Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về bệnh sốt xuất huyết Dengue 1. Tình hình bệnh sốt xuất huyết Dengue Hiện nay bệnh SXHD xuất hiện hơn 100 quốc gia ở châu Phi, châu Mỹ, Đông Địa Trung Hải, Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương. Trong năm 2012, một đợt bùng phát dịch bệnh SXHD xảy ra trên quần đảo Madeiracuar, Bồ Đào Nha với hơn 2.000 ca mắc và các trường hợp bệnh ngoại lai xâm nhập cũng đã được phát hiện tại 10 quốc gia khác ở Châu Âu ngoài Bồ Đào Nha [84].
Tại Việt Nam, SXHD được mô tả lần đầu ở miền Bắc vào năm 1958 tại Bệnh Viện Bạch Mai. Từ những năm 1963-1995, Việt Nam có 1.808 ca SXHD và tử vong 14.133 trường hợp. Bệnh sốt Dengue và SXHD xuất hiện ở nước ta với tỷ lệ mắc và tỷ lệ chết ngày càng cao. Đầu tiên là vi rút Dengue type 2, sau đó đến vi rút Dengue type 1, rồi đến type 3 và type 4.
Ở miền Nam, trậndịch đầu tiên được ghi nhận xảy ra từ tháng 4 đến tháng 6 năm 1960 tại huyện Cái Bè, tỉnh Tiền Giang với 60 ca mắc [10]. Từ những năm 1975 đến 1987 có 119.426 trường hợp SXHD được thông báo [4], [14], [24], [49]. Giai đoạn 2001- 2010, tổng cộng 592.938 ca SXHD đã được báo cáo từ 19 tỉnh phía nam của Việt Nam, trung bình là 66.608 trường hợp mỗi năm (khoảng 22.311 trường hợp). Kết quả này tương ứng với tỷ lệ trung bình hàng năm là 232 trường hợp trên 100.000 dân (khoảng năm 78-288 ca/ 100.
Hầu hết các trường hợp đã được báo cáo trong mùa mưa từ tháng 6-12 chiếm khoảng 82% (hàng năm từ 74%-92%) [18], [23], [29], [31], [36]. Vi rút gây bệnh, Vector truyền bệnh và đáp ứng miễn dịch bệnh sốt xuất huyết Dengue 1. Vi rút gây bệnh sốt xuất huyết Dengue Vi rút Dengue gây bệnh SXHD thuộc họ Flaviviridae, giống Flavi vi rút. Vi rút Dengue được cấu tạo bởi một ARN sợi đơn cực dương, khoảng 11.000 nucleotide, nằm trong lõi capsid hình khối hai mươi mặt, đường kính 30 nm, bên ngoài là vỏ lipo-protein tạo thành khối cầu (đường kính 50 nm).
Protein vỏ E Protein lõi C ARN sợi đơn, cực NS1-NS2A/2B-NS3-NS4A/4B-NS5 Hình 1. Cấu trúc của vi rút Dengue *Nguồn: Anne Tuiskunen Back (2013) [44] Các protein cấu trúc lõi C, tiền màng prM và vỏ E của virion được mã hóa từ đầu 5’ của bộ gen vi rút. Có 7 protein không cấu trúc (ký hiệu là NS) là: NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5. Glycoprotein vỏ có liên quan tới hoạt tính ngưng kết hồng cầu và hoạt tính trung hòa vi rút để tạo ra kháng thể.
Protein lõi C có thể chiết tách sau khi hòa tan lớp vỏ và chất tẩy ion. Protein không cấu trúc NS1 vừa là enzym vừa là kháng nguyên đặc hiệu cho vi rút Dengue, trong 6 khi các protein không cấu trúc khác (NS2A-NS2B, NS3, NS4A-NS4B và NS5) cũng có vai trò như một men nhưng không có tính kháng nguyên [12], [80]. Có 4 type huyết thanh là: Dengue-1, Dengue-2, Dengue-3, Dengue-4. Nếu nhiễm một trong 4 type này sẽ tạo được miễn dịch suốt đời đối với type huyết thanh đó, nhưng không gây miễn dịch bảo vệ chéo cho các type khác mặc dù 4 type có sự tương đồng về mặt kháng nguyên [12], [46], [50].
Nhiễm vi rút Dengue thông thường xảy ra ở bệnh nhân SXHD trước khi khởi sốt và có các triệu chứng, đạt đỉnh cao vào 2-3 ngày sau khi khởi bệnh, hoặc 2- 3 ngày trước khi hạ sốt. Chẩn đoán xác định bệnh SXHD cấp tính có thể căn cứ vào việc phân lập vi rút hoặc bằng cách phát hiện bộ gen vi rút hoặc kháng nguyên. Thời gian thực hiện các xét nghiệm nói trên kéo dài hàng giờ đến hàng tuần. Vi rút không thể phân lập trong máu khi hạ sốt.
Do đó, việc chẩn đoán bệnh SXHD dựa trên phân lập vi rút là rất khó khăn khi đã hạ sốt [35], [47], [48], [82]. Vector truyền bệnh Vi rút Dengue lây truyền từ người này qua người khác do muỗi Aedes Agypti, thuộc phân giống Stegomyia. Vector truyền bệnh chính của bệnh SXHD là muỗi Aedes Agypti, các vector phụ truyền bệnh là Aedes Albopictus, Aedes polynesiensis, Aedes Scutellaris và Aedes Niveus [12], [63]. Đáp ứng miễn dịch của bệnh sốt xuất huyết Dengue Bao gồm đáp ứng bẩm sinh và mắc phải.
Các đáp ứng này ảnh hưởng lênsự nhân lên của vi rút và mức độ nặng của bệnh, từ nhiễm trùng không triệu chứng đến thoát huyết tương và xuất huyết đe dọa tử vong [25], [62]. Đáp ứng kháng thể khi nhiễm vi rút Dengue bao gồm kháng thể IgM và IgG kháng các protein vỏ vi rút. Đáp ứng miễn dịch thay đổi tùy thuộc vào tình trạng sơ hay tái nhiễm bệnh [27]. Vì thế việc chẩn đoán huyết thanh học bệnh SXHD cũng tùy thuộc vào giai đoạn bệnh.
7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 14 (ngày) Phát hiện IgG Phát hiện vi rút Không triệu chứng Phát hiện IgM Hình 1. Thời điểm phát hiện vi rút Dengue và các kháng thể IgM, IgG *Nguồn: Dongmei Hu (2011) [51]. - Sơ nhiễm là bị nhiễm vi rút Dengue lần đầu tiên, đáp ứng miễn dịch xảy ra theo kiểu sơ nhiễm. Về mặt huyết thanh học, sơ nhiễm vi rút Dengue dẫn đến việc phát hiện kháng thể IgM sớm từ ngày thứ 3 của sốt, đạt 80% vào ngày thứ 5, đạt 99% sau ngày 10, tăng cao nhất trong vòng 2 tuần và tồn tại 2-3 tháng sau đó [19], [65].
Chú thích: Đường biểu diễn nồng độ vi rút trong máu Đường biểu diễn nhiệt độ Đường biểu diễn kháng thể IgM Đường biểu diễn kháng thể IgG Hình 1. Mô hình đáp ứng kháng thể trong sơ nhiễm bệnh sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue *Nguồn: Cameron. 8 - Ngược lại, trong tái nhiễm (là người đã nhiễm trước đó với vi rút Dengue hoặc Flavivi rút khác) kháng thể xuất hiện muộn, nhưng gia tăng cực kỳ nhanh chóng và kháng thể phản ứng rộng rãi với nhiều Flavivi rút [28]. Tái nhiễm vi rút Dengue tiêu biểu với sự gia tăng nhanh chóng kháng thể IgG và tăng vừa phải kháng thể IgM [19], [66].
Chú Đường biểu diễn nồng độ vi rút trong máu thích: Đường biểu diễn nhiệt độ Đường biểu diễn kháng thể IgM Đường biểu diễn kháng thể IgG Hình 1. Mô hình đáp ứng kháng thể trong tái nhiễm bệnh sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue *Nguồn: Cameron. Do các kháng thể tăng tương đối chậm nên kết quả huyết thanh học có thể âm tính trong giai đoạn sớm của bệnh. Chính vì vậy bệnh phẩm cần được thu thập ít nhất 7 ngày sau khi khởi triệu chứng.
9 Tóm lại, đáp ứng miễn dịch trong sơ nhiễm vi rút Dengue đặc trưng bởi kháng thể IgM xuất hiện sớm tăng cao, còn kháng thể IgG xuất hiện muộn ở mức độ thấp và tăng dần. Trong tái nhiễm thì ngược lại, kháng thể IgG xuất hiện sớm, tăng cao nhanh và tồn tại suốt đời, còn kháng thể IgM xuất hiện muộn ở mức độ thấp, đôi khi xét nghiệm không tìm thấy kháng thể IgM (âm tính giả) [12], [20], [81]. Đường biểu diễn nồng độ vi rút và kháng nguyên Chú NS1 Dengue Đường biểu diễn kháng thể IgG thích Đường biểu diễn kháng thể IgM Hình 1. Tổng hợp nhiễm vi rút và đáp ứng miễn dịch của bệnh sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue Nguồn: Sing-Sin Sam (2013) [71].
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phân độ sốt xuất huyết Dengue 1. Đặc điểm lâm sàng sốt xuất huyết Dengue Sau một thời gian ủ bệnh 3-7 ngày, các triệu chứng bắt đầu khởi phát đột ngột và diễn biến qua ba giai đoạn: giai đoạn sốt, giai đoạn nguy hiểm và giai đoạn hồi phục [2], [7], [26]. * Giai đoạn sốt - Lâm sàng + Sốt cao đột ngột, liên tục. + Nhức đầu, chán ăn, buồn nôn.
+ Da xung huyết. + Đau cơ, đau khớp, nhức hai hố mắt. + Nghiệm pháp dây thắt dương tính. + Thường có chấm xuất huyết ở dưới da, chảy máu chân răng hoặc chảymáu mũi.
- Cận lâm sàng + Hematocrit (Hct) bình thường. + Số lượng tiểu cầu bình thường hoặc giảm dần (nhưng còn trên 100×103u/L). + Số lượng bạch cầu thường giảm. * Giai đoạn nguy hiểm: Thường vào ngày thứ 3-7 của bệnh - Lâm sàng + Người bệnh có thể còn sốt hoặc đã giảm sốt.
+ Có thể có các biểu hiện sau: Đau bụng nhiều: đau bụng nhiều và liên tục hoặc tăng cảm giác đau nhấtlà ở vùng gan. Vật vã, lừ đừ, li bì. Gan to > 2cm dưới bờ sườn, có thể đau. 11 - Biểu hiện thoát huyết tương do tăng tính thấm thành mạch (thường kéo dài 24-48 giờ).
+ Tràn dịch màng phổi, mô kẽ (có thể gây suy hô hấp), màng bụng, phù nề mi mắt. + Nếu thoát huyết tương nhiều sẽ dẫn đến sốc với các biểu hiện vật vã, bứt rứt hoặc li bì, lạnh đầu chi, mạch nhanh nhỏ, huyết áp kẹp (hiệu số huyết áp tối đa và tối thiểu ≤ 20mmHg hoặc tụt huyết áp, không đo được huyết áp, mạch không bắt được, da lạnh, nổi vân tím (sốc nặng), tiểu ít. + Xuất huyết dưới da: nốt xuất huyết (XH) rải rác hoặc chấm xuất huyết thường ở mặt trước hai cẳng chân và mặt trong hai cánh tay, bụng, đùi, mạn sườn hoặc mảng bầm tím. + Xuất huyết niêm mạc như chảy máu chân răng, chảy máu mũi, nôn ra máu, tiêu phân đen hoặc máu, xuất huyết âm đạo hoặc tiểu máu.
+ Xuất huyết nặng: chảy máu mũi nặng, xuất huyết âm đạo nặng, xuất huyết trong cơ và phần mềm, xuất huyết đường tiêu hóa và nội tạng (phổi, não, gan, lách, thận), thường kèm theo tình trạng sốc, giảm tiểu cầu, thiếu oxy mô và toan chuyển hóa có thể dẫn đến suy đa phủ tạng và đông máu nội mạch nặng. - Một số trường hợp nặng có thể có biểu hiện suy tạng như tổn thương gan nặng/suy gan, thận, tim, phổi, não. Những biểu hiện nặng này có thể xảy ra ở người bệnh có hoặc không có sốc do thoát huyết tương. + Tổn thương gan nặng/suy gan cấp, men gan AST, ALT ≥ 1.
+ Tổn thương/suy thận cấp. + Rối loạn tri giác (sốt xuất huyết Dengue thể não). + Viêm cơ tim, suy tim, hoặc suy chức năng các cơ quan khác. - Cận lâm sàng + Cô đặc máu khi Hematocrit tăng > 20% so với giá trị ban đầu của người bệnh hoặc so với giá trị trung bình của dân số ở cùng lứa tuổi.
12 + Số lượng tiểu cầu giảm (<100×103u/L). + Men AST, ALT thường tăng. + Trường hợp nặng có thể có rối loạn đông máu. + Siêu âm/X quang có thể phát hiện tràn dịch màng bụng, màng phổi.
Giai đoạn hồi phục: thường vào ngày thứ 7-10 của bệnh - Lâm sàng: người bệnh hết sốt, toàn trạng tốt lên, thèm ăn, huyết động ổn định và tiểu nhiều.