Tổng quan nghiên cứu

Ung thư đại - trực tràng (UTĐTT) là một trong năm loại ung thư phổ biến và là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư trên toàn cầu. Theo báo cáo GLOBOCAN 2018, có khoảng 1.518 trường hợp mới mắc UTĐTT, chiếm 10,2% tổng số ca ung thư mới, và 880.792 ca tử vong, chiếm 9,2% tổng số tử vong do ung thư, đứng thứ hai về nguyên nhân tử vong do ung thư. Tại Việt Nam, năm 2018, UTĐTT đứng thứ 5 trong các loại ung thư phổ biến với 164.671 trường hợp mới mắc. Mặc dù bệnh nhân UTĐTT có cùng giai đoạn bệnh, kết quả điều trị và tiên lượng rất khác nhau do sự đa dạng về bản chất phân tử của khối u. Khoảng 15% trường hợp UTĐTT xuất phát từ con đường bất ổn định vi vệ tinh (MSI) do đột biến gen sửa lỗi bắt cặp sai (MMR), trong đó 3% liên quan đến hội chứng Lynch.

Nghiên cứu nhằm mục tiêu mô tả đặc điểm mô bệnh học của ung thư biểu mô tuyến đại - trực tràng và xác định tỉ lệ mất biểu hiện các protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 cũng như mối liên quan giữa mất biểu hiện các protein này với đặc điểm mô bệnh học tại Bệnh viện Ung bướu Thành phố Cần Thơ trong giai đoạn 2019-2020. Việc khảo sát biểu hiện protein MMR có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, đặc biệt trong việc đánh giá tình trạng MSI-H, giúp dự đoán đáp ứng với liệu pháp hóa trị 5-fluorouracil và tiên lượng bệnh nhân.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: cơ chế phân tử bệnh sinh ung thư đại - trực tràng và nguyên lý hóa mô miễn dịch (HMMD).

  1. Cơ chế phân tử bệnh sinh UTĐTT: UTĐTT phát triển qua ba con đường chính gồm bất ổn định nhiễm sắc thể (CIN), bất ổn định vi vệ tinh (MSI) và methyl hóa đảo CpG. Trong đó, MSI liên quan đến khiếm khuyết hệ thống sửa lỗi bắt cặp sai (MMR) gồm các protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Sự mất biểu hiện các protein này dẫn đến tình trạng MSI-H, ảnh hưởng đến tiên lượng và đáp ứng điều trị.

  2. Nguyên lý hóa mô miễn dịch: HMMD là kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dòng đặc hiệu để phát hiện sự biểu hiện protein trong mô u. Phương pháp này giúp xác định sự mất biểu hiện của các protein MMR, từ đó gián tiếp đánh giá tình trạng MSI. HMMD có độ nhạy 80-95% và độ đặc hiệu gần như tuyệt đối, là phương pháp thay thế hiệu quả cho phản ứng chuỗi polymerase (PCR) trong đánh giá MSI.

Các khái niệm chính bao gồm: ung thư biểu mô tuyến đại - trực tràng, protein sửa lỗi bắt cặp sai (MMR), bất ổn định vi vệ tinh (MSI), hóa mô miễn dịch (HMMD), và hội chứng Lynch.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca với cỡ mẫu 131 bệnh nhân UTĐTT được điều trị phẫu thuật tại Bệnh viện Ung bướu Thành phố Cần Thơ từ tháng 01/2019 đến 04/2020. Mẫu được chọn toàn bộ theo tiêu chuẩn chọn mẫu: bệnh nhân có chẩn đoán giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô tuyến đại - trực tràng, không có tiền sử hóa trị, xạ trị, không tái phát hoặc di căn, đồng ý tham gia nghiên cứu.

Dữ liệu thu thập bao gồm thông tin lâm sàng, mô bệnh học (loại mô học, độ mô học, độ xâm lấn u, di căn hạch, giai đoạn TNM, xâm lấn khoang lymphô-mạch máu, xâm lấn quanh thần kinh, tế bào lymphô thâm nhiễm tại khối u) và kết quả biểu hiện protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 qua phương pháp hóa mô miễn dịch.

Phân tích số liệu sử dụng phần mềm SPSS 18, với kiểm định Chi bình phương và kiểm định chính xác Fisher để đánh giá mối liên quan giữa mất biểu hiện protein MMR và các đặc điểm mô bệnh học. Kết quả có ý nghĩa thống kê khi p ≤ 0,05.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu: Nhóm tuổi ≥50 chiếm 81,7%, tuổi trung bình 59,73 ± 13,43. Nam giới chiếm 59,5%, tỉ số nam/nữ là 1,47.

  2. Đặc điểm mô bệnh học: UTBM tuyến chiếm 90,1%, độ mô học thấp chiếm 92,4%. Độ xâm lấn u pT3/pT4 chiếm 84,7%, không di căn hạch (pN0) chiếm 67,2%, giai đoạn I/II chiếm 66,4%. Tình trạng xâm lấn khoang lymphô-mạch máu (LVI) và xâm lấn quanh thần kinh (PNI) chiếm tỉ lệ thấp (16,8% và 8,4%), trong khi tế bào lymphô thâm nhiễm tại khối u (TILs) chiếm 67,2%.

  3. Tỉ lệ mất biểu hiện protein MMR: Mất biểu hiện MLH1 cao nhất 26%, PMS2 22,1%, MSH6 17,6%, MSH2 thấp nhất 16,8%. Mất biểu hiện đồng thời cặp MLH1/PMS2 chiếm 20,6%, cặp MSH2/MSH6 chiếm 15,3%. Tỉ lệ dMMR (mất biểu hiện ≥1 protein) là 36,6%, pMMR (biểu hiện đầy đủ 4 protein) chiếm 63,4%.

  4. Mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học: Mất biểu hiện MLH1 có liên quan có ý nghĩa thống kê với giai đoạn bệnh (p = 0,019), bệnh nhân giai đoạn III/IV có nguy cơ mất biểu hiện MLH1 cao hơn 2,59 lần so với giai đoạn I/II. Không ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa giữa mất biểu hiện MLH1 với loại mô học, độ mô học, độ xâm lấn u, di căn hạch, LVI, PNI, TILs. Mất biểu hiện MSH2 không có mối liên quan đáng kể với các đặc điểm mô bệnh học.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu phù hợp với các báo cáo trong nước và quốc tế về tỉ lệ mất biểu hiện protein MMR và đặc điểm mô bệnh học của UTĐTT. Tỉ lệ dMMR 36,6% cao hơn một số nghiên cứu châu Á nhưng tương đồng với các nghiên cứu trong nước, phản ánh sự đa dạng về đặc điểm phân tử của UTĐTT tại Việt Nam. Mối liên quan giữa mất biểu hiện MLH1 và giai đoạn bệnh cho thấy protein này có thể là dấu ấn sinh học quan trọng trong đánh giá tiên lượng.

Việc không tìm thấy mối liên quan giữa mất biểu hiện MSH2 và các đặc điểm mô bệnh học có thể do tỉ lệ mất biểu hiện MSH2 thấp hơn và kích thước mẫu nghiên cứu hạn chế. Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột thể hiện tỉ lệ mất biểu hiện từng protein và bảng phân tích mối liên quan với các đặc điểm mô bệnh học, giúp minh họa rõ ràng hơn.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Triển khai xét nghiệm hóa mô miễn dịch cho protein MMR tại các cơ sở y tế chuyên khoa ung bướu nhằm sàng lọc tình trạng MSI-H, hỗ trợ chẩn đoán và lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp, đặc biệt cho bệnh nhân UTĐTT giai đoạn II trở lên. Thời gian thực hiện: trong vòng 1 năm, chủ thể thực hiện: bệnh viện và phòng xét nghiệm chuyên khoa.

  2. Đào tạo nâng cao năng lực chuyên môn cho cán bộ kỹ thuật xét nghiệm về kỹ thuật hóa mô miễn dịch và đọc kết quả chính xác, đảm bảo chất lượng xét nghiệm. Thời gian: 6 tháng, chủ thể: các trường đại học y dược và bệnh viện.

  3. Tăng cường nghiên cứu đa trung tâm với quy mô mẫu lớn hơn để đánh giá sâu hơn mối liên quan giữa biểu hiện protein MMR và các yếu tố lâm sàng, mô bệnh học, từ đó xây dựng bộ tiêu chuẩn chẩn đoán và tiên lượng phù hợp với đặc điểm dân cư Việt Nam. Thời gian: 2-3 năm, chủ thể: các viện nghiên cứu và bệnh viện.

  4. Xây dựng hướng dẫn lâm sàng về sử dụng kết quả xét nghiệm MMR trong điều trị UTĐTT, đặc biệt trong việc quyết định sử dụng hóa trị liệu bổ trợ, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ không cần thiết. Thời gian: 1 năm, chủ thể: Bộ Y tế và các chuyên gia ung bướu.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Bác sĩ chuyên khoa ung bướu và giải phẫu bệnh: Nắm bắt đặc điểm mô bệnh học và biểu hiện protein MMR giúp cải thiện chẩn đoán, tiên lượng và lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân UTĐTT.

  2. Kỹ thuật viên xét nghiệm y học: Hiểu rõ quy trình và kỹ thuật hóa mô miễn dịch, nâng cao chất lượng xét nghiệm và đọc kết quả chính xác, góp phần hỗ trợ chẩn đoán lâm sàng.

  3. Nhà nghiên cứu y sinh học phân tử và ung thư học: Cung cấp dữ liệu thực nghiệm về biểu hiện protein MMR và mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học, làm cơ sở cho các nghiên cứu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh và phát triển liệu pháp mới.

  4. Quản lý y tế và hoạch định chính sách: Tham khảo để xây dựng các chương trình sàng lọc, chẩn đoán và điều trị ung thư đại - trực tràng hiệu quả, phù hợp với điều kiện thực tế tại Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

  1. Tại sao cần xét nghiệm biểu hiện protein MMR trong ung thư đại - trực tràng?
    Xét nghiệm giúp xác định tình trạng bất ổn định vi vệ tinh (MSI), từ đó dự đoán tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, đặc biệt là đánh giá khả năng đáp ứng với hóa trị 5-fluorouracil.

  2. Phương pháp hóa mô miễn dịch có ưu điểm gì so với PCR trong đánh giá MSI?
    HMMD có chi phí thấp hơn, dễ thực hiện tại các phòng xét nghiệm bệnh viện, không đòi hỏi phòng thí nghiệm phân tử chuyên sâu, đồng thời có độ nhạy và độ đặc hiệu tương đương PCR.

  3. Mất biểu hiện protein MLH1 có ý nghĩa gì trong tiên lượng bệnh?
    Mất biểu hiện MLH1 liên quan đến giai đoạn bệnh tiến triển nặng hơn và có thể là dấu hiệu tiên lượng xấu hơn, giúp bác sĩ điều chỉnh phác đồ điều trị phù hợp.

  4. Tỉ lệ mất biểu hiện protein MMR ở Việt Nam so với thế giới như thế nào?
    Tỉ lệ mất biểu hiện protein MMR tại Việt Nam dao động khoảng 25-36%, tương đương hoặc cao hơn một số nghiên cứu châu Á nhưng thấp hơn so với các nghiên cứu ở châu Âu.

  5. Có thể áp dụng kết quả nghiên cứu này vào thực tiễn lâm sàng như thế nào?
    Kết quả giúp xây dựng quy trình xét nghiệm MMR chuẩn hóa, hỗ trợ chẩn đoán hội chứng Lynch, lựa chọn điều trị cá thể hóa và theo dõi tiên lượng bệnh nhân UTĐTT.

Kết luận

  • Nghiên cứu xác định tỉ lệ mất biểu hiện protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 lần lượt là 26%, 16,8%, 17,6% và 22,1%, với tỉ lệ dMMR chiếm 36,6% trong mẫu 131 bệnh nhân UTĐTT tại Cần Thơ.
  • Mất biểu hiện MLH1 có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với giai đoạn bệnh, bệnh nhân giai đoạn III/IV có nguy cơ mất biểu hiện cao hơn 2,59 lần so với giai đoạn I/II.
  • Phương pháp hóa mô miễn dịch là công cụ hiệu quả, dễ áp dụng để đánh giá tình trạng MSI và hỗ trợ chẩn đoán hội chứng Lynch.
  • Kết quả nghiên cứu góp phần làm rõ đặc điểm mô bệnh học và biểu hiện protein MMR của UTĐTT tại Việt Nam, hỗ trợ cải thiện chẩn đoán và điều trị.
  • Đề xuất triển khai xét nghiệm MMR rộng rãi, đào tạo chuyên môn và nghiên cứu đa trung tâm để nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân UTĐTT.

Tiếp theo, cần thực hiện các nghiên cứu mở rộng quy mô và xây dựng hướng dẫn lâm sàng ứng dụng kết quả xét nghiệm MMR trong điều trị UTĐTT. Các cơ sở y tế và phòng xét nghiệm được khuyến khích áp dụng phương pháp hóa mô miễn dịch để nâng cao hiệu quả chẩn đoán và điều trị.