Tổng quan luận án

Ung thư tuyến giáp là bệnh lý ác tính phổ biến nhất của hệ nội tiết, chiếm khoảng 90% các ca ung thư tuyến nội tiết và chiếm 3% tổng số các bệnh lý ác tính trên toàn cầu. Theo số liệu thống kê từ GLOBOCAN năm 2020, toàn thế giới ghi nhận khoảng 568.202 ca mắc mới ung thư tuyến giáp. Tại Việt Nam, theo thống kê của Chương trình mục tiêu quốc gia phòng chống ung thư giai đoạn 2010 - 2014, tỷ lệ mới mắc ung thư tuyến giáp ở nữ giới năm 2010 là 8,21/100.000 dân và tiếp tục có xu hướng gia tăng.

Về phương diện mô bệnh học, ung thư tuyến giáp thể biệt hóa (gồm thể nhú, thể nang và thể tế bào Hurthle) chiếm từ 80% đến 85% tổng số bệnh nhân. Phương pháp điều trị chuẩn kinh điển đối với ung thư tuyến giáp biệt hóa bao gồm: phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp vét hạch cổ, điều trị bằng i-ốt phóng xạ ($^{131}\text{I}$) và điều trị duy trì hormone tuyến giáp nhằm ức chế nồng độ TSH. Phác đồ này đem lại hiệu quả điều trị cao, giúp tỷ lệ sống thêm 5 năm của bệnh nhân đạt từ 83% đến 98%.

Tuy nhiên, có khoảng 5% đến 15% số bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa không còn đáp ứng với liệu pháp $^{131}\text{I}$, được xếp vào nhóm ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng i-ốt phóng xạ (Radioactive Iodine Refractory - RAI refractory). Nhóm bệnh nhân này có tiên lượng xấu: tỷ lệ sống thêm 5 năm ở bệnh nhân có di căn xa không bắt giữ $^{131}\text{I}$ giảm xuống còn 66%, tỷ lệ sống thêm 10 năm chỉ khoảng 10%, và thời gian sống thêm trung bình đối với các ca có di căn xa kháng $^{131}\text{I}$ dao động trong khoảng 2,5 đến 3,5 năm.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây về nhóm bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ còn ít, quy mô mẫu nhỏ và thời gian theo dõi ngắn. Do đó, luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Lan Hương thực hiện tại Trường Đại học Y Hà Nội (ngành Ung thư, mã số: 9720108) dưới sự hướng dẫn của PGS. Lê Ngọc Hà đã giải quyết vấn đề này với hai mục tiêu cụ thể:

  1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến BRAF V600E trên các bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ được phẫu thuật.
  2. Đánh giá kết quả điều trị nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Đối tượng nghiên cứu của luận án gồm 123 bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư tuyến giáp biệt hóa (thể nhú hoặc thể nang) kháng $^{131}\text{I}$ theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ (ATA 2015), đã được phẫu thuật loại bỏ các tổn thương tái phát, di căn và theo dõi điều trị tại cơ sở nghiên cứu.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng hợp hệ thống các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế về dịch tễ, cơ chế bệnh sinh phân tử, chẩn đoán hình ảnh và các phương pháp điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$:

Các nghiên cứu quốc tế

  • Cơ chế sinh học phân tử và đột biến gen: Nghiên cứu đầu tiên của Xing M. (2005) trên mô hình chuột ghép khối ung thư người đã xác lập vai trò của đột biến gen BRAF V600E trong cơ chế bệnh sinh ung thư tuyến giáp. Nghiên cứu của Kimura E.T. và cộng sự trên 104 bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú chỉ ra mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa đột biến T1799A với mức độ xâm lấn và giai đoạn tiến triển của u. Nghiên cứu phân tích gộp đa trung tâm năm 2014 trên 5.655 bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú ghi nhận tỷ lệ đột biến BRAF V600E là 49,4%; nhóm mang đột biến có nguy cơ xâm lấn ngoài tuyến giáp cao hơn 2,14 lần, nguy cơ di căn hạch cao hơn 1,54 lần, nguy cơ bệnh tiến triển nặng cao hơn 2 lần và nguy cơ tái phát cao hơn 2,14 lần. Các công trình của Henderson Y. và cộng sự (2009) cùng Susi Barollo và cộng sự (2010) cho thấy đột biến BRAF V600E xuất hiện với tần suất từ 78% đến 95% ở các trường hợp tái phát, thất bại với điều trị $^{131}\text{I}$.
  • Yếu tố nguy cơ kháng $^{131}\text{I}$: Nghiên cứu hồi cứu của Shobab L. và cộng sự (2019) trên 54 bệnh nhân kháng $^{131}\text{I}$ và 22 bệnh nhân không kháng cho thấy nhóm bệnh nhân $\ge 46$ tuổi có nguy cơ kháng $^{131}\text{I}$ cao hơn. Phân tích gộp của Luo Y. và cộng sự từ 13 nghiên cứu trên 1.431 bệnh nhân (trong đó có 603 ca kháng $^{131}\text{I}$) xác định 4 yếu tố nguy cơ độc lập gồm: xâm lấn ngoài tuyến giáp (OR = 2,28; 95% CI: 1,43 - 3,64), đột biến BRAF V600E (OR = 3,6; 95% CI: 1,743 - 7,46), đột biến TERT (OR = 9,84; 95% CI: 3,6 - 26,89) và các biến thể mô bệnh học ác tính cao (OR = 1,94; 95% CI: 1,15 - 3,27).
  • Chẩn đoán hình ảnh và xạ hình: Sabra và cộng sự chỉ ra rằng các tổn thương phát hiện trên lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh nhưng có xạ hình chẩn đoán âm tính thì việc tiếp tục điều trị bằng $^{131}\text{I}$ không mang lại hiệu quả cao.
  • Điều trị toàn thân và can thiệp tại chỗ: Thử nghiệm lâm sàng pha 3 DECISION trên 417 bệnh nhân chứng minh Sorafenib kéo dài trung vị thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) lên 10,8 tháng so với 5,8 tháng ở nhóm dùng giả dược. Thử nghiệm SELECT trên 261 bệnh nhân chứng minh Lenvatinib đạt trung vị PFS là 18,3 tháng so với 3,6 tháng ở nhóm placebo. Nghiên cứu của Chiapponi C. và cộng sự (2021) trên 30 bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng $^{131}\text{I}$ có $^{18}\text{FDG PET/CT}$ dương tính được phẫu thuật ghi nhận 40% bệnh nhân đạt đáp ứng sinh hóa sau thời gian theo dõi trung bình 79,2 tháng.

Các nghiên cứu tại Việt Nam

  • Tác giả Lê Ngọc Hà nghiên cứu trên 60 bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ (tuổi trung bình 51,89 ± 14,2; 90% thể nhú, 6,7% biến thể nang, 3,3% thể nang), ghi nhận vị trí tổn thương kháng $^{131}\text{I}$ hay gặp nhất là hạch cổ (96,7%) và tổn thương tại giường tuyến giáp (21,7%).
  • Mai Hồng Sơn và cộng sự (2018) nghiên cứu trên 7 bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ được chụp $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ để đánh giá đáp ứng sau 1,5 tháng điều trị bằng Sorafenib.

Khoảng trống nghiên cứu

Mặc dù vai trò của đột biến BRAF V600E và các phương pháp chẩn đoán hình ảnh chức năng đã được công bố trên thế giới, dữ liệu tại Việt Nam về mối liên quan giữa đột biến gen này với các biến thể mô bệnh học, đặc điểm xâm lấn, cũng như vai trò của phẫu thuật vét hạch và cắt bỏ triệt căn tổn thương tái phát ở bệnh nhân kháng $^{131}\text{I}$ còn rất hạn chế. Luận án lựa chọn giải quyết khoảng trống này trên một cỡ mẫu tương đối lớn gồm 123 bệnh nhân được phẫu thuật và theo dõi dọc.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

Luận án dựa trên các khái niệm, cơ chế bệnh sinh và tiêu chuẩn quốc tế:

  • Tiêu chuẩn kháng $^{131}\text{I}$ theo Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ (ATA 2015): Gồm 4 tiêu chí: (1) Bệnh nhân có di căn nhưng không bắt giữ $^{131}\text{I}$ tại thời điểm điều trị ban đầu; (2) Khối u mất khả năng bắt giữ $^{131}\text{I}$ sau một thời gian điều trị; (3) Tổn thương bắt giữ $^{131}\text{I}$ ở một số vùng nhưng các vùng khác không bắt giữ; (4) Bệnh nhân có tổn thương di căn tiến triển mặc dù vẫn còn bắt giữ $^{131}\text{I}$. Luận án cũng đối chiếu với tiêu chuẩn của ESMO 2019 và ETA (bổ sung tiêu chí tổng liều tích lũy $^{131}\text{I} > 600\text{ mCi}$).
  • Cơ chế sinh học phân tử: Sự giảm hoặc mất khả năng hấp thu i-ốt của tế bào ung thư bắt nguồn từ sự suy giảm biểu hiện hoặc bất hoạt của protein đồng vận chuyển Natri/I-ốt (Sodium/Iodide symporter - NIS) tại màng tế bào. Đột biến điểm T1799A trên exon 15 của gen BRAF làm thay đổi axit amin V600E, dẫn đến hoạt hóa liên tục con đường truyền tín hiệu MAPK kinase, gây ức chế phiên mã các gen biệt hóa tuyến giáp như NIS, TSHR, TPO và TG.
  • Phân loại mô bệnh học và giai đoạn bệnh: Áp dụng bảng phân loại mô bệnh học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2017) với 15 biến thể thể nhú, chia theo mức độ ác tính thấp, trung gian và cao; phân chia giai đoạn bệnh dựa trên hệ thống phân loại TNM của AJCC phiên bản 7 và phiên bản 8.
+-----------------------------------------------------------------------+
|  Đột biến gen BRAF V600E (Đột biến điểm T1799A trên NST số 7)         |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
                                    |
                                    v
+-----------------------------------------------------------------------+
|  Hoạt hóa bất thường con đường truyền tín hiệu nội bào MAPK           |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
                                    |
                                    v
+-----------------------------------------------------------------------+
|  Ức chế biểu hiện các gen biệt hóa: NIS, TSHR, TPO, Thyroglobulin     |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
                                    |
                                    v
+-----------------------------------------------------------------------+
|  Mất chức năng protein NIS -> Tế bào không hấp thu được 131I          |
|  (Hình thành kiểu hình ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I)       |
+-----------------------------------------------------------------------+

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc tiến cứu và hồi cứu.
  • Đối tượng nghiên cứu: 123 bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú hoặc thể nang, đã cắt toàn bộ tuyến giáp và điều trị $^{131}\text{I}$, được xác định kháng $^{131}\text{I}$ theo tiêu chuẩn ATA 2015, có chỉ định phẫu thuật lấy bỏ tổn thương tái phát/di căn và có đầy đủ hồ sơ bệnh án.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân ung thư tuyến giáp không phải thể biệt hóa (thể tủy, thể không biệt hóa), dưới 18 tuổi, không đáp ứng tiêu chuẩn ATA 2015, hồ sơ không đầy đủ thông tin hoặc không đồng ý tham gia nghiên cứu.
Phương tiện & Kỹ thuật Chi tiết thông số và tiêu chuẩn áp dụng trong luận án
Xét nghiệm miễn dịch Định lượng Thyroglobulin huyết thanh bị ức chế (Tg ức chế) và kích thích bởi TSH ($\text{TSH} \ge 30\ \mu\text{IU/mL}$, Tg kích thích); định lượng kháng thể Anti-Tg.
Siêu âm vùng cổ Sử dụng đầu dò tần số cao ($\ge 10\text{ MHz}$), khảo sát toàn bộ các nhóm hạch cổ và giường tuyến giáp.
Xạ hình toàn thân (XHTT) Chụp planar hoặc cắt lớp SPECT/SPECT-CT sau uống liều chẩn đoán ($2 - 5\text{ mCi}$) hoặc liều điều trị ($30 - 150/200\text{ mCi}$) $^{131}\text{I}$.
Chụp $^{18}\text{FDG PET/CT}$ Khảo sát chuyển hóa glucose toàn thân, đánh giá chỉ số hấp thu chuẩn hóa cực đại ($\text{SUV}_{\max}$), chỉ định khi $\text{Tg} > 10\text{ ng/mL}$ và xạ hình âm tính.
Chụp CT và MRI CT cổ - ngực (có hoặc không tiêm thuốc cản quang) và MRI vùng cổ để đánh giá mức độ xâm lấn khí quản, thực quản, mạch máu lớn.
Xét nghiệm tế bào (FNA) Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm kết hợp xét nghiệm định lượng Tg dịch rửa.
Sinh học phân tử Xét nghiệm xác định đột biến gen BRAF V600E từ bệnh phẩm mô bệnh học sau phẫu thuật.
Xử lý số liệu thống kê Sử dụng các thuật toán thống kê y học: phân tích sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) và sống thêm toàn bộ (OS) theo phương pháp Kaplan-Meier, kiểm định Log-rank, phân tích hồi quy đơn biến và đa biến Cox.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này trình bày hệ thống cơ sở lý luận về ung thư tuyến giáp biệt hóa và tình trạng kháng i-ốt phóng xạ. Tác giả định nghĩa chi tiết khái niệm kháng $^{131}\text{I}$ dựa trên các đồng thuận của ATA 2015, ESMO 2019 và ETA. Tiếp đó, tác giả phân tích sâu cơ chế phân tử điều khiển quá trình tiến triển bệnh thông qua hai con đường tín hiệu chính là MAPK và PI3K-AKT, tập trung vào vai trò làm suy giảm protein vận chuyển NIS của đột biến gen BRAF V600E.

Chương 1 cũng tổng quan đầy đủ các phương tiện chẩn đoán cận lâm sàng (Tg, Anti-Tg, siêu âm đầu dò tần số cao, xạ hình toàn thân, SPECT/CT, CT, MRI, $^{18}\text{FDG PET/CT}$, FNA) và các chiến lược điều trị hiện hành:

  • Liệu pháp ức chế TSH duy trì nồng độ $\text{TSH} < 0,1\text{ mU/L}$.
  • Nguyên tắc và chỉ định phẫu thuật vét hạch tái phát, phẫu thuật tổn thương xâm lấn đường hô hấp - tiêu hóa.
  • Điều trị $^{131}\text{I}$ liều kinh nghiệm ($100 - 200\text{ mCi}$) cho các trường hợp chọn lọc.
  • Các can thiệp tại chỗ (tiêm cồn qua da, đốt sóng cao tần RFA, xạ trị ngoài IMRT, SBRT).
  • Điều trị toàn thân: hóa chất (Doxorubicin), điều trị đích bằng các thuốc ức chế đa kinase TKI (Sorafenib, Lenvatinib), các thuốc ức chế chọn lọc theo đột biến (NTRK, RET, BRAF) và điều trị miễn dịch (Pembrolizumab).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình nghiên cứu trên 123 bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ được phẫu thuật. Nghiên cứu xác lập cụ thể các bước tiến hành:

  1. Sàng lọc bệnh nhân theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ của ATA 2015.
  2. Thu thập các thông tin lâm sàng, tiền sử liều lượng và số lần điều trị $^{131}\text{I}$ trước đó.
  3. Đánh giá các thông số cận lâm sàng trước phẫu thuật tái phát (nồng độ Tg ức chế, Tg kích thích, Anti-Tg; vị trí và số lượng tổn thương trên siêu âm, CT, $^{18}\text{FDG PET/CT}$).
  4. Mô tả chi tiết kỹ thuật phẫu thuật nạo vét hạch các khoang cổ (khoang trung tâm, khoang bên) và xử lý tổn thương xâm lấn mô mềm.
  5. Đánh giá giải phẫu bệnh theo WHO 2017 và xét nghiệm đột biến BRAF V600E.
  6. Đánh giá đáp ứng điều trị sau phẫu thuật từ 1 đến 3 tháng thông qua thay đổi nồng độ Tg, Anti-Tg và hình ảnh học.
  7. Theo dõi dọc để tính thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS), cùng các quy định về y đức nghiên cứu.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Nội dung kết quả được xây dựng dựa trên hệ thống các bảng và biểu đồ số liệu của luận án:

  • Đặc điểm lâm sàng và tiền sử điều trị $^{131}\text{I}$: Phân tích phân bố tuổi, giới tính, giai đoạn TNM ban đầu theo AJCC 7 và AJCC 8; số lần điều trị $^{131}\text{I}$ tích lũy và tổng liều bức xạ trước khi phát hiện kháng thuốc; phân loại 4 nhóm kháng $^{131}\text{I}$ theo tiêu chuẩn ATA 2015.
  • Đặc điểm vị trí tái phát và cận lâm sàng: Tổng kết vị trí tổn thương kháng thuốc (tái phát giường tuyến giáp, hạch cổ các nhóm, di căn phổi, xương, trung thất); đánh giá động học nồng độ Tg kích thích và Anti-Tg kích thích. So sánh khả năng phát hiện tổn thương vùng cổ và tổn thương di căn xa giữa ba phương tiện: Siêu âm, CT và $^{18}\text{FDG PET/CT}$.
Phương pháp chẩn đoán Phạm vi và ưu thế phát hiện tổn thương
Siêu âm vùng cổ Độ nhạy cao trong phát hiện hạch di căn nhỏ vùng cổ nông; hướng dẫn định vị FNA chính xác.
Chụp CT cổ - ngực Phát hiện tổn thương khoang trung tâm, sau khí quản, trung thất và là phương pháp nhạy nhất với di căn phổi.
Chụp $^{18}\text{FDG PET/CT}$ Đánh giá chuyển hóa tổn thương ($\text{SUV}_{\max}$), vượt trội trong phát hiện hạch cổ sâu, phân biệt xơ dính sau mổ và phát hiện di căn xa khi xạ hình âm tính.
  • Đặc điểm giải phẫu bệnh và đột biến gen BRAF V600E: Phân tích tỷ lệ đột biến BRAF V600E trên các thể và biến thể mô bệnh học của ung thư tuyến giáp thể nhú; mối liên quan giữa tình trạng mang đột biến BRAF V600E với đặc điểm xâm lấn mô mềm, di căn xa, giai đoạn bệnh tại thời điểm kháng $^{131}\text{I}$.
  • Kết quả can thiệp phẫu thuật và theo dõi sau mổ: Đánh giá mức độ triệt căn của phẫu thuật tái phát; so sánh nồng độ Tg ức chế và Tg kích thích trước và sau phẫu thuật (sau 1 - 3 tháng); tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần hoặc bệnh tồn tại dai dẳng.
  • Thời gian sống thêm và các yếu tố tiên lượng: Xác lập đường cong Kaplan-Meier về tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) theo thời gian; phân tích sự khác biệt về PFS theo nhóm tuổi, giới tính, biến thể mô bệnh học, tình trạng di căn xa, đáp ứng Tg sau phẫu thuật và đột biến gen BRAF V600E; tổng hợp kết quả phân tích đơn biến và đa biến Cox nhằm xác định các yếu tố tiên lượng độc lập đối với thời gian sống thêm không tiến triển bệnh.

Chương 4: Bàn luận

Chương Bàn luận đối chiếu các phát hiện của nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

  • So sánh đặc điểm nhân khẩu học (tuổi, tỷ lệ nữ/nam), giai đoạn bệnh TNM theo AJCC 7 và AJCC 8 với các nghiên cứu của Shobab L., Luo Y., Lê Ngọc Hà.
  • Bàn luận về liều tích lũy $^{131}\text{I}$ và khoảng thời gian từ khi chẩn đoán ban đầu đến khi xuất hiện tình trạng kháng thuốc.
  • Phân tích sâu về tần suất đột biến BRAF V600E ở nhóm bệnh nhân kháng thuốc tại Việt Nam so với các công bố quốc tế (Henderson Y., Susi Barollo), khẳng định vai trò của đột biến này trong việc ức chế biểu hiện gen NIS.
  • Đánh giá giá trị chẩn đoán phối hợp giữa Siêu âm, CT và $^{18}\text{FDG PET/CT}$ trong việc định khu tổn thương kháng $^{131}\text{I}$.
  • Đánh giá hiệu quả của can thiệp phẫu thuật vét hạch và lấy bỏ tổn thương tái phát trong việc làm giảm gánh nặng khối u, hạ nồng độ Tg huyết thanh và kéo dài PFS, so sánh với kết quả của Chiapponi C. và cộng sự (2021).
  • Bàn luận về các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống thêm không tiến triển bệnh qua mô hình hồi quy đa biến.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt khoa học và lý luận

  1. Làm sáng tỏ đặc điểm sinh học phân tử của ung thư tuyến giáp kháng $^{131}\text{I}$ tại Việt Nam: Luận án cung cấp dẫn liệu về tỷ lệ xuất hiện của đột biến BRAF V600E trên các biến thể mô bệnh học ung thư tuyến giáp thể nhú kháng $^{131}\text{I}$, chứng minh mối liên quan giữa đột biến này với tính chất xâm lấn mô mềm, di căn xa và tình trạng giảm hấp thu i-ốt phóng xạ.
  2. Khẳng định giá trị của chẩn đoán đa mô thức: Luận án hệ thống hóa giá trị phối hợp giữa các xét nghiệm dấu ấn sinh học ($Tg$, $\text{Anti-Tg}$) và các phương tiện chẩn đoán hình ảnh cấu trúc - chuyển hóa (Siêu âm, CT, $^{18}\text{FDG PET/CT}$) trong việc phát hiện tổn thương tái phát không bắt giữ $^{131}\text{I}$.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

  1. Khẳng định vai trò của phẫu thuật trong kiểm soát bệnh tái phát: Luận án chứng minh phẫu thuật vét hạch cổ triệt để và lấy bỏ tổn thương tái phát tại chỗ là giải pháp kiểm soát bệnh hữu hiệu ở nhóm bệnh nhân kháng $^{131}\text{I}$, giúp giảm đáng kể nồng độ Tg huyết thanh (cả Tg ức chế và Tg kích thích), loại bỏ nguy cơ chèn ép đường hô hấp - tiêu hóa và cải thiện thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS).
  2. Xây dựng mô hình các yếu tố tiên lượng: Luận án xác định các yếu tố tiên lượng độc lập thông qua phân tích đơn biến và đa biến (như đáp ứng Tg sau phẫu thuật, tình trạng di căn xa, đột biến BRAF V600E), hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng phân tầng nguy cơ và lựa chọn phác đồ điều trị bổ trợ tiếp theo (ức chế TSH, xạ trị ngoài, hoặc thuốc ức chế tyrosine kinase).

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện trên nhóm bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ có chỉ định can thiệp phẫu thuật, do đó chưa bao quát toàn bộ nhóm bệnh nhân kháng $^{131}\text{I}$ ở giai đoạn quá muộn không còn khả năng phẫu thuật. Ngoài ra, cỡ mẫu ở một số biến thể mô bệnh học hiếm gặp còn nhỏ.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Tiếp tục theo dõi dọc đoàn hệ bệnh nhân để thu thập dữ liệu dài hạn về thời gian sống thêm toàn bộ (OS) sau 5 năm và 10 năm.
    • Mở rộng khảo sát các dấu ấn sinh học phân tử khác như đột biến promoter TERT, chuyển vị gen RET/PTC, NTRK, đột biến ALK và gánh nặng đột biến khối u (TMB).
    • Đánh giá hiệu quả và độc tính của các liệu pháp điều trị đích TKI thế hệ mới (Lenvatinib, Sorafenib, Dabrafenib kết hợp Trametinib) hoặc điều trị miễn dịch ở nhóm bệnh nhân tiến triển sau phẫu thuật.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo dành cho:

  • Bác sĩ chuyên ngành Ung bướu, Ngoại khoa Đầu Cổ, Y học Hạt nhân và Nội tiết: Cung cấp quy trình tiếp cận chẩn đoán đa mô thức khi bệnh nhân có dấu hiệu kháng $^{131}\text{I}$ (Tg tăng cao nhưng xạ hình âm tính), các chỉ định và kỹ thuật phẫu thuật nạo vét hạch cổ tái phát, cùng phác đồ theo dõi nồng độ Tg sau mổ.
  • Học viên sau đại học và Nghiên cứu sinh: Cung cấp phương pháp luận nghiên cứu kết hợp giữa lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh chức năng và sinh học phân tử; kỹ thuật xử lý số liệu sống thêm và mô hình hồi quy đa biến trong ung thư học.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn xác định ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ theo khuyến cáo của Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ (ATA 2015) gồm những tiêu chí nào? Theo ATA 2015, bệnh nhân được xác định là kháng $^{131}\text{I}$ khi thuộc một trong 4 trường hợp: (1) Khối u di căn không bắt giữ $^{131}\text{I}$ ngay từ lần điều trị đầu tiên; (2) Tổn thương mất khả năng bắt giữ $^{131}\text{I}$ sau một thời gian đã điều trị trước đó; (3) Khối u chỉ bắt giữ $^{131}\text{I}$ ở một số tổn thương trong khi các tổn thương khác không bắt giữ; (4) Tổn thương di căn tiếp tục tiến triển mặc dù trên xạ hình vẫn còn bắt giữ $^{131}\text{I}$.

2. Đột biến gen BRAF V600E gây ra tình trạng kháng $^{131}\text{I}$ qua cơ chế sinh học phân tử nào? Đột biến BRAF V600E (đột biến điểm T1799A) làm hoạt hóa liên tục enzym serine/threonine kinase, kích hoạt con đường tín hiệu MAPK trong tế bào. Quá trình này dẫn tới việc ức chế hoặc làm mất chức năng biểu hiện của các gen chịu trách nhiệm vận chuyển và dung nạp i-ốt, đặc biệt là protein đồng vận chuyển Natri/I-ốt (NIS) trên màng tế bào tuyến giáp, cùng các protein TSHR, TPO và TG, khiến tế bào ung thư mất khả năng hấp thu $^{131}\text{I}$.

3. Phương pháp $^{18}\text{FDG PET/CT}$ có vai trò gì trong chẩn đoán ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$? $^{18}\text{FDG PET/CT}$ ghi nhận hình ảnh chuyển hóa glucose của mô ung thư. Ở các bệnh nhân có nồng độ Tg kích thích cao ($> 10\text{ ng/mL}$) nhưng xạ hình toàn thân $^{131}\text{I}$ âm tính, $^{18}\text{FDG PET/CT}$ có độ nhạy cao trong việc định khu các tổn thương tái phát ở vùng cổ sâu, phân biệt tổn thương tái phát với tổ chức xơ sẹo sau mổ, phát hiện các ổ di căn xa ngoài cổ và là yếu tố dự báo tình trạng không đáp ứng với $^{131}\text{I}$ (do tế bào bắt FDG mạnh thường mất khả năng bắt i-ốt).

4. Khi nồng độ Tg huyết thanh tăng cao nhưng xạ hình $^{131}\text{I}$ âm tính, phẫu thuật vét hạch cổ được chỉ định dựa trên các tiêu chí nào? Chỉ định phẫu thuật không dựa đơn thuần vào nồng độ Tg mà cần xác định rõ tổn thương cấu trúc trên siêu âm hoặc CT/MRI/PET-CT. Phẫu thuật được chỉ định khi tổn thương hạch di căn có trục ngắn $\ge 8\text{ mm}$ đối với khoang trung tâm và $\ge 10\text{ mm}$ đối với khoang bên, hoặc các tổn thương có nguy cơ xâm lấn vào các cấu trúc sống còn vùng cổ (khí quản, thực quản, bó mạch cảnh).

5. Kết quả các thử nghiệm lâm sàng pha 3 về thuốc điều trị đích TKI được tổng quan trong luận án cho thấy điều gì? Thử nghiệm DECISION chứng minh Sorafenib giúp kéo dài trung vị thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) lên 10,8 tháng so với 5,8 tháng ở nhóm giả dược (giảm 41% nguy cơ tiến triển). Thử nghiệm SELECT chứng minh Lenvatinib (liều 24 mg/ngày) đạt trung vị PFS là 18,3 tháng so với 3,6 tháng ở nhóm placebo, với tỷ lệ đáp ứng đạt 64,8%.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Lan Hương là công trình nghiên cứu lâm sàng kết hợp cận lâm sàng và sinh học phân tử về ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ trên 123 bệnh nhân được phẫu thuật tại Việt Nam. Công trình đã làm rõ mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với các đặc điểm mô bệnh học xâm lấn và cơ chế mất đáp ứng với điều trị i-ốt phóng xạ. Đồng thời, nghiên cứu xác lập giá trị của chẩn đoán hình ảnh đa mô thức và khẳng định hiệu quả của can thiệp phẫu thuật triệt căn trong việc làm giảm nồng độ Thyroglobulin và kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển bệnh cho người bệnh.