Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Định nghĩa Hemophilia là chứng rối loạn máu khó đông phổ biến nhất trong các rối loạn yếu tố đông máu di truyền [2],[15]. Trong bệnh Hemophilia, hai yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình đông máu là yếu tố VIII và yếu tố IX. Đặc điểm di truyền Hemophilia là bệnh di truyền liên quan đến nhiễm sắc thể giới tính X.
Qua nghiên cứu người ta thấy gen sản xuất yếu tố VIII nằm tại vị trí 28 trên cánh dài nhiễm sắc thể X và gen sản xuất yếu tố IX nằm ở vị trí giữa 27.2 trên cánh dài nhiễm sắc thể X, di truyền lặn vì vậy đa số người bị bệnh là nam giới, còn phụ nữ là người mang gen bệnh [ 18]. Có khoảng 28% các trường hợp bị bệnh nhưng không có tiền sử gia đình, nghĩa là trong gia đình chỉ có một cá thể duy nhất bị Hemophilia và trường hợp này được gọi là đơn phát [48],[15]. Một trường hợp đơn phát có thể là kết quả của sự truyền gen Hemophilia từ các phụ nữ không có triệu chứng qua các đời mà chưa được phát hiện [3]; hoặc từ một đột biến mới ở người mẹ và người mẹ là người mang gen [7],[10]; hoặc là một đột biến mới từ chính bệnh nhân Hemophilia [7],[19],[27]. Giai đoạn đông máu huyết tương Con đường đông máu nội sinh được khởi phát khi bản thân mạch máu bị tổn thương hoặc khi máu tiếp xúc với nơi tổn thương hoặc tiếp xúc với ống nghiệm.
FVIII, IX cùng tham gia vào con đường đông máu này với mục đích cuối cùng là hoạt hóa được yếu tố X để từ đó tiếp tục chuỗi phản ứng tạo ra mạng lưới fibrin cần thiết trong quá trình đông cầm máu. Sơ đồ con đường đông máu [15] FIX sau khi được hoạt hóa bởi yếu tố XIa cùng FVIIIa (VIII được hoạt hóa bởi thrombin), phospholipid tiểu cầu với sự có mặt ion canci tạo phức hợp hoạt hóa yếu tố X (tenase). Sự có mặt của FVIIIa như một đồng yếu tố làm tăng tỷ lệ yếu tố X được hoạt hóa (Xa) bởi yếu tố IXa. Sự thiếu hụt của một trong hai yếu tố trên đều dẫn tới giảm lượng yếu tố Xa từ đó giảm tổng hợp thrombin, fibrin.
Vì vậy biểu hiện lâm sàng của sự thiếu hụt hai yếu tố trên tương tự nhau. Ngoài ra cục máu đông được hình thành ở bệnh nhân 5 Hemophilia không bền chặt, độ bám dính bề mặt kém và nhạy cảm cao với fibrinolysin. Chính những điều này dẫn tới xuất huyết khó cầm và khó lành vết thương ở bệnh nhân Hemophilia. Một số tài liệu cho rằng bệnh Hemophilia A nặng hơn bệnh Hemophilia B, song đứng trước một trường hợp cụ thể về lâm sàng khó phân biệt được hai bệnh này và cần chẩn đoán xác định bằng cận lâm sàng [15].
Đặc điểm và vai trò của yếu tố VIII, IX trong giai đoạn đông cầm máu huyết tương Yếu tố VIII: Cấu trúc yếu tố VIII gồm 2 thành phần rất khác nhau về chức năng, sinh hóa và di truyền. 1-VIIIag là một glycoproteine có trọng lượng phân tử cao, có vai trò quan trọng trong giai đoạn cầm máu đầu tiên, có nhiệm vụ phối hợp với tiểu cầu và tổ chức dưới nội mạc, còn được gọi là yếu tố Von Willebrand. Số lượng giảm nhiều trong bệnh Von Willebrand. Mầm bệnh được gắn vào NST X cấu trúc và di truyền theo gen trội.
Cả 2 giới nam và nữ đều có thể mắc bệnh, VIIIag có tính kháng nguyên, do đó có thể định hướng riêng lẽ bằng huỳnh quang phát tán (kỹ thuật Laurell). Ngoài ra, VIIIag còn rất cần cho sự kết tụ tiểu cầu với sự hiện diện của Ristocetine, do đó có thể đo được bằng phương pháp này. Trong bệnh Von Willebrand , tiểu cầu không kết dính vào lớp dưới nội mạc của thành mạch, làm cho thời gian máu chảy kéo dài. Thời gian bán hủy của VIIIag là 18 giờ.
2-VIIIc là một phân tử protein nhỏ, đặc hiệu cho tính chất đông máu của yếu tố VIII, giảm nhiều trong bệnh Hemophilia A. Mức độ giảm quyết định mức độ xuất huyết. VIIIc càng ít, xuất huyết càng nhiều. Thời gian bán hủy của VIIIc là 8-12 giờ [1],[15].
6 Trong bệnh Hemophilia A, VIIIag bình thường, do đó tỷ lệ VIIIc/VIIIag luôn dưới 1. Ở người, bình thường 2 thành phần này có số lượng bằng nhau và tỷ lệ bằng 1. Trong bệnh Von Willebrand, cả 2 yếu tố đều giảm. VIIIc là thành phần quyết định của bệnh Hemophilia A [15].
Yếu tố IX: Là một protein trong nhóm 6 protein được tổng hợp trong gan đòi hỏi vitamin K để cho hoạt tính sinh học. Yếu tố được chuyển thành men protease hoạt động (IXa) bởi yếu tố Xa hoặc yếu tố VIIIa. Yếu tố IXa cùng với yếu tố VIIIa hoạt hóa yếu tố X thành Xa (thropromplastin). Hemophilia gồm: Hemophilia A: là bệnh ưa xuất huyết do gen lặn qui định, di truyền liên kết với NST X, do thiếu yếu tố đông chức năng VIII (functional procoagulant factor VIII-VIIIc hay yếu tố kháng Hemophilia A), nặng nhất và phổ biến nhất.
Một số trường hợp vẫn có yếu tố VIII nhưng yếu tố VIII đã bị suy yếu do sự có mặt của chất ức chế. Có 1/3 trường hợp là do xuất hiện yếu tố ức chế. Thiếu hụt yếu tố IX có tần suất gặp bằng 1/7 so với Hemophilia thiếu hụt yếu tố VIII nhưng về mặt lâm sàng và di truyền học thì hoàn toàn giống nhau (tuy biểu hiện bệnh lý ở cơ thể nhẹ và trung bình, ít khi có thể nặng). Yếu tố IX có số lượng nhiều trong máu, nhưng không được tiêu thụ trong quá trình đông máu, nên tồn tại rất nhiều trong huyết thanh, ngược với yếu tố VIII, chỉ có trong huyết tương và được tiêu thụ gần hết trong quá trình đông máu.
Điều này được sử dụng để phân biệt, trong kiểm nghiệm phản ứng chéo. Yếu tố IX có thời gian bán hủy dài hơn yếu tố VIII 2-3 ngày [1],[15]. 7 Bệnh Hemophilia cần phân biệt 2 loại: Loại 1: các yếu tố kháng Hemophilia A và B thiếu thật sự trong huyết thanh gọi là Hemophilia A- hay Hemophilia B [15],[71]. Loại 2: yếu tố kháng Hemophilia vẫn có nhưng ở dạng không hoạt động.
Việc phân biệt này rất quan trọng vì chỉ có Hemophilia A hay Hemophilia B- mới thấy xuất hiện các chất kháng đông lưu hành. Một số tài liệu có nhắc đến bệnh Hemophilia C (bệnh Rosenthal) do thiếu yếu tố XI. Bệnh phổ biến ở người Do Thái có nguồn gốc Askenazi, cũng tìm thấy ở nhiều dân tộc khác. Dù được gọi là “Hemophilia C” nhưng bệnh rất khác với 2 thể Hemophilia A&B như sau [7]: (1) Bệnh do gen lặn nằm trên NST thường qui định.
(3) Mức độ xuất huyết thấp, ít nguy hiểm. Các thể lâm sàng 1. Dựa vào mức độ Rối loạn bẩm sinh yếu tố VIII: là những rối loạn liên kết yếu tố X có những biểu hiện lâm sàng giống nhau [71]. - Bệnh Hemophilia nặng (thể nặng): nồng độ yếu tố VIII hay IX dưới 1% so với nồng độ của người bình thường.
Trường hợp này bệnh nhân thường bị xuất huyết tự nhiên. Điều trị khó khăn, tàn tật nhiều, xuất huyết gây chèn ép hệ thần kinh. - Bệnh Hemophilia trung bình (thể trung bình): nồng độ yếu tố VIII hay IX ở mức 1-5%. Thường bệnh nhân không có triệu chứng, không bị xuất huyết tự nhiên, nhưng nếu chấn thương thì có xuất huyết.
Họ sẽ bị xuất huyết nặng (có khi gây tử vong) sau phẫu thuật nếu không được xử lí đúng cách. Một số ít bệnh nhân có thể xuất huyết tự nhiên ở khớp, ở phần mềm. 8 - Bệnh Hemophilia nhẹ (thể nhẹ): lượng yếu tố VIII hay IX bằng 5-25% mức bình thường. Trường hợp này bệnh nhân sống bình thường, không có xuất huyết tự nhiên, nếu có chỉ gặp khi phẫu thuật hoặc chấn thương.
Những bệnh nhân này thường không được chẩn đoán cho đến tuổi trưởng thành. - Thể tiềm ẩn: không có xuất huyết, cả thời gian máu đông TC, TCK đều bình thường, nhưng khi đo thấy yếu tố VIII và IX giảm còn 30-50% so với bình thường, đây là thể của những phụ nữ truyền bệnh [7]. Thể đột biến Trẻ đột ngột có triệu chứng của Hemophilia A, trong gia đình không có ai mắc bệnh. Thể này chiếm 20%, có thể mầm bệnh không thể hiện trong nhiều thế hệ trước đây, nay đột ngột xuất hiện do đột biến.
Thể không đáp ứng với điều trị đặc hiệu Đây là một biến chứng của bệnh hơn là một thể lâm sàng. Khoảng 5- 10% trường hợp bệnh không đáp ứng điều trị bằng yếu tố VIII, trẻ vẫn tiếp tục xuất huyết sau điều trị. Nguyên nhân có thể do sự hiện diện của kháng thể đặc hiệu chống yếu tố VIII lưu hành máu. Kháng thể đặc hiệu có thể được hình thành sau nhiều lần truyền máu hoặc huyết tương trước đây, hoặc do bệnh nhân Hemophilia A có kèm thêm một bệnh tự miễn.
Đây có thể coi như là một hiện tượng dị kháng thể. Bệnh nhân thiếu một yếu tố đông máu, được truyền thay thế và tạo kháng thể chống yếu tố này [1], [71]. Với tất cả các bệnh thiếu yếu tố đông máu di truyền nặng đều có thể tạo kháng thể, cần phải chú ý tính hệ thống [15]: - Hemophilia A nặng: kháng thể xuất hiện trong 10-20% các trường hợp. - Hemophilia B nặng (3-4%): kháng thể xuất hiện do điều trị thay thế bằng huyết phẩm: 9 Các yếu tố đậm đặc đem vào cơ thể (VIII cho Hemophilia A, IX cho Hemophilia B) tạo một kích thích kháng nguyên.
Trong bệnh Hemophilia, kháng thể xuất hiện sớm (dưới 10 tuổi). Khả năng tạo kháng thể thay đổi theo bệnh nhân và người ta chưa biết rõ các yếu tố di truyền của phản ứng miễn dịch này. Tần số tạo kháng thể cao ở một vài gia đình bệnh Hemophilia. Có sự thay đổi lớn theo cá thể của phản ứng miễn dịch.
- Bệnh nhân có thể không tạo kháng thể gì đó là trường hợp thường gặp. - Tạo kháng thể thấp: bệnh nhân gọi là “đáp ứng kém”. Kháng thể có chuẩn độ thấp (<10 đơn vị Bethesda), kể cả sau khi truyền nhắc lại và dễ dàng trung hòa bằng tăng liều huyết phẩm, kháng thể có thể biến mất theo thời gian. - Tạo kháng thể mạnh trên những bệnh nhân “đáp ứng mạnh”, kháng thể có nồng độ cao(>10 đơn vị Bethesda).
Kháng thể tăng vọt sau mỗi lần truyền huyết phẩm và huyết phẩm sẽ không còn hiệu quả [1], [15]. Nguyên nhân gây bệnh 1. Bệnh Hemophilia A Bệnh có thể do di truyền 80%, đột biến 20%. Di truyền: Bệnh Hemophilia A do thiếu yếu tố VIII gây ra.
Yếu tố VIII do gen nằm cuối cánh dài của NST X qui định, di truyền liên kết với giới tính. Gen này gồm 186 cặp base (186kb) tổ chức trong 26 exon [3],[10].