các phương pháp điều trị như hóa trị và xạ trị. Nghiên cứu của Sanson M. và cộng sự (2009) đã chứng minh rằng đột biến IDH là yếu tố tiên lượng độc lập, không phụ thuộc vào tuổi, độ mô học hay tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT.
1.1. Cơ chế phân tử của đột biến IDH
Đột biến gen IDH thường xảy ra ở gen IDH1 và IDH2, dẫn đến sự thay đổi chức năng enzyme isocitrate dehydrogenase. Thay vì chuyển hóa isocitrate thành alpha-ketoglutarate (αKG), enzyme đột biến chuyển hóa isocitrate thành D-2-Hydroxyglutarate (D2HG). Chất này tích tụ trong tế bào, gây ức chế các enzyme phụ thuộc αKG, ảnh hưởng đến quá trình methyl hóa DNA và biểu hiện gen. Điều này dẫn đến sự thay đổi trong quá trình tăng sinh và biệt hóa tế bào, góp phần vào sự phát triển của u tế bào thần kinh đệm.
1.2. Ứng dụng lâm sàng của đột biến IDH
Trong lâm sàng, đột biến IDH được sử dụng như một dấu ấn sinh học để tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp. Bệnh nhân có đột biến IDH thường đáp ứng tốt hơn với hóa trị và xạ trị, đặc biệt là khi sử dụng temozolomide (TMZ). Nghiên cứu của Cairncross và cộng sự (2014) cho thấy thời gian sống thêm trung bình của nhóm bệnh nhân có đột biến IDH được điều trị kết hợp hóa xạ trị cao hơn đáng kể so với nhóm không có đột biến này.
II. Đột biến gen p53 và tác động đến điều trị u tế bào thần kinh đệm
Đột biến gen p53 là một yếu tố quan trọng khác trong u tế bào thần kinh đệm bậc cao. Gen p53 đóng vai trò chính trong việc duy trì sự ổn định của bộ gen và kiểm soát chu kỳ tế bào. Đột biến p53 dẫn đến mất chức năng của protein p53, gây ra sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào ung thư. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng đột biến p53 có liên quan đến sự nhạy cảm của tế bào ung thư với hóa trị alkyl hóa, đặc biệt là temozolomide (TMZ). Bệnh nhân có đột biến p53 thường có thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm không có đột biến này, nhưng lại đáp ứng tốt hơn với các liệu pháp điều trị cụ thể.
2.1. Vai trò của p53 trong kiểm soát chu kỳ tế bào
Gen p53 được mệnh danh là 'người bảo vệ bộ gen' do vai trò quan trọng trong việc kiểm soát chu kỳ tế bào và sửa chữa DNA. Khi DNA bị tổn thương, p53 kích hoạt quá trình sửa chữa hoặc dẫn đến quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình) nếu tổn thương không thể sửa chữa. Đột biến p53 làm mất chức năng này, dẫn đến sự tích tụ các đột biến và tăng sinh tế bào không kiểm soát, góp phần vào sự phát triển của u tế bào thần kinh đệm.
2.2. Ảnh hưởng của đột biến p53 đến hiệu quả điều trị
Các nghiên cứu gần đây cho thấy đột biến p53 ảnh hưởng đến hiệu quả của hóa trị alkyl hóa, đặc biệt là temozolomide (TMZ). Bệnh nhân có đột biến p53 thường nhạy cảm hơn với TMZ, dẫn đến cải thiện thời gian sống thêm. Tuy nhiên, đột biến p53 cũng liên quan đến sự tiến triển nhanh của bệnh, làm giảm thời gian sống thêm tổng thể. Do đó, việc xác định tình trạng đột biến p53 có ý nghĩa quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp.
III. Methyl hóa promoter gen MGMT và hiệu quả điều trị
Methyl hóa promoter gen MGMT là một yếu tố tiên lượng quan trọng trong u tế bào thần kinh đệm bậc cao. MGMT là enzyme tham gia vào quá trình sửa chữa DNA, và sự methyl hóa promoter gen MGMT dẫn đến sự bất hoạt của gen này, làm tăng độ nhạy của tế bào ung thư với hóa trị alkyl hóa, đặc biệt là temozolomide (TMZ). Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng bệnh nhân có methyl hóa promoter gen MGMT có thời gian sống thêm dài hơn so với nhóm không có methyl hóa, đặc biệt khi được điều trị kết hợp hóa trị và xạ trị.
3.1. Cơ chế của methyl hóa promoter gen MGMT
Methyl hóa promoter gen MGMT dẫn đến sự bất hoạt của gen MGMT, enzyme tham gia vào quá trình sửa chữa DNA. Khi MGMT bị bất hoạt, các tổn thương DNA do hóa trị alkyl hóa không được sửa chữa, dẫn đến sự chết tế bào. Điều này làm tăng độ nhạy của tế bào ung thư với các liệu pháp điều trị như temozolomide (TMZ), từ đó cải thiện hiệu quả điều trị.
3.2. Ứng dụng lâm sàng của methyl hóa promoter gen MGMT
Trong lâm sàng, methyl hóa promoter gen MGMT được sử dụng như một yếu tố tiên lượng để lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp. Bệnh nhân có methyl hóa promoter gen MGMT thường được khuyến cáo điều trị kết hợp hóa trị và xạ trị để tối đa hóa hiệu quả điều trị. Nghiên cứu của Hegi M. và cộng sự (2005) đã chứng minh rằng bệnh nhân có methyl hóa promoter gen MGMT được điều trị kết hợp TMZ và xạ trị có thời gian sống thêm dài hơn đáng kể so với nhóm không có methyl hóa.
