Luận án nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng đột biến gen braf và kết quả điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng ¹³¹i

Chuyên khảo phân tích Luận án nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng đột biến gen braf và kết quả điều trị ung thư, đánh giá các khía cạnh quan trọng, đề xuất hướng nghiên cứu

• Tác giả: Nguyễn Thị Lan Hương
• Người hướng dẫn: PGS. Lê Ngọc Hà
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ung Thư
• Đề tài: Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng và Đột Biến Gen BRAF trong Điều Trị Ung Thư Tuyến Giáp Kháng 131I
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ Y Học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Khái niệm về ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng i-ốt phóng xạ
• 1.2. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ốt phóng xạ
• 1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
• 1.2.2. Các phương pháp chẩn đoán ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ốt phóng xạ
• 1.2.3. Chẩn đoán ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ốt phóng xạ
• 1.2.4. Các dấu ấn sinh học phân tử và cơ chế bệnh sinh của ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I
• 1.3. Điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131 I
• 1.3.1. Điều trị hormone tuyến giáp
• 1.3.2. Điều trị phẫu thuật
• 1.3.3. Điều trị i-ốt phóng xạ
• 1.3.4. Các phương pháp điều trị tại chỗ
• 1.3.5. Điều trị hoá chất
• 1.3.6. Điều trị đích
• 1.3.7. Điều trị miễn dịch
• 1.4. Các nghiên cứu trong và ngoài nước về ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ốt phóng xạ
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
• 2.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.3.2. Thời gian nghiên cứu
• 2.3.3. Địa điểm nghiên cứu
• 2.3.4. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu
• 2.3.5. Phương tiện nghiên cứu
• 2.3.6. Một số biến số và chỉ số trong nghiên cứu
• 2.3.7. Các bước tiến hành
• 2.3.8. Đánh giá kết quả điều trị
• 2.3.9. Các tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu. Xử lí số liệu
• 2.3.10. Đạo đức nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến BRAF V600E ở bệnh nhân nghiên cứu
• 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng
• 3.1.2. Đặc điểm kháng 131I của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm mô bệnh học và đột biến gen BRAF V600E
• 3.2. Kết quả điều trị
• 3.2.1. Kết quả phẫu thuật
• 3.2.2. Lựa chọn phương pháp điều trị sau phẫu thuật
• 3.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến BRAF V600E của BN UTTG biệt hóa kháng 131I
• 3.3.1. Đặc điểm lâm sàng
• 3.3.2. Đặc điểm kháng 131I của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.3.3. Đặc điểm cận lâm sàng trên BN UTTG biệt hóa kháng 131I. Đặc điểm mô bệnh học và đột biến BRAF V600E
• 3.4. Kết quả điều trị
• 3.4.1. Kết quả phẫu thuật
• 3.4.2. Phương pháp điều trị sau phẫu thuật và đánh giá thời gian sống thêm

Tóm tắt

I. Tổng Quan Ung Thư Tuyến Giáp Kháng 131I Vấn Đề Cấp Bách

Ung thư tuyến giáp (UTTG) là một bệnh lý ác tính chiếm khoảng 3% trong các bệnh ung thư nói chung, nhưng lại là bệnh ác tính phổ biến nhất của tuyến nội tiết, chiếm đến 90%. UTTG thể biệt hóa là dạng phổ biến nhất, chiếm 80-85% các trường hợp, bao gồm thể nhú, thể nang và thể tế bào Hurthle. Mặc dù tỷ lệ sống sót sau điều trị ban đầu khá cao, một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân (5-15%) phát triển tình trạng kháng 131I, hay còn gọi là RAI-refractory differentiated thyroid cancer. Đây là một thách thức lớn trong điều trị, đòi hỏi các phương pháp tiếp cận mới. Việc xác định sớm các đặc điểm lâm sàng và đột biến gen BRAF có thể giúp cải thiện tiên lượng cho nhóm bệnh nhân này. Theo các nghiên cứu, có khoảng 5-15% số bệnh nhân kháng với 131I và tiên lượng của các bệnh nhân này xấu. Tỷ lệ sống thêm 5 năm ở các bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa có di căn xa nhưng không bắt 131I là 66% và tỉ lệ sống thêm 10 năm khoảng 10%6.

1.1. Định Nghĩa và Tiêu Chuẩn Chẩn Đoán Ung Thư Tuyến Giáp Kháng 131I

Khái niệm ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I được đưa ra để chỉ những bệnh nhân UTTG biệt hóa tái phát, di căn mà không đáp ứng với điều trị bằng 131I. Tiêu chuẩn chẩn đoán RAI-refractory differentiated thyroid cancer bao gồm: tổn thương ác tính không hấp thu i-ốt phóng xạ trên xạ hình sau khi điều trị với liều 131I lớn hơn 30 mCi; hoặc tổn thương không hấp thu 131I qua nhiều lần xạ hình toàn thân chẩn đoán; hoặc bệnh tiến triển sau khi điều trị 131I. Các tiêu chuẩn này được Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ (ATA) công bố năm 2015. Cần phân biệt rõ tình trạng kháng 131I với tình trạng không hấp thu 131I ngay từ đầu, vì cơ chế và tiên lượng có thể khác nhau.

1.2. Tầm Quan Trọng Của Việc Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng và Gen BRAF

Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng 131I giúp bác sĩ tiên lượng bệnh và đưa ra quyết định điều trị phù hợp. Ví dụ, giai đoạn bệnh (TNM), kích thước khối u, di căn hạch, và di căn xa đều là những yếu tố quan trọng. Thêm vào đó, việc xác định sự hiện diện của đột biến gen BRAF, đặc biệt là BRAF V600E, có ý nghĩa lớn trong việc lựa chọn các phương pháp điều trị nhắm trúng đích như sử dụng thuốc ức chế BRAF. Các nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa đột biến gen BRAF và sự tiến triển của bệnh, giảm khả năng hấp thu i-ốt phóng xạ.

II. Thách Thức Điều Trị Ung Thư Tuyến Giáp Biệt Hóa Kháng I 131

Mặc dù phẫu thuật, xạ trị và liệu pháp hormone là những phương pháp điều trị hiệu quả cho phần lớn bệnh nhân UTTG biệt hóa, khoảng 5-15% phát triển tình trạng kháng 131I, gây ra những thách thức lớn trong điều trị. Ung thư tuyến giáp kháng 131I thường liên quan đến di căn xa, tái phát và tiên lượng xấu. Các phương pháp điều trị truyền thống như xạ trị và phẫu thuật có thể không còn hiệu quả trong những trường hợp này. Nghiên cứu sâu hơn về các cơ chế kháng thuốc, vai trò của đột biến gen BRAF, và các phương pháp điều trị nhắm trúng đích là rất cần thiết để cải thiện kết quả điều trị. Tỷ lệ sống thêm 5 năm ở các bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa có di căn xa nhưng không bắt 131I là 66% và tỉ lệ sống thêm 10 năm khoảng 10%.

2.1. Tiên Lượng Xấu và Thời Gian Sống Thêm Giảm ở Bệnh Nhân Kháng 131I

Bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng 131I có tiên lượng kém hơn so với bệnh nhân đáp ứng với điều trị 131I. Thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân có di căn xa và kháng iod phóng xạ thường ngắn hơn đáng kể. Điều này nhấn mạnh sự cần thiết của việc tìm kiếm các phương pháp điều trị thay thế và các chiến lược quản lý bệnh hiệu quả hơn. Cần xem xét các yếu tố tiên lượng khác như độ tuổi mắc bệnh, giai đoạn bệnh, và đặc điểm khối u để đánh giá nguy cơ và lập kế hoạch điều trị cá nhân hóa.

2.2. Các Phương Pháp Điều Trị Thay Thế Hạn Chế và Triển Vọng

Khi điều trị iod phóng xạ thất bại, các lựa chọn điều trị bao gồm phẫu thuật (nếu có thể cắt bỏ), xạ trị ngoài, và điều trị nhắm trúng đích bằng các thuốc ức chế BRAF hoặc các thuốc ức chế tyrosine kinase như sorafenib và lenvatinib. Tuy nhiên, các phương pháp này cũng có những hạn chế và tác dụng phụ nhất định. Điều trị bằng các thuốc kháng tyrosine kinase thường được chỉ định. Nghiên cứu về các liệu pháp mới như liệu pháp miễn dịch và các phương pháp tiếp cận dựa trên gen hứa hẹn sẽ cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng 131I.

III. Đột Biến Gen BRAF V600E Vai Trò Trong Kháng 131I

Đột biến gen BRAF V600E là một trong những đột biến phổ biến nhất trong ung thư tuyến giáp thể nhú. Nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa đột biến này và tăng nguy cơ tái phát, di căn, và đặc biệt là kháng iod phóng xạ. Cơ chế có thể liên quan đến việc đột biến gen BRAF làm giảm biểu hiện của NIS (Sodium/Iodide symporter), protein vận chuyển i-ốt vào tế bào tuyến giáp, làm giảm khả năng hấp thu iod phóng xạ của tế bào ung thư. Việc xác định đột biến gen BRAF có thể giúp bác sĩ tiên lượng bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp hơn. Các nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa đột biến 2 BRAF V600E với mô bệnh học ung thư tuyến giáp thể nhú mang các đặc điểm xâm lấn, tăng nguy cơ tái phát, mất khả năng bắt giữ i-ốt phóng xạ và thất bại trong điều trị.

3.1. Cơ Chế Liên Quan Giữa Đột Biến BRAF và Kháng I ốt Phóng Xạ

Đột biến BRAF V600E kích hoạt con đường truyền tín hiệu MAPK, ảnh hưởng đến sự biệt hóa của tế bào tuyến giáp và làm giảm biểu hiện của NIS. NIS là protein quan trọng trong việc vận chuyển i-ốt vào tế bào, do đó giảm NIS dẫn đến giảm khả năng hấp thu i-ốt phóng xạ. Ngoài ra, đột biến gen BRAF cũng có thể ảnh hưởng đến các yếu tố khác liên quan đến sự đáp ứng với điều trị 131I. Mô hình tiến triển bệnh sinh ung thư tuyến giáp điều khiển bởi con đường truyền tín hiệu MAPK và PI3K-AKT.

3.2. Ứng Dụng Xét Nghiệm Đột Biến BRAF Trong Thực Hành Lâm Sàng

Xét nghiệm đột biến gen BRAF có thể được sử dụng để đánh giá nguy cơ kháng iod phóng xạ ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú. Kết quả xét nghiệm có thể giúp bác sĩ quyết định lựa chọn phương pháp điều trị ban đầu, theo dõi sát sao hơn, hoặc chuyển sang các phương pháp điều trị khác như điều trị nhắm trúng đích nếu cần thiết. Các phương pháp phân tích đột biến BRAF bao gồm PCR, giải trình tự gen và các kỹ thuật sinh học phân tử khác.

IV. Đặc Điểm Lâm Sàng Bệnh Nhân Ung Thư Tuyến Giáp Kháng 131I

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng 131I là rất quan trọng để hiểu rõ hơn về bệnh và cải thiện tiên lượng. Các yếu tố cần xem xét bao gồm: độ tuổi mắc bệnh, giới tính, giai đoạn bệnh (TNM), kích thước khối u, di căn hạch, di căn xa, thể mô bệnh học, nồng độ Thyroglobulin (Tg) và anti-Tg. Ngoài ra, cần đánh giá số lần điều trị 131I trước đó, tổng liều 131I tích lũy, và thời gian từ lần điều trị đầu tiên đến khi phát hiện kháng 131I. Triệu chứng cơ năng với các bệnh nhân giai đoạn đầu, triệu chứng thường nghèo nàn, ít có giá trị, BN có thể sờ thấy khối u tái phát hay các hạch di căn.

4.1. Phân Tích Các Yếu Tố Tiên Lượng Lâm Sàng Quan Trọng

Các yếu tố như di căn xa, đặc biệt là di căn phổi, di căn xương và di căn não, thường liên quan đến tiên lượng xấu hơn. Thể mô bệnh học cũng có vai trò quan trọng; ví dụ, ung thư tuyến giáp thể không biệt hóa có tiên lượng kém hơn nhiều so với thể nhú. Nồng độ Tg cao và sự hiện diện của anti-Tg có thể cho thấy sự tồn tại của tế bào ung thư và khả năng tái phát. Đánh giá TNM, giai đoạn bệnh theo AJCC và nguy cơ tái phát tại thời điểm phẫu thuật ban đầu.

4.2. Ảnh Hưởng Của Tuổi Tác và Giới Tính Đến Kháng I ốt Phóng Xạ

Một số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân lớn tuổi có nguy cơ kháng iod phóng xạ cao hơn. Giới tính cũng có thể đóng vai trò, mặc dù kết quả còn chưa thống nhất. Cần có thêm nghiên cứu để xác định rõ ảnh hưởng của độ tuổi và giới tính đến đáp ứng điều trị và tiên lượng của bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng 131I.

V. Kết Quả Điều Trị và Thời Gian Sống Thêm ở Bệnh Nhân Kháng 131I

Đánh giá kết quả điều trị và thời gian sống thêm ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng 131I là rất quan trọng để đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị khác nhau. Các chỉ số cần theo dõi bao gồm: tỷ lệ đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS), thời gian sống thêm toàn bộ (OS), và chất lượng cuộc sống. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị và tiên lượng có thể giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị tốt nhất cho từng bệnh nhân. Thời gian sống thêm của các bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I và có di căn xa trung bình khoảng 2,5-3,5 năm6.

5.1. Đánh Giá Hiệu Quả Điều Trị Nhắm Trúng Đích Sorafenib Lenvatinib

Điều trị nhắm trúng đích bằng các thuốc ức chế BRAF và thuốc ức chế tyrosine kinase như sorafenib và lenvatinib đã cho thấy một số hiệu quả trong việc kiểm soát bệnh ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng 131I. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng các thuốc này có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh và kéo dài thời gian sống thêm. Tuy nhiên, cần lưu ý đến các tác dụng phụ và khả năng kháng thuốc của các thuốc này.

5.2. Phân Tích Yếu Tố Tiên Lượng Ảnh Hưởng Đến Thời Gian Sống Thêm

Nghiên cứu cho thấy các yếu tố như giai đoạn bệnh, di căn xa, đột biến gen BRAF, và đáp ứng với điều trị nhắm trúng đích đều ảnh hưởng đến thời gian sống thêm của bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng 131I. Việc xác định các yếu tố này có thể giúp bác sĩ tiên lượng bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp hơn. Phân tích đơn biến các yếu tố tiên lượng cho kết quả sống thêm không tiến triển bệnh.

VI. Hướng Dẫn Điều Trị và Theo Dõi Ung Thư Tuyến Giáp Kháng 131I

Quản lý bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng 131I đòi hỏi một cách tiếp cận đa ngành với sự phối hợp của các bác sĩ ung bướu, nội tiết, xạ trị và phẫu thuật. Việc theo dõi sát sao, đánh giá định kỳ và điều chỉnh phác đồ điều trị là rất quan trọng. Nghiên cứu về các liệu pháp mới và tham gia các thử nghiệm lâm sàng có thể mang lại hy vọng cho bệnh nhân. Phương pháp điều trị sau phẫu thuật và đánh giá thời gian sống thêm.

6.1. Lựa Chọn Phương Pháp Điều Trị Phù Hợp Cá Nhân Hóa Điều Trị

Quyết định điều trị cần dựa trên đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân, kết quả xét nghiệm đột biến gen, và mục tiêu điều trị. Phẫu thuật, xạ trị, điều trị nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch có thể được sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp. Việc cá nhân hóa điều trị là chìa khóa để cải thiện kết quả. Việc chẩn đoán, điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa di căn, tái phát, thất bại trong điều trị với 131I hiện tại vẫn là thách thức đối với các bác sĩ lâm sàng.

6.2. Tương Lai Nghiên Cứu và Phát Triển Các Liệu Pháp Mới

Các nghiên cứu đang tập trung vào việc tìm hiểu sâu hơn về cơ chế kháng iod phóng xạ, phát triển các thuốc nhắm trúng đích mới, và khám phá tiềm năng của liệu pháp miễn dịch. Các thử nghiệm lâm sàng đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá hiệu quả của các liệu pháp mới và cải thiện tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng 131I. Hiện nay người ta chưa tìm thấy nguyên nhân rõ ràng nào sinh bệnh ung thư tuyến giáp.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Khái niệm về ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng i-ốt phóng xạ: Ung thư tuyến giáp (UTTG) là bệnh ung thư chiếm tỷ lệ 3% trong các bệnh ung thư nói chung nhưng là bệnh ác tính phổ biến nhất của tuyến nội tiết chiếm 90%. Năm 2017 tại Mỹ ước tính có khoảng 56.870 trường hợp UTTG mới được chẩn đoán và 2.010 ca tử vong do UTTG. Bệnh nhân UTTG có nhiều thể mô bệnh học, tuy nhiên UTTG biệt hóa chiếm khoảng 80-85% số bệnh nhân UTTG bao gồm 3 thể mô bệnh học: thể nhú, thể nang và thể tế bào Hurthle.

Hiện nay người ta chưa tìm thấy nguyên nhân rõ ràng nào sinh bệnh ung thư tuyến giáp. Hầu hết các nghiên cứu đều chỉ đưa ra các yếu tố nguy cơ cao dễ mắc bệnh. Hiệp hội các nhà ung thư Hoa Kỳ đã đưa ra 1 số yếu tố nguy cơ hay gặp như sau5: (i)Tiền sử xạ trị vùng cổ hoặc tiền sử tiếp xúc, chiếu tia X hay các tia liên quan tới máy chụp cắt lớp vi tính; (ii) Chế độ ăn thiếu i-ốt làm tăng nguy cơ mắc các bướu giáp đơn thuần cũng như ung thư tuyến giáp thể nang; (iii) Tiền sử mắc các bệnh tuyến giáp mạn tính như viêm tuyến giáp mạn tính Hashimoto hoặc viêm tuyến giáp bán cấp De Quervain…có nguy cơ cao mắc ung thư tuyến giáp; (iiii) Yếu tố di truyền và nguồn gốc gen3. Trong hơn 50 năm qua, i-ốt phóng xạ được sử dụng để điều trị ung thư tuyến giáp (UTTG) biệt hóa sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp và vét hạch cổ.

Theo nghiên cứu hồi cứu và phân tích đa biến, hấp thụ 131I có thể giảm nguy cơ bệnh tái phát lên đến 50% và nguy cơ di căn thấp hơn 3%, giảm tỷ lệ tử vong10. Theo số liệu công bố tại Mỹ, trong số 2.936 bệnh nhân (BN) UTTG thể biệt hóa có 2.204 BN, chiếm 75% khỏi bệnh sau khi cắt toàn bộ hoặc gần toàn bộ tuyến giáp, điều trị i-ốt phóng xạ và dùng hormone tuyến giáp bổ sung. Trong những BN được xem như khỏi bệnh sau điều trị ban đầu thì 10% bệnh tái phát trung bình sau 1,5 năm, 71% tái phát tại chỗ, di căn hạch vùng và 18% có di căn xa11. Tác dụng điều trị của 131I rất hiệu quả, kể cả trên các bệnh nhân UTTG biệt hóa có di căn xa, đặc biệt là di căn phổi, thường thấy ở các tổn thương bắt i-ốt phóng xạ mức độ cao.

Các trường hợp 4 hiệu quả điều trị tốt thường thấy ở các bệnh nhân trẻ, UTTG thể nhú, biệt hóa cao. Trên các bệnh nhân này, i-ốt phóng xạ tạo ra được sự đáp ứng tốt tại các tổn thương dẫn tới bệnh ổn định và thời gian sống thêm rất dài12. Tuy nhiên, điều trị bằng i-ốt phóng xạ thường ít hiệu quả hơn trên các bệnh nhân lớn tuổi, những bệnh nhân có thể tích khối u còn lại lớn và độ biệt hóa của tế bào khối u kém. Các trường hợp này thường bắt i-ốt phóng xạ kém và hiệu quả điều trị 131I không cao.

Hơn nữa, điều trị bằng 131I nhiều lần sẽ dẫn tới giảm hiệu quả điều trị vì các tổn thương của khối u sẽ mất dần khả năng bắt i-ốt phóng xạ13. Với phần lớn bệnh nhân UTTG biệt hóa thì các phương pháp điều trị nói trên cho hiệu quả cao và tỉ lệ sống thêm 5 năm khoảng 83-98% ở các bệnh nhân dưới 80 tuổi. Tuyến giáp hấp thu i-ốt phóng xạ và tia beta của 131I sẽ tiêu diệt các tế bào ung thư còn sót lại tại vị trí khối u sau phẫu thuật, vì vậy, điều trị bằng i-ốt phóng xạ là phương pháp điều trị chủ yếu sau phẫu thuật. Tuy nhiên, có khoảng 5-15% số bệnh nhân không đáp ứng với 131I và có tiên lượng khá xấu.

Trong khoảng 10 năm gần đây, các nhà nghiên cứu đưa ra khái niệm UTTG biệt hóa kháng iot phóng xạ (Radioactive idodine Refractory - RAI refractory). Có nhiều định nghĩ và tiêu chuẩn khác nhau, tuy nhiên, định nghĩa về kháng 131I được chấp nhận rộng rãi trên lâm sàng là tổn thương ác tính không bắt phóng xạ trên xạ hình sau khi được điều trị liều 131I lớn hơn 30 mCi hoặc tổn thương không bắt 131I qua nhiều lần làm XHTT chẩn đoán5. Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm ở các bệnh nhân UTTG biệt hóa không bắt 131I là 66% và tỉ lệ sống thêm 10 năm là khoảng 10%. Thời gian sống thêm của các bệnh nhân UTTG biệt hóa kháng 131I và có di căn xa trung bình khoảng 2,5-3,5 năm6.

Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ốt phóng xạ 1. Triệu chứng lâm sàng - Triệu chứng cơ năng: + Với các bệnh nhân giai đoạn đầu, triệu chứng thường nghèo nàn, ít có giá 5 trị, BN có thể sờ thấy khối u tái phát hay các hạch di căn. + Ở giai muộn, BN có thể các triệu chứng thấy khàn tiếng, khó thở, đau lưng hay đau tại các vị trí di căn xương … + Tuy nhiên, phần lớn BN được phát hiện tái phát, di căn khi theo dõi định kỳ. - Triệu chứng thực thể: + Hạch cổ: đa số cùng bên (có thể có hạch cổ đối bên hoặc hai bên), hạch cảnh, thượng đòn, dưới hàm, hạch gai với đặc điểm hạch rắn, di động không đau.

Các trường hợp giai đoạn muộn, khối u, hạch có thể lớn, chiếm hết vùng cổ, chèn ép khí quản gây khó thở, có tiếng rít thanh- khí quản, gây đau. + Một số BN theo dõi phát hiện di căn xa, vị trí di căn xa thường gặp là phổi, xương, trung thất, não. Các phương pháp chẩn đoán ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ốt phóng xạ 1. Xét nghiệm Thyroglobulin huyết thanh Thyroglobulin (Tg), một glycopeptide có khối lượng phân tử khoảng 670 kDa, là một protein được sản xuất chủ yếu ở các tế bào nang tuyến giáp, sự tổng hợp của nó được tăng cường bởi TSH.

Sau khi được tổng hợp, Tg bị biến đổi do sự gắn của i-ốt vào các tyrosine tồn dư (mỗi phân tử Tg có khoảng 120 tyrosine tồn dư), sau đó các tyrosine này được tái tổ hợp lại để tạo nên các iodothyronine, đặc biệt là thyroxine (T4) và một phần thyronine (T3). Tg cũng có thể bị biến đổi bởi sự glycat hóa hoặc sulfat hóa. Bình thường, chỉ một lượng nhỏ Tg nguyên vẹn tương ứng với khối lượng mô giáp vào được tuần hoàn. Người ta ước tính rằng 1 gam mô giáp làm tăng nồng độ Tg huyết thanh 1 ng/ml dưới sự kích thích bình thường của TSH và 0,5 ng/ml khi TSH bị ức chế.

Nồng độ Tg tham khảo ở những người có hấp thu i-ốt bình thường từ 3-40 ng/ml. Tăng nồng độ Tg huyết thanh có thể do phản ứng với tình trạng viêm như trong viêm tuyến giáp. Các yếu tố khác làm tăng nồng độ Tg huyết thanh bao gồm chế độ ăn nghèo i-ốt, chấn thương tuyến giáp (ví dụ chọc hút bằng 6 kim nhỏ) và hút thuốc lá. Sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp và điều trị xóa mô giáp còn lại bằng i-ốt phóng xạ, nồng độ Tg huyết thanh phải ở dưới ngưỡng phát hiện của phương pháp xét nghiệm.

Đây là cơ sở cho việc sử dụng Tg như một dấu ấn để phát hiện UTTG biệt hóa tái phát và di căn sau điều trị3. Giá trị của Tg khi bị ức chế bởi TSH (định lượng khi bệnh nhân đang uống hormone tuyến giáp - Tg ức chế): Sau khi phẫu thuật cắt giáp toàn bộ, nồng độ Tg giảm với thời gian bán hủy 65 giờ và xuống đến mức không phát hiện được sau khoảng 1 tháng. Khi TSH bị ức chế dưới ngưỡng bình thường do BN đang sử dụng hormone tuyến giáp, sự sản xuất Tg chứng tỏ vẫn còn UTTG tồn dư sau phẫu thuật hoặc UTTG đã di căn với độ đặc hiệu cao15. Một vài nghiên cứu đã cho thấy hầu hết những BN phát hiện được Tg khi TSH đang bị ức chế đều có tổn thương ung thư còn sót lại và sẽ dự báo BN nào có khả năng bệnh tái phát.

Xét nghiệm Tg ít có giá trị trong trường hợp BN không được phẫu cắt giáp toàn bộ16. Nồng độ Tg huyết thanh < 1ng/ml được coi là thấp, không cần điều trị 131I ở BN UTTG biệt hóa nguy cơ tái phát thấp đã phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, đang uống hormone tuyến giáp. Thời điểm xét nghiệm Tg là 6-12 tuần sau phẫu thuật17. Giá trị của Tg khi được TSH kích thích (định lượng khi bệnh nhân có chỉ số TSH ≥ 30µIU/ml-Tg kích thích): phương pháp nhạy nhất để phát hiện UTTG còn sót lại là định lượng Tg khi được TSH kích thích.

Điều này đặc biệt quan trọng ở các BN UTTG biệt hóa có nguy cơ thấp, những BN này cần một xét nghiệm có độ nhạy cao để phân loại, phát hiện một số ít các BN cần được tiếp tục điều trị18,19. Một số nghiên cứu đã cho thấy khoảng 20-25% BN có Tg không phát hiện được khi TSH bị ức chế sẽ có nồng độ Tg tăng lên đến mức 2 ng/ml hoặc cao hơn khi được TSH kích thích. Kích thích bằng TSH có thể tạo ra bởi việc dừng sử dụng hormone tuyến giáp để gây ra tình trạng nhược giáp hoặc sử dụng TSH tái tổ hợp (recombinant human TSH). Nồng độ Tg huyết thanh khi được TSH kích thích có giá trị lớn trong đánh giá nguy cơ tái phát của UTTG biệt hóa.

Tg cao trước thời điểm điều trị 131I lần đầu (6-12 tuần sau phẫu thuật) là yếu tố đánh giá bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao, ngưỡng giá trị Tg khoảng 30ng/ml18,19. 7 Tóm lại, Tg là một dấu ấn rất có giá trị trong theo dõi phát hiện tái phát và di căn ở BN UTTG biệt hóa sau phẫu thuật cắt giáp toàn bộ và điều trị xóa mô giáp bằng 131I. Hướng dẫn của Hội tuyến giáp Mỹ năm 2015 khuyến cáo nên xét nghiệm nồng độ Tg huyết thanh mỗi 6-12 tháng bằng phương pháp định lượng miễn dịch. Lý tưởng nhất khi nồng độ Tg huyết thanh được đánh giá trong cùng một phòng thí nghiệm và sử dụng cùng một phương pháp trong quá trình theo dõi BN UTTG biệt hóa sau khi được phẫu thuật cắt giáp toàn bộ có hoặc không điều trị xóa mô giáp.

Nên định lượng kháng thể của Tg cùng với định lượng Tg (khuyến cáo mức A)5. Giá trị Tg có thể thay đổi phụ thuộc vào phương pháp định lượng và giới hạn tham chiếu của từng phòng xét nghiệm. Tg cần được xét nghiệm cùng với TSH trước khi điều trị UTTG để xác định xem liệu UTTG có đang sản xuất Tg hay không. Nếu có, cần xét nghiệm Tg định kỳ theo thời gian sau khi điều trị để theo dõi tái phát, di căn.