Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và sự biểu hiện protein mlh1 msh2 msh6 pms2 trong ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng tại bệnh viện ung bướu tp cần thơ năm 2019 2020

Nghiên cứu mô bệnh học và biểu hiện protein mlh1, msh2, msh6, pms2 trong ung thư đại trực tràng tại bệnh viện ung bướu Cần Thơ năm 2019-2020.

• Tác giả: Huỳnh Như Ngọc
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Hồng Phong
• Trường học: Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ
• Chuyên ngành: Kỹ thuật Xét nghiệm y học
• Đề tài: Nghiên Cứu Đặc Điểm Mô Bệnh Học và Protein Trong Ung Thư Biểu Mô Tuyến Đại - Trực Tràng
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Cần Thơ

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Đại cương về ung thư đại - trực tràng
• 1.2. Đặc điểm ung thư biểu mô tuyến đại - trực tràng
• 1.3. Các gen và protein sửa lỗi bắt cặp sai trong ung thư đại - trực tràng
• 1.4. Phương pháp hóa mô miễn dịch. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Phương pháp nghiên cứu. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm mô bệnh học của ung thư biểu mô tuyến đại - trực tràng. Tỉ lệ mất biểu hiện protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 và mối liên quan giữa mất biểu hiện của MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 với các đặc điểm mô bệnh học trong ung thư biểu mô tuyến đại - trực tràng
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung cuả đối tượng nghiên cứu
• 4.2. Đặc điểm mô bệnh học của ung thư biểu mô tuyến đại - trực tràng. Tỉ lệ mất biểu hiện các protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 và mối liên quan giữa mất biểu hiện MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 với các đặc điểm mô bệnh học trong ung thư biểu mô tuyến đại - trực tràng
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
• PHỤ LỤC 2: PHIẾU THỎA THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU
• PHỤ LỤC 3: HÌNH ẢNH MINH HỌA

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Đặc Điểm Mô Bệnh Học Ung Thư Biểu Mô Tuyến Đại Trực Tràng

Nghiên cứu về ung thư đại - trực tràng đã trở thành một lĩnh vực quan trọng trong y học hiện đại. Đặc điểm mô bệnh học của loại ung thư này không chỉ ảnh hưởng đến phương pháp điều trị mà còn quyết định tiên lượng cho bệnh nhân. Việc hiểu rõ về mô bệnh học ung thư giúp các bác sĩ đưa ra chẩn đoán chính xác và lựa chọn phương pháp điều trị hiệu quả.

1.1. Đặc Điểm Chung Về Ung Thư Biểu Mô Tuyến Đại Trực Tràng

Ung thư biểu mô tuyến đại - trực tràng là một trong những loại ung thư phổ biến nhất. Tình trạng này thường phát triển từ các polyp trong đại tràng và có thể dẫn đến các triệu chứng nghiêm trọng nếu không được phát hiện sớm.

1.2. Tình Hình Nghiên Cứu Trong Nước và Quốc Tế

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng đặc điểm mô bệnh học của ung thư đại - trực tràng có sự khác biệt rõ rệt giữa các khu vực địa lý. Tại Việt Nam, nghiên cứu về sự biểu hiện của các protein như MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 vẫn còn hạn chế.

II. Vấn Đề và Thách Thức Trong Nghiên Cứu Ung Thư Biểu Mô Tuyến Đại Trực Tràng

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong việc chẩn đoán và điều trị, nhưng vẫn còn nhiều thách thức trong việc hiểu rõ về mô bệnh học ung thư. Các yếu tố như di truyền, môi trường và lối sống đều có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của bệnh. Việc xác định chính xác các yếu tố này là rất quan trọng để cải thiện kết quả điều trị.

2.1. Những Thách Thức Trong Chẩn Đoán Sớm

Chẩn đoán sớm ung thư đại - trực tràng gặp nhiều khó khăn do triệu chứng không rõ ràng. Nhiều bệnh nhân chỉ được phát hiện khi bệnh đã ở giai đoạn muộn, làm giảm khả năng điều trị thành công.

2.2. Khó Khăn Trong Việc Xác Định Đặc Điểm Mô Bệnh Học

Việc xác định đặc điểm mô bệnh học của ung thư đại - trực tràng đòi hỏi các phương pháp xét nghiệm phức tạp và tốn kém. Điều này có thể hạn chế khả năng tiếp cận của bệnh nhân đến các dịch vụ y tế chất lượng.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Đặc Điểm Mô Bệnh Học Trong Ung Thư Biểu Mô Tuyến Đại Trực Tràng

Phương pháp hóa mô miễn dịch là một trong những kỹ thuật chính được sử dụng để nghiên cứu mô bệnh học ung thư. Kỹ thuật này cho phép xác định sự biểu hiện của các protein như MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, từ đó giúp đánh giá tình trạng bệnh lý của khối u.

3.1. Phương Pháp Hóa Mô Miễn Dịch

Phương pháp hóa mô miễn dịch giúp phát hiện sự biểu hiện của các protein sửa lỗi bắt cặp sai trong tế bào ung thư. Kỹ thuật này có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, giúp chẩn đoán chính xác tình trạng bệnh.

3.2. Phân Tích Dữ Liệu Nghiên Cứu

Phân tích dữ liệu từ các mẫu mô bệnh học cho phép xác định mối liên quan giữa sự biểu hiện của các protein và các đặc điểm mô bệnh học khác nhau. Điều này có thể cung cấp thông tin quý giá cho việc điều trị.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Về Đặc Điểm Mô Bệnh Học và Protein Trong Ung Thư Biểu Mô Tuyến Đại Trực Tràng

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỉ lệ mất biểu hiện của các protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 có mối liên quan chặt chẽ với các đặc điểm mô bệnh học của ung thư đại - trực tràng. Những phát hiện này có thể giúp cải thiện phương pháp điều trị và tiên lượng cho bệnh nhân.

4.1. Tỉ Lệ Mất Biểu Hiện Protein

Nghiên cứu cho thấy tỉ lệ mất biểu hiện protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 trong các mẫu mô ung thư đại - trực tràng là khá cao. Điều này cho thấy sự cần thiết phải theo dõi tình trạng biểu hiện của các protein này trong quá trình điều trị.

4.2. Mối Liên Quan Giữa Protein và Đặc Điểm Mô Bệnh Học

Có sự liên quan rõ rệt giữa mất biểu hiện của các protein và các đặc điểm mô bệnh học như độ xâm lấn và giai đoạn bệnh. Điều này có thể giúp các bác sĩ đưa ra quyết định điều trị chính xác hơn.

V. Kết Luận và Tương Lai Của Nghiên Cứu Về Ung Thư Biểu Mô Tuyến Đại Trực Tràng

Nghiên cứu về ung thư đại - trực tràng cần tiếp tục được mở rộng để hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh và các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của bệnh. Việc áp dụng các phương pháp mới trong nghiên cứu sẽ giúp cải thiện khả năng chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu

Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc phát triển các phương pháp chẩn đoán mới và cải thiện các phương pháp điều trị hiện có. Điều này sẽ giúp nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

5.2. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu Liên Ngành

Nghiên cứu liên ngành giữa các chuyên khoa như di truyền học, sinh học phân tử và mô bệnh học sẽ giúp cung cấp cái nhìn toàn diện hơn về ung thư đại - trực tràng, từ đó cải thiện kết quả điều trị.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Ung thư đại - trực tràng (UTĐTT) là một trong năm loại ung thư phổ biến và là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư trên toàn cầu. Theo báo cáo GLOBOCAN 2018, có khoảng 1.518 trường hợp mới mắc UTĐTT, chiếm 10,2% tổng số ca ung thư mới, và 880.792 ca tử vong, chiếm 9,2% tổng số tử vong do ung thư, đứng thứ hai về nguyên nhân tử vong do ung thư. Tại Việt Nam, năm 2018, UTĐTT đứng thứ 5 trong các loại ung thư phổ biến với 164.671 trường hợp mới mắc. Mặc dù bệnh nhân UTĐTT có cùng giai đoạn bệnh, kết quả điều trị và tiên lượng rất khác nhau do sự đa dạng về bản chất phân tử của khối u. Khoảng 15% trường hợp UTĐTT xuất phát từ con đường bất ổn định vi vệ tinh (MSI) do đột biến gen sửa lỗi bắt cặp sai (MMR), trong đó 3% liên quan đến hội chứng Lynch.

Nghiên cứu nhằm mục tiêu mô tả đặc điểm mô bệnh học của ung thư biểu mô tuyến đại - trực tràng và xác định tỉ lệ mất biểu hiện các protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 cũng như mối liên quan giữa mất biểu hiện các protein này với đặc điểm mô bệnh học tại Bệnh viện Ung bướu Thành phố Cần Thơ trong giai đoạn 2019-2020. Việc khảo sát biểu hiện protein MMR có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, đặc biệt trong việc đánh giá tình trạng MSI-H, giúp dự đoán đáp ứng với liệu pháp hóa trị 5-fluorouracil và tiên lượng bệnh nhân.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: cơ chế phân tử bệnh sinh ung thư đại - trực tràng và nguyên lý hóa mô miễn dịch (HMMD).

1. Cơ chế phân tử bệnh sinh UTĐTT: UTĐTT phát triển qua ba con đường chính gồm bất ổn định nhiễm sắc thể (CIN), bất ổn định vi vệ tinh (MSI) và methyl hóa đảo CpG. Trong đó, MSI liên quan đến khiếm khuyết hệ thống sửa lỗi bắt cặp sai (MMR) gồm các protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Sự mất biểu hiện các protein này dẫn đến tình trạng MSI-H, ảnh hưởng đến tiên lượng và đáp ứng điều trị.

2. Nguyên lý hóa mô miễn dịch: HMMD là kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dòng đặc hiệu để phát hiện sự biểu hiện protein trong mô u. Phương pháp này giúp xác định sự mất biểu hiện của các protein MMR, từ đó gián tiếp đánh giá tình trạng MSI. HMMD có độ nhạy 80-95% và độ đặc hiệu gần như tuyệt đối, là phương pháp thay thế hiệu quả cho phản ứng chuỗi polymerase (PCR) trong đánh giá MSI.

Các khái niệm chính bao gồm: ung thư biểu mô tuyến đại - trực tràng, protein sửa lỗi bắt cặp sai (MMR), bất ổn định vi vệ tinh (MSI), hóa mô miễn dịch (HMMD), và hội chứng Lynch.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca với cỡ mẫu 131 bệnh nhân UTĐTT được điều trị phẫu thuật tại Bệnh viện Ung bướu Thành phố Cần Thơ từ tháng 01/2019 đến 04/2020. Mẫu được chọn toàn bộ theo tiêu chuẩn chọn mẫu: bệnh nhân có chẩn đoán giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô tuyến đại - trực tràng, không có tiền sử hóa trị, xạ trị, không tái phát hoặc di căn, đồng ý tham gia nghiên cứu.

Dữ liệu thu thập bao gồm thông tin lâm sàng, mô bệnh học (loại mô học, độ mô học, độ xâm lấn u, di căn hạch, giai đoạn TNM, xâm lấn khoang lymphô-mạch máu, xâm lấn quanh thần kinh, tế bào lymphô thâm nhiễm tại khối u) và kết quả biểu hiện protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 qua phương pháp hóa mô miễn dịch.

Phân tích số liệu sử dụng phần mềm SPSS 18, với kiểm định Chi bình phương và kiểm định chính xác Fisher để đánh giá mối liên quan giữa mất biểu hiện protein MMR và các đặc điểm mô bệnh học. Kết quả có ý nghĩa thống kê khi p ≤ 0,05.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu: Nhóm tuổi ≥50 chiếm 81,7%, tuổi trung bình 59,73 ± 13,43. Nam giới chiếm 59,5%, tỉ số nam/nữ là 1,47.

2. Đặc điểm mô bệnh học: UTBM tuyến chiếm 90,1%, độ mô học thấp chiếm 92,4%. Độ xâm lấn u pT3/pT4 chiếm 84,7%, không di căn hạch (pN0) chiếm 67,2%, giai đoạn I/II chiếm 66,4%. Tình trạng xâm lấn khoang lymphô-mạch máu (LVI) và xâm lấn quanh thần kinh (PNI) chiếm tỉ lệ thấp (16,8% và 8,4%), trong khi tế bào lymphô thâm nhiễm tại khối u (TILs) chiếm 67,2%.

3. Tỉ lệ mất biểu hiện protein MMR: Mất biểu hiện MLH1 cao nhất 26%, PMS2 22,1%, MSH6 17,6%, MSH2 thấp nhất 16,8%. Mất biểu hiện đồng thời cặp MLH1/PMS2 chiếm 20,6%, cặp MSH2/MSH6 chiếm 15,3%. Tỉ lệ dMMR (mất biểu hiện ≥1 protein) là 36,6%, pMMR (biểu hiện đầy đủ 4 protein) chiếm 63,4%.

4. Mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học: Mất biểu hiện MLH1 có liên quan có ý nghĩa thống kê với giai đoạn bệnh (p = 0,019), bệnh nhân giai đoạn III/IV có nguy cơ mất biểu hiện MLH1 cao hơn 2,59 lần so với giai đoạn I/II. Không ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa giữa mất biểu hiện MLH1 với loại mô học, độ mô học, độ xâm lấn u, di căn hạch, LVI, PNI, TILs. Mất biểu hiện MSH2 không có mối liên quan đáng kể với các đặc điểm mô bệnh học.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu phù hợp với các báo cáo trong nước và quốc tế về tỉ lệ mất biểu hiện protein MMR và đặc điểm mô bệnh học của UTĐTT. Tỉ lệ dMMR 36,6% cao hơn một số nghiên cứu châu Á nhưng tương đồng với các nghiên cứu trong nước, phản ánh sự đa dạng về đặc điểm phân tử của UTĐTT tại Việt Nam. Mối liên quan giữa mất biểu hiện MLH1 và giai đoạn bệnh cho thấy protein này có thể là dấu ấn sinh học quan trọng trong đánh giá tiên lượng.

Việc không tìm thấy mối liên quan giữa mất biểu hiện MSH2 và các đặc điểm mô bệnh học có thể do tỉ lệ mất biểu hiện MSH2 thấp hơn và kích thước mẫu nghiên cứu hạn chế. Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột thể hiện tỉ lệ mất biểu hiện từng protein và bảng phân tích mối liên quan với các đặc điểm mô bệnh học, giúp minh họa rõ ràng hơn.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Triển khai xét nghiệm hóa mô miễn dịch cho protein MMR tại các cơ sở y tế chuyên khoa ung bướu nhằm sàng lọc tình trạng MSI-H, hỗ trợ chẩn đoán và lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp, đặc biệt cho bệnh nhân UTĐTT giai đoạn II trở lên. Thời gian thực hiện: trong vòng 1 năm, chủ thể thực hiện: bệnh viện và phòng xét nghiệm chuyên khoa.

2. Đào tạo nâng cao năng lực chuyên môn cho cán bộ kỹ thuật xét nghiệm về kỹ thuật hóa mô miễn dịch và đọc kết quả chính xác, đảm bảo chất lượng xét nghiệm. Thời gian: 6 tháng, chủ thể: các trường đại học y dược và bệnh viện.

3. Tăng cường nghiên cứu đa trung tâm với quy mô mẫu lớn hơn để đánh giá sâu hơn mối liên quan giữa biểu hiện protein MMR và các yếu tố lâm sàng, mô bệnh học, từ đó xây dựng bộ tiêu chuẩn chẩn đoán và tiên lượng phù hợp với đặc điểm dân cư Việt Nam. Thời gian: 2-3 năm, chủ thể: các viện nghiên cứu và bệnh viện.

4. Xây dựng hướng dẫn lâm sàng về sử dụng kết quả xét nghiệm MMR trong điều trị UTĐTT, đặc biệt trong việc quyết định sử dụng hóa trị liệu bổ trợ, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ không cần thiết. Thời gian: 1 năm, chủ thể: Bộ Y tế và các chuyên gia ung bướu.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ chuyên khoa ung bướu và giải phẫu bệnh: Nắm bắt đặc điểm mô bệnh học và biểu hiện protein MMR giúp cải thiện chẩn đoán, tiên lượng và lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân UTĐTT.

2. Kỹ thuật viên xét nghiệm y học: Hiểu rõ quy trình và kỹ thuật hóa mô miễn dịch, nâng cao chất lượng xét nghiệm và đọc kết quả chính xác, góp phần hỗ trợ chẩn đoán lâm sàng.

3. Nhà nghiên cứu y sinh học phân tử và ung thư học: Cung cấp dữ liệu thực nghiệm về biểu hiện protein MMR và mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học, làm cơ sở cho các nghiên cứu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh và phát triển liệu pháp mới.

4. Quản lý y tế và hoạch định chính sách: Tham khảo để xây dựng các chương trình sàng lọc, chẩn đoán và điều trị ung thư đại - trực tràng hiệu quả, phù hợp với điều kiện thực tế tại Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao cần xét nghiệm biểu hiện protein MMR trong ung thư đại - trực tràng?
   Xét nghiệm giúp xác định tình trạng bất ổn định vi vệ tinh (MSI), từ đó dự đoán tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, đặc biệt là đánh giá khả năng đáp ứng với hóa trị 5-fluorouracil.

2. Phương pháp hóa mô miễn dịch có ưu điểm gì so với PCR trong đánh giá MSI?
   HMMD có chi phí thấp hơn, dễ thực hiện tại các phòng xét nghiệm bệnh viện, không đòi hỏi phòng thí nghiệm phân tử chuyên sâu, đồng thời có độ nhạy và độ đặc hiệu tương đương PCR.

3. Mất biểu hiện protein MLH1 có ý nghĩa gì trong tiên lượng bệnh?
   Mất biểu hiện MLH1 liên quan đến giai đoạn bệnh tiến triển nặng hơn và có thể là dấu hiệu tiên lượng xấu hơn, giúp bác sĩ điều chỉnh phác đồ điều trị phù hợp.

4. Tỉ lệ mất biểu hiện protein MMR ở Việt Nam so với thế giới như thế nào?
   Tỉ lệ mất biểu hiện protein MMR tại Việt Nam dao động khoảng 25-36%, tương đương hoặc cao hơn một số nghiên cứu châu Á nhưng thấp hơn so với các nghiên cứu ở châu Âu.

5. Có thể áp dụng kết quả nghiên cứu này vào thực tiễn lâm sàng như thế nào?
   Kết quả giúp xây dựng quy trình xét nghiệm MMR chuẩn hóa, hỗ trợ chẩn đoán hội chứng Lynch, lựa chọn điều trị cá thể hóa và theo dõi tiên lượng bệnh nhân UTĐTT.

Kết luận

• Nghiên cứu xác định tỉ lệ mất biểu hiện protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 lần lượt là 26%, 16,8%, 17,6% và 22,1%, với tỉ lệ dMMR chiếm 36,6% trong mẫu 131 bệnh nhân UTĐTT tại Cần Thơ.
• Mất biểu hiện MLH1 có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với giai đoạn bệnh, bệnh nhân giai đoạn III/IV có nguy cơ mất biểu hiện cao hơn 2,59 lần so với giai đoạn I/II.
• Phương pháp hóa mô miễn dịch là công cụ hiệu quả, dễ áp dụng để đánh giá tình trạng MSI và hỗ trợ chẩn đoán hội chứng Lynch.
• Kết quả nghiên cứu góp phần làm rõ đặc điểm mô bệnh học và biểu hiện protein MMR của UTĐTT tại Việt Nam, hỗ trợ cải thiện chẩn đoán và điều trị.
• Đề xuất triển khai xét nghiệm MMR rộng rãi, đào tạo chuyên môn và nghiên cứu đa trung tâm để nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân UTĐTT.

Tiếp theo, cần thực hiện các nghiên cứu mở rộng quy mô và xây dựng hướng dẫn lâm sàng ứng dụng kết quả xét nghiệm MMR trong điều trị UTĐTT. Các cơ sở y tế và phòng xét nghiệm được khuyến khích áp dụng phương pháp hóa mô miễn dịch để nâng cao hiệu quả chẩn đoán và điều trị.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cương về ung thư đại - trực tràng 1. Dịch tễ học ung thư đại - trực tràng Ung thư đại - trực tràng (UTĐTT) không chỉ là khối u ác tính phổ biến trong hệ thống tiêu hóa, mà còn là nguyên nhân chính gây tử vong liên quan đến ung thư trên toàn thế giới.118 trường hợp chẩn đoán mới mắc bệnh ung thư và có 616.714 ca tử vong, trong đó UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở cả 2 giới với 155.098 trường hợp mới mắc chiếm 7,3% [44]. Tỉ lệ mắc ung thư đại - trực tràng cao nhất ở Úc và New Zealand [46].

Với sự gia tăng nhanh chóng, tỉ lệ mắc và tử vong toàn cầu của UTĐTT được dự đoán sẽ trải qua mức tăng 60% hơn 2,2 triệu trường hợp mới và 1,1 triệu tử vong vào năm 2030 [16]. Tại Việt Nam năm 2018, 5 loại ung thư phổ biến nhất ở nam giới là gan, phổi, dạ dày, đại - trực tràng và vòm họng; trong khi đó ở nữ giới: ung thư vú, đại - trực tràng, phổi, dạ dày và gan những bệnh phổ biến [45]. Dự đoán tỉ lệ mắc của 5 loại ung thư phổ biến hàng đầu ở TP.HCM và Hà Nội đến năm 2025 không phân biệt giới tính, số trường hợp (tỉ lệ%) lần lượt: ung thư phổi 8.509 (23,4), đại - trực tràng 6.971 (8,2) và ung thư gan 2. Cơ chế phân tử trong bệnh sinh ung thư đại - trực tràng UTĐTT mang đặc điểm đa dạng, không đồng nhất ở mức độ phân tử, thể hiện qua các con đường sinh ung khác nhau, có thể vừa riêng lẻ nhưng cũng có khi phối hợp các con đường sinh ung với nhau, để gây ra một cá thể bệnh lý riêng biệt.

Từ một biểu mô bình thường trở thành ung thư, có ít nhất ba con đường khác nhau trong bệnh sinh UTĐTT: bất ổn định nhiễm sắc thể, bất ổn định vi vệ tinh, methyl hóa đảo CpG [65], [75]. Bất ổn định nhiễm sắc thể Năm 1990, Fearon và Vogelstein đã đưa ra một lộ trình sinh UTĐTT với các sự kiện phân tử then chốt, diễn biến thành một chuỗi qua nhiều giai đoạn gây biến đổi từ một niêm mạc bình thường thành tổn thương u tuyến và cuối cùng là ung thư. Tuy nhiên, cơ chế phân tử trong bệnh sinh của ung thư đại - trực tràng thì lộ trình này chưa giải thích hết được và sự bắt đầu của nó có liên quan đến gen ức chế khối u là APC, tiếp theo là kích hoạt đột biến KRAS và các biến đổi ác tính sau đó bị thúc đẩy bởi các đột biến bổ sung trong các con đường TGF-, PIK3CA và TP53. Con đường này dự đoán có ít nhất 7 đột biến riêng biệt thì mới hình thành ung thư [65].

Con đường bất ổn định nhiễm sắc thể (CIN), cũng được coi là con đường cổ điển vì nó là nguyên nhân đại diện cho 80% đến 85% của tất cả các trường hợp UTĐTT [37], được đặc trưng bởi sự mất cân bằng về số lượng nhiễm sắc thể, phá hủy phản ứng ADN, tác động đến các gen quan trọng liên quan đến việc duy trì chức năng tế bào như: APC, KRAS, PI3K và TP53 [60]. KRAS và PI3K bị đột biến dẫn đến sự kích hoạt liên tục của MAP kinase, do đó làm tăng sự tăng sinh tế bào [60]. TP53 mã hóa cho protein gọi là p53, nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 17 (17p13.1) có vai trò rất quan trọng trong điều hòa chu kỳ tế bào để duy trì sự ổn định của bộ gen. Khi có tổn thương ở ADN, p53 làm ngừng chu kỳ tế bào ở pha G1, trước pha S cho đến khi ADN bị tổn thương được sửa chữa, nếu không còn khả năng sửa chữa ADN thì p53 có thể làm cho tế bào chết theo chương 5 trình (apoptosis) và bị loại khỏi cơ thể nhờ vào hiện tượng thực bào.

Những đột biến mất chức năng gen p53, sẽ dần dẫn đến ung thư và là dấu hiệu cảnh báo chuyển đổi từ tiền xâm lấn sang xâm lấn. Đột biến p53 được tìm thấy ở u tuyến (5%), polyp ác tính (50%) và UTĐTT xâm lấn (75%) [67]. Bất ổn định vi vệ tinh Bổ sung cho lộ trình bất ổn định nhiễm sắc thể của Fearon và Vogelstein, một kiểu hình khác riêng biệt của UTBM tuyến đại - trực tràng đã được khám phá, đó là tình trạng bất ổn định vi vệ tinh MSI [72]. Vi vệ tinh cũng được gọi là lặp lại các cặp ngắn, sự lặp đi lặp lại xảy ra trong toàn bộ bộ gen, có thể có một hoặc nhiều nucleotide được lặp lại.

Chiều dài chuỗi nucleotide lặp lại này dao động từ 1-4 nucleoted, các cấu trúc lặp đi lặp lại này, dễ bị lỗi trong quá trình sao chép đối với các trường hợp khiếm khuyết hệ thống MMR (dMMR), sự tích lũy các lỗi trong chuỗi vi vệ tinh còn gọi là bất ổn định vi vệ tinh (MSI) [32]. Trong tế bào có chứa các gen sửa lỗi bắt cặp sai bị đột biến, nên không thể nhận ra các lỗi bắt cặp sai trong quá trình nhân đôi hoặc tái tổ hợp ADN, dẫn đến các lỗi này được lặp lại và được sao chép liên tục từ nhiều lần đến hàng trăm lần giữa các cặp base: A với C, G với T (bình thường A của mạch này liên kết với T của mạch kia bằng hai liên kết hidrô và ngược lại; G của mạch này liên kết với C của mạch kia bằng ba liên kết hidrô và ngược lại). Chức năng hệ thống sửa lỗi bắt cặp sai bị rối loạn có thể do hai cơ chế: (1) cơ chế đột biến dòng mầm các gen sửa lỗi bắt cặp sai như trong hội chứng Lynch (HNPCC), còn được gọi là ung thư đại - trực tràng di truyền không đa polyp hoặc (2) cơ chế biểu sinh gây bất hoạt một gen sửa lỗi bắt cặp sai nào đó, phổ biến nhất là gen MLH1 [21], [41]. Gen MLH1 và MSH2 là hai gen bị ảnh hưởng thường xuyên nhất trong hội chứng Lynch [15], đột biến dòng mầm của gen MLH1 hoặc MSH2 gây ung thư đại - trực tràng có tình trạng bất 6 ổn định vi vệ tinh mức độ cao (MSI-H), còn với đột biến gen MSH6 gặp trong tình trạng bất ổn định vi vệ tinh mức độ thấp (MSI-L) [64].

Hội chứng Lynch chiếm khoảng 3% trong tổng số các trường hợp có liên quan MSI [22], [26]. Methyl hóa đảo CpG (ND-đảo CpG) Là những vùng thuộc bộ gen mà có chứa một tần suất cao các vị trí CpG. Methyl hóa ADN có thể xảy ra tại base cytosine tại vị trí cặp đôi nucleotide cytosine (C) và guanine (G) trên 1 chuỗi đơn, nucleotid C và G được liên kết bởi 1 gốc phosphat. Với con đường methyl hóa đảo CpG sự methyl hóa mức độ cao di truyền học biểu sinh của ADN xảy ra, dẫn đến việc ức chế sự biểu lộ gen bằng cách methyl hóa các chất hoạt hóa.

Trong UTĐTT thường xảy ra đồng thời hai dạng methyl hóa: (1) giảm methyl hóa khắp bộ gen (phần lớn là ở các trình tự ADN lặp lại) và (2) tăng methyl hóa vùng promoter của các gen chiến lược [18]. Chẩn đoán ung thư đại - trực tràng 1. Lâm sàng Biểu hiện thường gặp nhất của những u ở đại tràng phải là đau bụng (20,9%), khó chịu ở vùng bụng (16,4%), chán ăn hay thiếu máu (6,96%), đôi khi sút cân (18,3%). Những tổn thương ở đại tràng bên trái thường là rối loạn thay đổi thói quen đi cầu (13,9%), triệu chứng tắc ruột (13,92%), chảy máu thường gặp khi khối u ở trực tràng (55,06%) [69].

Cận lâm sàng Công thức máu: thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc do tình trạng chảy máu rỉ rả. Chức năng gan bị ảnh hưởng khi bệnh ở giai đoạn muộn, bệnh di căn gan nhiều ổ. Xét nghiệm khác: CEA, CA 19-9, … CEA (Carcinoembryonic Antigen) là xét nghiệm thường được dùng trong UTĐTT. Tuy nhiên CEA có tính đặc hiệu tương đối và có độ nhạy không cao, đặc biệt là các trường hợp giai đoạn sớm.

Khi UTĐTT giai đoạn I 7 chỉ có 4% bệnh nhân (BN) mắc bệnh có CEA tăng cao (>5 ng/mL), trong khi 25%, 44% và 65% BN tương ứng với giai đoạn II, III và IV [33]. Vì vậy CEA không được dùng để tằm soát hoặc chẩn đoán. Sau phẫu thuật triệt để, nồng độ CEA thường trở về bình thường sau 4-6 tuần. Đây là một dấu hiệu có giá trị theo dõi tình trạng tái phát của bệnh.

Nội soi kèm sinh thiết là xét nghiệm bắt buộc phải thực hiện. Trong trường hợp không thể nội soi đánh giá toàn bộ khung đại tràng do tắc, nguy cơ thủng ruột thì phải thực hiện lại sau khi phẫu thuật cắt đoạn đại tràng nhằm tránh bỏ sót một ung thư nguyên phát thứ hai. X quang đại tràng cản quang hoặc đối quang kép cho một cách nhìn tổng thể toàn bộ khung đại tràng, cũng như phát hiện những trường hợp dò từ u qua đoạn đại tràng hoặc ruột non khác. Siêu âm bụng, X quang phổi, chụp cắt lớp vi tính (CT Scan), chụp cộng hưởng từ (MRI), nhằm hổ trợ đánh giá tình trạng lan tràn của ung thư [52].

Chẩn đoán giai đoạn UTĐTT Giai đoạn thật sự của bệnh chỉ được đánh giá chính xác bằng thăm khám các tạng trong khi mổ và sau khi xét nghiệm giải phẫu bệnh. Hệ thống phân loại TNM được Denoix, P., đề xuất vào những năm 1940 và 1950, phân chia giai đoạn ung thư dựa trên 3 yếu tố: khối u (Tumor), hạch (Node), và di căn (Metastasis). Hiện nay phân loại TNM giải phẫu bệnh ung thư biểu mô đại - trực tràng theo phiên bản thứ 8 của AJCC [13], [48]. Khối u nguyên phát TX: Không thể đánh giá khối u nguyên phát T0: Không có bằng chứng về khối u nguyên phát Tis: Ung thư tại chỗ T1: Khối u xâm lấn lớp dưới niêm mạc T2: Khối u xâm lấn lớp cơ 8 T3: Khối u xâm lấn quá lớp cơ vào lớp dưới thanh mạc hoặc đến vùng mô quanh đại tràng không được phủ phúc mạc.

T4: Khối u xâm lấn qua thanh mạc vào cơ quan hoặc cấu trúc kế cận và/thủng vào phúc mạc tạng. T4a: U xâm lấn qua thanh mạc và thủng vào phúc mạc tạng T4b: U xâm lấn cơ quan kế cận Hạch vùng Nx: Không thể đánh giá được di căn hạch vùng N0: Không có di căn hạch vùng N1: Di căn 1-3 hạch vùng N1a: Di căn 1 hạch N1b: Di căn 2-3 hạch N1c: Nốt tổn thương dưới thanh mạc hoặc mạc treo hoặc vùng đại - trực tràng không được phúc mạc che phủ và không có di căn hạch vùng.